Scleroza multiplă - Cauze și patogeneză

Cauzele sclerozei multiple

Cauza sclerozei multiple rămâne necunoscută. Nu există dovezi convingătoare că un virus sau orice alt agent infecțios este singura cauză a acestei boli. Cu toate acestea, virusurile au fost considerate cel mai probabil factor etiologic al bolii, ceea ce a fost susținut de date epidemiologice și de unele dintre proprietățile lor bine-cunoscute. Anumiți virusuri pot afecta starea sistemului imunitar, pot persista într-o formă latentă în SNC și pot provoca demielinizare în SNC. Mai mult, conform unor date, pacienții cu scleroză multiplă au o reactivitate imună alterată la unele virusuri comune, inclusiv o reacție crescută la virusurile rujeolei. Panencefalita sclerozantă subacută, o complicație rară a infecției rujeolice care se manifestă la mulți ani după o rezoluție aparent favorabilă a bolii, poate servi drept model pentru persistența virusurilor în SNC. Unele virusuri și unele bacterii pot fi asociate cu dezvoltarea encefalomielitei diseminate acute (ADEM). Este de obicei o boală demielinizantă monofazică, patologic similară cu, dar nu identică cu, scleroza multiplă. Virusul jigodiei canine, strâns înrudit cu virusul rujeolei, a fost sugerat ca fiind „principalul efect al sclerozei multiple” al lui Kurtzke, cu care nativii feroezi au fost infectați de la câinii aduși pe insule de trupele britanice. Virusul encefalomielitei murine Theiler, un picornavirus, este un model experimental de demielinizare a SNC la rozătoare, gazdele lor naturale.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Factorii de mediu

Factorii de mediu, inclusiv expunerea la agenți virali și bacterieni precum virusul Epstein-Barr (EBV), virusul herpes uman tip 6 și Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], precum și fumatul [ 6 ], deficitul de vitamine [ 7 ], dieta [ 8 ], [ 9 ] și expunerea la radiații UV [ 10 ], au fost asociați cu dezvoltarea sclerozei multiple.

Agenții străini pot avea un antigen nuclear care este omolog din punct de vedere structural cu componentele tecii de mielină, cum ar fi proteina proteolipidică, proteina bazică a mielinei și glicoproteina asociată mielinei. Astfel, atunci când celulele imune sunt activate de acești agenți patogeni, se produce deteriorarea tecii de mielină.

Există acum dovezi că fumatul joacă un rol important în dezvoltarea sclerozei multiple datorită formării de oxid nitric (NO) și monoxid de carbon (CO). NO este un gaz solubil toxic care, în concentrații patologice, poate deteriora neuronii și oligodendrocitele [ 11 ], [ 12 ]. Peroxidarea lipidică indusă de NO și deteriorarea mitocondrială pot duce la apoptoza oligodendrocitelor, degenerarea axonală și demielinizare [ 13 ].

Un studiu anterior a arătat că expunerea la CO are ca rezultat blocarea oxigenării tisulare [ 14 ], degradarea proteinei bazice a mielinei (MBP) și leziuni axonale, precum și un răspuns inflamator ulterior, inclusiv invazia microgliei activate și a limfocitelor CD4+ în SNC, ducând la demielinizare [ 15 ].

Deficitul de vitamine (în special vitaminele D și B12) este considerat un factor de risc pentru scleroza multiplă. Vitamina D este un grup de secosteroizi liposolubili care include vitamina D3 (colecalciferol) și vitamina D2 (ergocalciferol). Colecalciferolul poate fi produs în piele prin radiațiile ultraviolete B pe 7-dehidrocolesterol, care este un precursor al colecalciferolului.

În ficat, colecalciferolul este transformat în prohormonul calcidiol [25(OH)D3] prin hidroxilare hepatică. În rinichi, o etapă de hidroxilare renală înlocuiește o parte din calcidiol cu calcitriol, care este forma biologic activă a vitaminei D. În circulație, calcitriolul se leagă de proteina care leagă vitamina D și este transportat către diverse țesuturi țintă, de unde se leagă de receptori intracelulari specifici și joacă un rol important în proliferarea și diferențierea celulară [ 16 ]. În plus, această vitamină joacă un rol în exprimarea genelor și reglarea imună [ 17 ], precum și în inducerea apoptozei limfocitelor B [ 18 ], sinteza IL-10 [ 19 ] și suprimarea citokinelor proinflamatorii, cum ar fi IFN-γ [ 20 ] și IL-2 [ 21 ].

Vitamina B12 este un factor important în formarea componentelor tecii de mielină. Prin urmare, deficitul acestei vitamine poate fi o cauză majoră a bolilor neurologice, cum ar fi scleroza multiplă. Rezultatele unui studiu anterior efectuat pe pacienți cu scleroză multiplă au arătat că suplimentarea cu vitamina B12 a îmbunătățit evoluția clinică a sclerozei multiple [ 22 ].

Pe lângă deficitul de vitamine, expunerea pe termen scurt la lumina soarelui a fost identificată ca un factor de risc potențial pentru dezvoltarea sclerozei multiple. Rezultatele unui studiu anterior au demonstrat o asociere inversă între expunerea la radiațiile ultraviolete și incidența sclerozei multiple. În sprijinul acestei relații, lumina soarelui este o sursă majoră de vitamina D3 și, prin inducerea celulelor T reglatoare (Treg) și a citokinelor antiinflamatorii, cum ar fi IL-10 și TNF-α, aceasta poate exercita efecte imunomodulatoare asupra organismului uman. MS [ 23 ].

Conform rapoartelor anterioare, dieta poate fi un factor de mediu implicat în dezvoltarea sclerozei multiple [ 24 ]. Studiile au arătat o asociere negativă semnificativă între riscul de scleroză multiplă și consumul ridicat de pește [ 25 ], o asociere pozitivă semnificativă între aportul ridicat de calorii din grăsimi animale și riscul de scleroză multiplă [ 26 ], un risc scăzut nesemnificativ între incidența sclerozei multiple și consumul crescut de acid linoleic din pește și o asociere pozitivă semnificativă între obezitatea la fetele adolescente și riscul de scleroză multiplă [ 27 ].

Mecanisme posibile de demielinizare indusă de virus

• Expunerea directă la virusuri
• Penetrarea virală în oligodendrocite sau celule Schwann provoacă demielinizare prin liză celulară sau alterarea metabolismului celular
• Distrugerea membranei mielinice de către un virus sau produșii acestuia
• Răspunsul imun indus de virus
• Producția de anticorpi și/sau răspunsul mediat celular la antigenele virale de pe membrana celulară
• Sensibilizarea organismului gazdă la antigenele mielinice
• Degradarea mielinei din cauza infecției, fragmentele ajungând în fluxul sanguin general
• Incorporarea antigenelor mielinice în anvelopa virală
• Modificarea antigenelor membranei mielinice
• Antigenele cu reacție încrucișată ale virusului și proteinele mielinice
• Demielinizarea ca proces secundar
• Disfuncția mecanismelor de reglare a sistemului imunitar sub influența virusurilor

O boală similară sclerozei multiple spinale este cauzată de un retrovirus, virusul limfotrop uman cu celule T de tip 1. Boala este cunoscută în diverse zone geografice sub denumirea de parapareză spastică tropicală sau mielopatie asociată cu HIV. Atât parapareza spastică tropicală, cât și mielopatia asociată cu HIV sunt mielopatii lent progresive, caracterizate prin vasculopatie și demielinizare. Dovezile că scleroza multiplă este cauzată de un retrovirus rămân neconcludente, în ciuda faptului că secvențele de ADN ale virusului limfotrop uman cu celule T de tip 1 au fost identificate la unii pacienți cu scleroză multiplă. De asemenea, a fost descrisă demielinizarea masivă asociată cu infecția subacută cu virusul herpes simplex de tip 6. Există unele dovezi că anumite bacterii, în special chlamydia, pot fi implicate în dezvoltarea sclerozei multiple, dar acest lucru necesită și confirmare.

Rolul factorilor genetici în dezvoltarea sclerozei multiple

Rolul factorilor rasiali și etnici în formarea predispoziției la scleroză multiplă este dificil de separat de influența factorilor externi. Astfel, descendenții imigranților din Scandinavia și Europa de Vest, caracterizați printr-un risc ridicat de scleroză multiplă, s-au stabilit în Canada, în regiunile nordice și vestice ale Statelor Unite, unde se observă și o prevalență relativ ridicată a sclerozei multiple. Deși Japonia este situată la aceeași distanță de ecuator, prevalența sclerozei multiple în această țară este scăzută. Mai mult, o serie de studii au arătat că riscul de a dezvolta boala variază între diferitele grupuri etnice care trăiesc în aceeași zonă. De exemplu, boala este rară la africanii de culoare și este necunoscută la unele populații de aborigeni etnic pure, inclusiv eschimoșii, inuiții, indienii, aborigenii australieni, tribul maori din Noua Zeelandă sau tribul sami.

Markerii genetici ai predispoziției la scleroză multiplă sunt identificați în studii efectuate pe gemeni și cazuri familiale ale bolii. În țările occidentale, riscul de a dezvolta boala la rudele de gradul întâi ale unui pacient este de 20-50 de ori mai mare decât media populației. Rata de concordanță la gemenii identici, conform mai multor studii, este de aproximativ 30%, în timp ce la gemenii fraterni și alți frați este mai mică de 5%. Mai mult, s-a demonstrat că rata de concordanță la gemenii identici poate fi mai mare atunci când se iau în considerare cazurile în care imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) relevă leziuni asimptomatice la nivelul creierului. Aceste studii nu au observat o dependență a caracteristicilor clinice sau a severității bolii de natura sa familială. Nu au fost identificate gene specifice asociate cu scleroza multiplă, iar tipul de transmitere a bolii corespunde moștenirii poligenice.

Screening-ul genomului

Studii multicentrice care examinează întregul genom sunt în curs de desfășurare pentru a identifica posibile gene ale sclerozei multiple. Aceste studii au testat deja peste 90% din genomul uman, dar nu au reușit să detecteze markeri genetici pentru boală. În același timp, a fost identificată o legătură genetică cu regiunea HLA de pe brațul scurt al cromozomului 6 (6p21), care coincide cu datele privind o predispoziție crescută la scleroză multiplă la persoanele purtătoare de anumite alele HLA. Deși cercetătorii americani și britanici au demonstrat o legătură moderată cu regiunea HLA, oamenii de știință canadieni nu au găsit o astfel de legătură, dar, la fel ca oamenii de știință finlandezi, au descoperit o legătură puternică cu o genă localizată pe brațul scurt al cromozomului 5. Se știe că unele alele HLA sunt asociate cu un risc mai mare de scleroză multiplă, în special haplotipul HLA-DR2 (subtipul Drw15). Riscul de a dezvolta scleroză multiplă la europenii și nord-americanii albi purtători ai alelei DR2 este de patru ori mai mare decât media populației. Cu toate acestea, valoarea predictivă a acestei trăsături este limitată deoarece 30-50% dintre pacienții cu scleroză multiplă sunt DR2-negativi, în timp ce DR2 se găsește la 20% din populația generală.

Alți factori de risc pentru dezvoltarea sclerozei multiple

Riscul de a dezvolta scleroză multiplă la femeile tinere este de două ori mai mare decât la bărbați. Cu toate acestea, după vârsta de 40 de ani, raportul dintre sexe în rândul pacienților cu scleroză multiplă se stabilizează. Perioada cu cel mai mare risc de a dezvolta boala este în deceniile a 2-a până la a 6-a de viață, deși au fost raportate cazuri de scleroză multiplă la copiii mici și la vârstnici. Conform mai multor studii, scleroza multiplă la copii nu diferă semnificativ de boala la adulți, nici în ceea ce privește manifestările clinice, nici evoluția bolii. După vârsta de 60 de ani, scleroza multiplă se dezvoltă rar, iar în unele serii clinice, aceste cazuri reprezintă mai puțin de 1% din numărul total de cazuri ale bolii.

Un statut socioeconomic mai ridicat este asociat cu un risc mai mare de boală, iar infecția virală anterioară este asociată cu exacerbări ale bolii. S-a sugerat că trauma fizică ar putea fi o cauză a sclerozei multiple, dar această opinie este controversată, deoarece o astfel de legătură nu a fost confirmată în mod convingător nici de studii retrospective, nici de studii prospective. Studiile privind evoluția bolii în timpul sarcinii arată că activitatea bolii scade în această perioadă, dar în primele 6 luni după naștere, riscul de exacerbări ale bolii crește.

Complexul mielino-oligoendocitar

Mielina este o teacă complexă, metabolic activă, stratificată, care înconjoară axonii cu diametru mare. Este formată din excrescențe membranare bistratificate ale oligodendrocitelor (în SNC) și celulelor Schwann (în sistemul nervos periferic - SNP). Stratul interior al tecii este umplut cu citoplasma celulelor formatoare de mielină corespunzătoare. Deși teaca de mielină este sensibilă la deteriorarea directă, aceasta poate suferi și atunci când celulele care o formează sunt deteriorate. Teaca de mielină din SNC și SNP are o sensibilitate diferită la deteriorarea inflamatorie. În același timp, mielina din SNP este mai rar deteriorată de demielinizarea SNC și invers. Diferențele dintre mielina SNC și SNP se observă și în compoziția proteinelor structurale, structura antigenului și relațiile funcționale cu celulele corespunzătoare. În mielina SNC, principala proteină structurală este proteina proteolipidică (50%), care intră în contact cu spațiul extracelular. Următoarea cea mai frecventă este proteina bazică a mielinei (30%), care este localizată pe suprafața interioară a membranei bistratificate. Alte proteine, deși prezente în cantități mici, pot juca, de asemenea, un rol antigenic în imunopatogeneza sclerozei multiple. Acestea includ glicoproteina asociată mielinei (1%) și glicoproteina oligodendrocitară a mielinei (mai puțin de 1%).

Deoarece complexul mielină-oligodendrocit al SNC acoperă mai mulți axoni decât complexul mielină-lemocit al SNP, acesta este mai sensibil la deteriorare. Astfel, în SNC, un oligodendrocit poate mielina până la 35 de axoni, în timp ce în SNP există o celulă Schwann per axon.

Mielina este o substanță cu rezistență ridicată și conductivitate scăzută, care, împreună cu distribuția inegală a canalelor de sodiu, asigură generarea de potențiale de acțiune în anumite zone specializate ale axonului - nodurile Ranvier. Aceste noduri se formează la granița a două zone acoperite cu mielină. Depolarizarea membranei axonului are loc numai în zona nodului Ranvier, în urma căreia impulsul nervos se deplasează de-a lungul fibrei nervoase în salturi discrete - de la nod la nod - această metodă rapidă și eficientă din punct de vedere energetic de conducere se numește conducere saltatorie.

Întrucât complexul mielină-oligodendrocite este sensibil la o serie de factori nocivi - metabolici, infecțioși, ischemico-hipoxici, inflamatori - demielinizarea este posibilă într-o varietate de boli. O caracteristică comună a bolilor demielinizante este distrugerea tecii de mielină cu conservarea relativă a axonilor și a altor elemente de susținere. O serie de alte efecte, inclusiv intoxicația cu monoxid de carbon sau alte substanțe toxice, disfuncția hepatică, deficitul de vitamina B12, infecțiile virale sau reacțiile postvirale, trebuie excluse în procesul de diagnosticare a sclerozei multiple. Demielinizarea inflamatorie primară în scleroza multiplă sau ADEM se caracterizează prin infiltrarea perivasculară a celulelor inflamatorii și distribuția multifocală a leziunilor în substanța albă subcorticală, iar focarele pot fi simetrice sau confluente.

Patomorfologia sclerozei multiple

Informații importante despre scleroza multiplă au fost obținute din examinarea histologică comparativă a leziunilor (plăcilor) de demielinizare de vârste diferite la același pacient, precum și din compararea pacienților cu caracteristici clinice și evoluție diferite. Unii dintre pacienți au decedat ca urmare a evoluției fulminante a sclerozei multiple recente, alții - din cauza unor boli concomitente sau a complicațiilor într-un stadiu avansat al bolii.

Modificările macroscopice ale creierului și măduvei spinării în scleroza multiplă nu sunt de obicei exprimate brusc. Se observă doar o atrofie ușoară a cortexului cerebral cu dilatarea ventriculelor, precum și atrofia trunchiului cerebral și a măduvei spinării. Pe suprafața ventrală a punții, rahidianului, corpului calos, nervilor optici și măduvei spinării pot fi detectate depresiuni dense roz-gri, care indică prezența plăcilor dedesubt. Plăcile se găsesc în substanța albă, uneori în substanța cenușie a creierului. Plăcile sunt cel mai adesea localizate în anumite zone ale substanței albe - de exemplu, în apropierea venelor mici sau a venulelor postcapilare. Acestea sunt adesea detectate în apropierea ventriculelor laterale - în acele zone în care venele subependimale se întind de-a lungul pereților interiori, precum și în trunchiul cerebral și măduva spinării - unde venele piale sunt adiacente substanței albe. Plăcile individuale din zona periventriculară tind adesea să se contopească pe măsură ce se măresc, în special în regiunea coarnelor posterioare ale ventriculelor laterale. Plăcile ovoide discrete din substanța albă a emisferelor, orientate perpendicular pe ventricule, se numesc degete Dawson. Histologic, acestea sunt zone limitate de inflamație cu sau fără demielinizare care înconjoară venele parenchimatoase și corespund traiectoriei lor radiale în adâncul substanței albe.

Datele clinice și patologice indică faptul că nervii optici și măduva spinării cervicale sunt frecvent afectate în bolile demielinizante. Se presupune că formarea frecventă a plăcilor în aceste structuri este explicată prin întinderea mecanică pe care o experimentează în timpul mișcărilor oculare sau a flexiei gâtului, dar validitatea acestei ipoteze nu a fost dovedită. Alte zone ale creierului sunt adesea implicate - podeaua celui de-al patrulea ventricul, zona periaqueductală, corpul calos, trunchiul cerebral și tracturile cerebeloase. Joncțiunea dintre substanța cenușie și cea albă a emisferelor cerebrale (zona de joncțiune corticomedulară) poate fi, de asemenea, implicată, dar joncțiunile subcorticale în formă de U rămân de obicei intacte.

Demielinizarea multifocală este regula în scleroza multiplă. Într-o serie de autopsii efectuate pe 70 de pacienți cu scleroză multiplă, doar 7% dintre pacienți au prezentat leziuni cerebrale (excluzând patologia nervului optic) fără afectarea măduvei spinării și doar 13% dintre pacienți au prezentat leziuni ale măduvei spinării fără afectarea creierului.

Modificări histologice în scleroza multiplă

Cele mai timpurii modificări care preced demielinizarea rămân controversate. În creierul pacienților cu scleroză multiplă, infiltratele perivasculare constând din limfocite, plasmocite și macrofage se găsesc atât în substanța albă demielinizată, cât și în cea normal mielinizată. Aceste celule se pot acumula în spațiile Virchow-Robin perivenulare dintre vasele de sânge și parenchimul cerebral, care sunt conectate la sistemul circulator al lichidului cefalorahidian. Aceste date pot fi considerate o dovadă a rolului patogenetic decisiv al sistemului imunitar în scleroza multiplă. Conform semnelor indirecte, reacția inflamatorie apare nu numai ca o consecință a modificărilor mielinei. Acest lucru este evidențiat de prezența unor acumulări perivasculare similare de limfocite în retină, lipsite de fibre mielinizate, la pacienții cu scleroză multiplă. În scleroza multiplă, se observă infiltrate perivasculare și tulburări focale ale barierei hemato-retiniene.

Au fost propuse diverse interpretări ale mecanismului de distrugere a mielinei în focarele de scleroză multiplă. Unii cred că monocitele absorb doar fragmente din teaca de mielină care au fost deja distruse de alți factori. Alții cred că monocitele sunt implicate direct în distrugerea mielinei. Membranele macrofagelor conțin depresiuni acoperite cu clatrină, adiacente tecii de mielină. Se presupune că aici are loc interacțiunea dependentă de Fc dintre anticorp și receptor, ducând la opsonizarea mielinei de către monocite. De asemenea, s-a demonstrat că macrofagele penetrează direct teaca de mielină, provocând formarea de vezicule în interiorul mielinei.

Produșii de degradare ai mielinei din citoplasma macrofagelor sunt markeri ai demielinizării acute. Compoziția și ultrastructura acestor fragmente situate în interiorul macrofagelor corespund mielinei normale. Pe măsură ce descompunerea are loc, ultrastructura este distrusă, se formează picături de grăsime neutră, iar macrofagele capătă un aspect spumos. Astfel de macrofage dispar din focare mult mai lent și sunt detectate acolo la 6-12 luni după demielinizarea acută.

Focarele „proaspete” de demielinizare sunt caracterizate prin prezența unui număr mare de celule, predominant celule B, plasmocite, limfocite T CD4 ⁺ și CD8 ⁺ și macrofage reactive timpurii, care se găsesc în interiorul plăcii și la marginile acesteia. Morfologic, pot fi detectate modificări axonale acute sub formă de globule. Remielinizarea completă sau avortată este adesea observată la periferia leziunilor. Uneori, semne de demielinizare repetată se găsesc în aceste zone sau în zonele adiacente. Uneori, întreaga placă este remielinizată. Astfel de plăci sunt numite „umbrite” deoarece se contopesc cu substanța albă normală din jur atât la examinarea macroscopică, cât și la neuroimagistică.

Originea populațiilor de celule remielinizante rămâne necunoscută. Sursa oligodendrocitelor remielinizante poate fi reprezentată de celulele mature care au scăpat de distrugerea la locul leziunii, celulele care au migrat dintr-o zonă adiacentă sau oligodendrocitele juvenile care s-au format din celule precursoare. Se crede că gradul de distrugere a oligodendrocitelor mature determină potențialul de remielinizare la un anumit loc, care poate fi foarte variabil. S-a raportat că celulele Schwann migrează în măduva spinării și remielinizează axonii.

Comparativ cu axonii normali, axonii remielinizați au o teacă de mielină mai subțire, cu segmente de mielină scurtate și noduri Ranvier lărgite. Datele experimentale arată că axonii demielinizați pot restabili funcțiile electrofiziologice, dar rămâne necunoscut dacă acest lucru este asociat cu regresia simptomelor în scleroza multiplă. După remielinizarea axonilor demielinizați experimental folosind celule gliale transplantate, s-a observat o restaurare aproape completă a conductivității normale, indicând faptul că transplantul de celule poate fi eficient în scleroza multiplă.

Leziunile vechi cu zone centrale inactive conțin de obicei puține macrofage și alte celule inflamatorii, deși la margini pot apărea demielinizare activă și infiltrare inflamatorie. Axonii demielinizați cronic sunt încorporați într-o matrice de procese astrogliale fibroase, de unde și termenul de scleroză. Pereții vaselor de sânge pot fi îngroșați prin hialinizare. Potențialul de remielinizare pare a fi mai mic în leziunile vechi decât în leziunile proaspete, deoarece acestea conțin mai puține oligodendrocite viabile.

Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) este o tehnică foarte sensibilă pentru imagistica plăcilor. Deși IRM simplu nu distinge în mod fiabil edemul de demielinizare, glioză sau pierdere axonală, aceste leziuni sunt adesea denumite leziuni de demielinizare. Imaginile IRM sagitale, coronale și axiale ale creierului și măduvei spinării permit examinarea topografiei leziunilor la un anumit pacient. Imaginile sagitale ale creierului arată cel mai bine leziunile din corpul calos și extensia lor superioară prin radiația optică până la cortex. Imaginile coronale permit studierea localizării leziunilor în raport cu pereții ventriculari. Imaginile axiale sunt cele mai utile pentru localizarea și cuantificarea leziunilor. Leziunile sclerozei multiple apar pe imaginile ponderate T2 ca zone hiperintense (albe) care contrastează bine cu fundalul mai închis al substanței albe normale, dar sunt slab diferențiate de lichidul cefalorahidian (LCR) al ventriculelor. Pe imaginile cu densitate protonică, leziunile au o intensitate mai mare decât LCR și substanța albă aparent intactă, care sunt de culoare mai închisă. Pe imaginile FLAIR, contrastul dintre leziune și substanța albă înconjurătoare este accentuat.

MPT, MPC și evoluția modificărilor patologice în scleroza multiplă

Imagistica prin rezonanță magnetică în dinamică permite obținerea de informații despre dezvoltarea modificărilor patologice la nivelul creierului în timp. Integritatea barierei hematoencefalice poate fi evaluată folosind un agent de contrast - gadoliniu-dietientriaminpenta acetat (Gd-DPTA) - un agent paramagnetic care crește timpul de relaxare T1 al protonilor mobili ai apei din jur, datorită căruia focarele de pe imaginile ponderate T1 apar mai luminoase. Permeabilitatea barierei hematoencefalice este asociată cu prezența veziculelor din interiorul celulelor endoteliale care conțin Gd. Studiile pe animale de laborator și oameni au arătat că gradul de contrast cu Gd-DPTA reflectă severitatea inflamației perivasculare. O serie de RMN-uri cu introducerea Gd-DPTA arată contrast într-un stadiu incipient al dezvoltării leziunii, care durează de la 2 săptămâni la 3 luni. Pe măsură ce leziunile se decontractează, acestea dispar complet sau apar ca zone hiperintense pe imaginile ponderate T2.

Localizarea leziunilor la RMN adesea nu corespunde simptomelor clinice, deși activitatea leziunilor are o oarecare relație cu evoluția sclerozei multiple. De exemplu, leziunile noi sunt mai predispuse să crească semnalul în scleroza multiplă progresivă secundară decât în cea progresivă primară. Aceste modificări sunt vizibile atât pe imaginile ponderate T2, cât și pe imaginile ponderate T1 cu substanță de contrast și indică prezența edemului vasogen și a unui conținut crescut de apă extracelulară. Detectarea leziunilor active poate fi îmbunătățită prin administrarea unei doze mai mari de Gd-DPTA.

Spectroscopia prin rezonanță magnetică (MRS), care cuantifică metabolismul cerebral in vivo, poate determina integritatea axonală folosind rezonanța protonică a N-acetilspartatului (NAA) conținut în neuroni. În leziunile mai mari (determinate prin RMN convențional) și în bolile mai severe, nivelul de NAA din leziuni este mai scăzut.

Imunopatogeneza sclerozei multiple

Opinia predominantă în rândul experților este că scleroza multiplă se bazează pe o reacție imună celulară îndreptată împotriva unuia sau mai multor antigene de mielină ale SNC. Modificările histopatologice din stadiul incipient al dezvoltării leziunii de demielinizare indică în mod convingător un rol cheie al limfocitelor T. Celulele T helper (limfocitele CD4) sunt detectate în leziune într-un stadiu incipient și se crede că inițiază cascada inflamatorie. Celulele T supresoare/citotoxice (limfocitele CD8) se găsesc la perimetrul leziunii și în spațiile perivasculare și pot avea un efect contrareglator asupra proceselor proinflamatorii. În plus, se detectează o creștere locală a reactivității imune prin exprimarea moleculelor complexului major de histocompatibilitate (MHC) clasa I și II atât pe celulele imune, cât și pe cele non-imune, inclusiv astrocite și celule endoteliale vasculare. Astfel, aceste celule pot participa potențial la răspunsul imun prin prezentarea de autoantigene de mielină celulelor CD8 și CD4. Este important de menționat că oligodendrocitele nu par să exprime molecule MHC clasa I sau II, ceea ce sugerează că acestea nu joacă un rol major în imunopatogeneză. Macrofagele prezente în leziune sunt recrutate la SNC de la periferie și/sau sunt derivate din celulele microgliale locale.

Deși nu a fost identificat un autoantigen specific în scleroza multiplă, o ipoteză de lucru este că boala se bazează pe un răspuns proliferativ al celulelor T la unul sau mai mulți antigeni de mielină. Specificitatea receptorilor celulelor T pentru antigenii de mielină într-un stadiu incipient poate să nu corespundă cu repertoriul receptorilor celulelor T într-un stadiu avansat al bolii, posibil din cauza fenomenului de „expansiune a epitopilor”, în urma căruia celulele T in situ dobândesc afinitate pentru o gamă mai largă de autoantigene. Celulele T periferice obținute de la pacienții cu scleroză multiplă sunt capabile să reacționeze cu mai mulți antigeni de mielină ai SNC, inclusiv proteina bazică a mielinei (MBP), proteina proteolitică (PLP), glicoproteina asociată mielinei (MAG) și glicoproteina mielină-oligodendrocitară (MOG). Cu toate acestea, celulele T capabile să reacționeze cu MBP și PLB sunt detectate și la persoane sănătoase.

Dacă scleroza multiplă (SM) este cauzată de celule T activate și sensibilizate la mielină, acest lucru sugerează o defecțiune a mecanismelor de toleranță imună. Toleranța imună centrală se stabilește devreme în timus și implică atât selecția pozitivă, cât și cea negativă a celulelor T care recunosc antigenele MHC, eliminând-o pe cea cu afinitate pentru autoantigene. Toleranța imună periferică este menținută prin suprimarea activă a celulelor potențial autoreactive. Rămâne necunoscut cum se dezvoltă toleranța la antigenele SNC, deoarece SNC este în mod normal o „zonă privilegiată” pentru sistemul imunitar. Dovezile că celulele T contactează MHC în afara SNC provin din descoperirea genei Golli-MBP (exprimată în linii de oligodendrocite). Această genă, care este exprimată în timusul, splina și leucocitele fetale, poate fi implicată în mecanisme de selecție pozitivă sau negativă a celulelor T reactive la MBP în timus.

Au fost efectuate studii specifice pentru a determina dacă numărul de clone patogene ale celulelor T este limitat la pacienții cu scleroză multiplă. Majoritatea acestor studii au examinat specificitatea lanțului alfa-beta al receptorului celulelor T utilizând teste de rearanjare genetică și de proliferare indusă de antigen. Sursele de celule T din aceste studii au fost țesutul cerebral, lichidul cefalorahidian și sângele periferic. În unele cazuri de scleroză multiplă și EAE la rozătoare, a fost identificat un repertoriu limitat al regiunii variabile a lanțului alfa-beta a receptorului celulelor T activate, ceea ce poate reflecta reactivitate specifică la anumite fragmente de MBP. Compararea celulelor T reactive la MBP la diferiți pacienți și specii de animale de laborator relevă o variabilitate largă în expresia genelor receptorului și specificitatea MBP. Faptul că indivizii cu HLA DR2+ au un risc mai mare de a dezvolta scleroză multiplă subliniază importanța interacțiunii cu receptori specifici ai celulelor T. Steinman și colab. (1995) au arătat că la indivizii HLA DR2+, răspunsurile celulelor B și ale celulelor T sunt îndreptate în principal împotriva anumitor fragmente ale lanțului peptidic MBP (de la 84 la 103 aminoacizi).

Astfel de studii au aplicații practice, făcând posibilă dezvoltarea de peptide care pot bloca sau stimula reacțiile protectoare prin influențarea interacțiunii dintre receptorul celulelor T și antigen - MHC, care declanșează procesul patologic. Această abordare, utilizând o serie de peptide diferite, a fost testată în EAE și în studii clinice la pacienți cu scleroză multiplă. Alte subtipuri de celule T pot juca, de asemenea, un rol patogenetic în scleroza multiplă. Astfel, în leziunile sclerozei multiple s-au găsit celule T purtătoare de receptori cu lanțuri gamma-delta (mai degrabă decât lanțurile alfa-beta caracteristice celulelor CD4 și CD8).

Se poate presupune că reacția autoimună în scleroza multiplă implică o serie de mecanisme fiziopatologice, inclusiv legarea antigenelor virale sau bacteriene la receptorii celulelor T care sunt potențial capabili să interacționeze cu autoantigenele mielinice (mimetism molecular) sau activarea policlonală a celulelor T cauzată de legarea la toxine microbiene (superantigene) cu lanțuri beta comune ale receptorilor.

O etapă incipientă a dezvoltării demielinizării poate fi diapedeza limfocitelor activate prin joncțiunile strânse ale celulelor endoteliale din creier, cu penetrare în spațiile perivasculare. După cum am menționat deja, celulele endoteliale pot juca un rol în răspunsul imun prin prezentarea antigenului în complex cu receptorii MHC clasa I și II către celulele T. Celulele endoteliale din creier sunt capabile să faciliteze penetrarea celulelor T prin bariera hematoencefalică prin exprimarea unor cantități crescute de molecule de adeziune, inclusiv ICAM-1 (moleculă de adeziune intracelulară) și VCAM (molecule de adeziune a celulelor vasculare), care se atașează de liganzii corespunzători, și anume LFA-1 (antigenul funcției limfocitelor) și VLA-4 (antigen de activare foarte târzie). Limfocitele activate exprimă, de asemenea, o clasă specială de enzime numite metaloproteinaze matriceale, care catalizează descompunerea colagenului de tip IV în matricea extracelulară și facilitează migrarea.

O serie de coreceptori și citokine sunt implicate în inițierea, menținerea și reglarea răspunsului imun local. Complexul trimolecular al receptorului celulelor T, antigenului și MHC oferă specificitate răspunsului imun. Cu toate acestea, pentru activarea celulelor T sunt necesare și alte semnale mediate de receptori. Un astfel de semnal este interacțiunea coreceptorului B7.1 de pe celulele prezentatoare de antigen cu ligandul său (CTIA-4) de pe limfocite. În absența acestei interacțiuni coreceptor, celulele T nu răspund la antigenul care îi este prezentat. Blocarea acestei interacțiuni cu CTIA-4Ig poate preveni EAE și respingerea grefei. Prin urmare, aceasta poate fi una dintre abordările promițătoare pentru tratamentul sclerozei multiple.

Alte semnale mediate de citokine în micromediul local din SNC pot determina implicarea anumitor subtipuri de celule efectoare în reacție și interacțiunile dintre acestea. Astfel, celulele T helper (celulele CD4 ⁺ ) se diferențiază în fenotipul Th1 în prezența interferonului gamma (IFN) și a interleukinei 12 (IL-12) și, la rândul lor, pot produce IL-2 și interferon gamma. Funcția principală a celulelor Th1 este de a implementa hipersensibilitatea de tip întârziat, ceea ce duce la activarea macrofagelor. Se crede că celulele Th1 joacă un rol cheie în procesul patologic din scleroza multiplă. Celulele T helper (celulele CD4 ⁺ ) cu fenotipul Th2 sunt implicate în generarea de anticorpi de către celulele B, iar acest subtip de celule T produce IL-4, -5, -6 și -10. De asemenea, a fost identificat un fenotip Th3, care produce factorul de creștere transformant beta (TGFP).

Se știe că INF stimulează macrofagele să elibereze factorul de necroză tumorală beta (TNFP sau limfotoxină), care provoacă apoptoză în cultura de oligodendrocite. Mai mult, interferonul gamma activează și amplifică funcțiile microbicide ale macrofagelor și induce exprimarea moleculelor MHC de clasa II în diferite celule din SNC, inclusiv celulele endoteliale, astrocitele și microglia. În plus, macrofagele activate exprimă molecule MHC de clasa II și receptori Fc și produc IL-1 și TNFa, care pot participa, de asemenea, la patogeneza sclerozei multiple.

Interferon gamma (interferon de tip II) pentru scleroza multiplă

Efectul imunostimulator al INFu este considerat a fi central în patogeneza sclerozei multiple. În timpul exacerbării sclerozei multiple, se detectează o creștere a activității celulelor secretoare de INFu atât în culturile de celule mononucleare periferice nestimulate, cât și în cele stimulate cu MBP. Există raportări despre o creștere a expresiei INFu care precede apariția simptomelor de exacerbare, precum și despre un nivel crescut de INFu în focarele active de scleroză multiplă. Mai mult, INFu promovează expresia moleculelor de adeziune pe celulele endoteliale și amplifică răspunsul proliferativ al celulelor CD4+ la stimularea mitogenică printr-un canal ionic transmembranar. Acest fenomen poate avea o oarecare corelație cu evoluția bolii, evaluată prin dinamica simptomelor și datele RMN.

Datele experimentale indică faptul că, în scleroza multiplă cronică progresivă, există o creștere a producției de IL-12, care, la rândul său, poate promova o creștere a producției de INF de către celulele CD4 ⁺ stimulate. Într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu scleroză multiplă recidivantă, introducerea INF în prima lună a cauzat exacerbări, ceea ce a forțat încetarea testelor ulterioare. Pacienții au prezentat o creștere dependentă de INF a numărului de monocite activate (HLA-DR2+) în sângele periferic.

Imunocorecția în scleroza multiplă

Una dintre metodele de imunocorecție în scleroza multiplă poate fi utilizarea supresoarelor T (celule CD8 ⁺ ). În plus, s-a demonstrat că o serie de citokine sunt capabile să reducă demielinizarea inflamatorie. Cele mai importante dintre ele sunt INF și INFa (interferoni de tip I). În focarele active de demielinizare, folosind o colorare specială, INFa și INFa sunt detectate în macrofage, limfocite, astrocite, celule endoteliale, iar INFa este citokina dominantă în celulele endoteliale ale substanței albe neafectate. INFa blochează unele efecte proinflamatorii ale INFa, inclusiv exprimarea antigenelor MHC clasa II în cultura de astrocite umane, iar în alte modele experimentale induce exprimarea HLA-DR pe celule. În plus, INFa previne dezvoltarea EAE la animalele de laborator după administrarea sistemică sau intratecală a antigenelor corespunzătoare și crește funcția supresoare a celulelor in vitro.

Electrofiziologia demielinizării în scleroza multiplă

O serie de modificări fiziopatologice împiedică conducerea potențialelor de acțiune de-a lungul axonilor demielinizați, dar intacți structural. Fără teaca de mielină cu rezistență ridicată și conductanță scăzută, axonul nu este capabil să furnizeze o descărcare electrică suficientă pentru a provoca depolarizarea membranei la nodul Ranvier. Conducerea saltatorie rapidă afectată de la un nod la altul are ca rezultat o viteză scăzută și blocarea conducerii. Clinic, acest lucru este cel mai bine demonstrat prin examinarea nervilor optici și a chiasmei. Testarea potențialelor evocate vizuale (VEP) implică măsurarea semnalului occipital (P100) cu electrozi EEG superficiali ca răspuns la schimbarea stimulării vizuale. Latența crescută a P100 apare din cauza demielinizării și inflamației căilor optice în neurita optică acută. Latența P100 rămâne adesea prelungită patologic chiar și după ce vederea a revenit la normal. Poate fi prelungită chiar și în absența unui istoric de pierdere a vederii, reflectând demielinizarea subclinică a nervului optic. Alte potențiale evocate evaluează în mod similar conducerea de-a lungul tracturilor aferente mielinizate auditive și somatosenzoriale. Demielinizarea provoacă și alte modificări neurofiziologice semnificative clinic. Dispersia temporală a potențialelor de acțiune rezultată din diferite grade de demielinizare duce la diferențe în viteza de conducere între axonii adiacenți. Se consideră că acesta este motivul pentru care sensibilitatea la vibrații se pierde mai devreme decât în cazul altor modalități în leziunile mielinei periferice și centrale.

Destabilizarea membranei axonale demielinizate poate provoca generarea locală autonomă de potențiale de acțiune și, eventual, o transmitere efaptică anormală de la un axon la altul. Acest fenomen poate sta la baza dezvoltării simptomelor „pozitive”, inclusiv parestezii, durere și diskinezii paroxistice. Aceste modificări răspund adesea bine la tratamentul cu blocante ale canalelor de sodiu, cum ar fi carbamazepina sau fenitoina. Modificările reversibile, dependente de temperatură, ale funcției axonilor demielinizați pot explica agravarea simptomelor sclerozei multiple odată cu creșterea temperaturii corporale.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Organizarea moleculară a axonilor mielinizați

Membrana axonală din regiunea nodului este potrivită pentru generarea de potențiale de acțiune, în timp ce membrana dintre noduri este relativ refractară la depolarizare. Principala caracteristică a membranei din regiunea nodului este că densitatea canalelor de sodiu este de 100 de ori mai mare decât în alte părți ale axonului. Regiunea nodului conține, de asemenea, canale lente de potasiu, care modulează depolarizarea prelungită ce are loc în timpul descărcărilor de înaltă frecvență. Membrana axonală din regiunea adiacentă nodului este caracterizată de o densitate relativ mare de canale rapide de potasiu, a căror activare duce la o hiperpolarizare rapidă a membranei axonale. Acest mecanism previne excitația aberantă repetată a regiunii nodului. Din cauza densității scăzute a canalelor de sodiu din regiunile mielinizate ale axonului, demielinizarea duce la pierderea impulsului în acest loc, fără a provoca depolarizarea impulsurilor în axonii care au suferit recent demielinizare.

Modificările observate la axonii demielinizați cronic pot contribui la restabilirea parțială a conducerii, rezultând o ameliorare a simptomelor după o exacerbare. Conducerea continuă (dar nu saltatorie) poate fi restabilită prin creșterea densității canalelor de sodiu în regiunile demielinizate ale axonului. Deși sursa acestor canale suplimentare este necunoscută, ele pot fi produse în corpul celular sau în astrocitele adiacente segmentului demielinizat.

S-a demonstrat că 4-aminopiridina (4-AP), care blochează canalele rapide de potasiu, este capabilă să îmbunătățească conducerea de-a lungul fibrelor demielinizate. În același timp, 4-AP are un efect minim asupra axonilor intacți, deoarece mielina, care acoperă canalele rapide de potasiu, le face inaccesibile medicamentului. Efectul clinic al 4-AP a fost confirmat în studii clinice la pacienți cu scleroză multiplă și sindrom miastenic Lambert-Eaton. La pacienții cu scleroză multiplă, medicamentul a îmbunătățit indicii obiectivi ai funcției vizuale, inclusiv perioada latentă a VEP, sensibilitatea la contrast și alte funcții neurologice. Un răspuns favorabil la medicament a fost observat mai des la pacienții cu simptome dependente de temperatură, cu o durată mai lungă a bolii și un defect neurologic mai sever. Capacitatea 4-AP de a reduce pragul de conducere se manifestă și prin apariția unor efecte secundare, inclusiv parestezii, amețeli, anxietate și confuzie, iar la concentrații serice mari - convulsii tonico-clonice generalizate. În prezent, studiile clinice ale acestui medicament în scleroza multiplă sunt în desfășurare.