Producția de bilă

Ficatul secretă aproximativ 500-600 ml de bilă pe zi. Bilă plasma izoosmotichna și constă în principal din apă, electroliți, săruri biliare, fosfolipida (în principal, lecitină), colesterol, bilirubina și alte componente endogenă sau exogenă, cum ar fi proteinele care reglează funcția tractului gastrointestinal, droguri sau metaboliții lor. Bilirubina - produs de degradare a componentei hem a hemoglobinei în distrugerea. Formarea de săruri biliare, acizi biliari, altfel cunoscut de a provoca secretia altor elemente ale bilei, în special sodiu și apă. Funcțiile de săruri biliare includ excreția de substanțe potențial toxice (de exemplu, bilirubina, metaboliți ai medicamentelor) solubilizarea grăsimilor și vitaminelor liposolubile din intestin, facilitând absorbția lor și activarea osmotic purgație.

Pentru sinteza și secreția bilei sunt necesare mecanisme de transport active, precum și procese precum endocitoză și difuzie pasivă. Se formează bila în tubulii dintre hepatocitele adiacente. Secreția acizilor biliari în tubule este stadiul formării bilei, care limitează rata acesteia. Secreția și absorbția apar, de asemenea, în conductele biliare.

În ficat, bilă din sistemul de colectare intrahepatică intră în conducta proximală sau generală hepatică. Aproximativ 50% din bilă secretat în afara aportului alimentar din canalul hepatic comun intră în veziculul biliar prin conducta chistică; Restul de 50% sunt trimise direct la conducta biliară comună, formată prin fuziunea canalelor hepatice comune și chistice. În afara mesei, o mică parte din bilă vine direct din ficat. Starea vezicii biliare absoarbe până la 90% din apa din bilă, concentrându-l și acumulând-o.

Bilele provin de la vezica biliară în conducta biliară comună. Canalului biliar comun este conectat la canalul pancreatic, formând papila Vater, care se deschide în duoden. Înainte de a conecta canalul pancreatic cu canalului biliar comun teșească diametru <0,6 cm Sfincterul Oddi inconjoara si pancreatice si biliare comune conducte .; în plus, fiecare canal are propriul său sfincter. Bilele, de regulă, nu curg retrograd în canalul pancreatic. Aceste sfinctere sunt foarte sensibile la holitsistokininu și a altor hormoni intestin (de exemplu, gastrina peptide de activare), precum și la modificări ale tonusului colinergic (de exemplu, atunci când sunt expuse la anticolinergice).

In standard, vezica biliara masa incepe sa se contracte și să se relaxeze sfincterul canalului biliar sub acțiunea hormonilor secretați de intestin si stimularea colinergice care promovează aproximativ 75% din conținutul vezicii biliare în duoden. Și invers, în post, tonul sfincterilor crește, ceea ce ajută la umplerea vezicii biliare. Sărurile biliare sunt puțin absorbite cu difuziune pasivă în partea proximală a intestinului subțire; majoritatea acizilor biliari ajung la ileumul distal, în care 90% este absorbit activ în calea venoasă portal. Odată ajuns în ficat, acizii biliari sunt extrași și modificați rapid (de exemplu, sunt legați acizi liberi) și secretați înapoi în bilă. Sarurile biliare circulă de-a lungul cercului enterohepatic de 10-12 ori pe zi.

[1], [2], [3], [4], [5]

Anatomia tractului biliar

Săruri ale acizilor biliari, bilirubina conjugată, colesterol, fosfolipide, proteine, electroliti si apa sunt secretate de hepatocite în canaliculele biliare. Aparatul de secreție biliară include proteine de transport ale membranei tubulare, organele intracelulare și structurile citoscheletului. Contactele puternice dintre hepatocite separă lumenul tubulelor de sistemul circulator al ficatului.

Membrana tubulară conține proteine de transport pentru acizii biliari, bilirubina, cationii și anionii. Microvilli își mărește suprafața. Organellele sunt reprezentate de aparatul Golgi și de lizozomii. Cu vezicule transportate proteine de transport (de exemplu, IgA) de la sinusoidal la membrana tubulară, sintetizate într-o celulă pentru vehicule de livrare proteine, colesterol, fosfolipide și acizi biliari, eventual, de la microzomi la canalicular membranei.

Citoplasma hepatocitelor din jurul tubulului din structurile citoscheletului: microtubuli, microfilamente și filamente intermediare.

Microtubulii sunt formate prin polimerizarea tubulinei și formează o rețea din interiorul celulei, în special în apropierea membranei basolateral a aparatului Golgi și participarea la transportul vezicula mediată de receptor, fie lipide, secreție, și în anumite condiții - și acizii biliari. Formarea microtubulilor este inhibată de colchicină.

În construcția microfilamentelor au fost implicate interacțiunea actinică polimerizată (F) și liberă (G). Microfilamentele, concentrându-se în jurul membranei tubulare, determină contractilitatea și motilitatea tubulilor. Faloidina, care amplifică polimerizarea actinei și citocalazina B, care îl slăbesc, inhibă motilitatea tubulilor și provoacă colestază.

Filamentele intermediare constau în citokeratină și formează o rețea între membranele plasmatice, nucleul, organele intracelulare și alte structuri ale citoscheletului. Ruptura filamentelor intermediare duce la întreruperea proceselor de transport intracelular și la obturarea lumenului tubulilor.

Apa și electroliții afectează compoziția secreției tubulare, penetrează prin contacte strânse între hepatocite datorită gradientului osmotic dintre lumenul tubulilor și spațiile Disse (curentul paracelulular). Integritatea contactelor strânse depinde de prezența pe suprafața interioară a membranei plasmatice a unei proteine ZO-1 cu o greutate moleculară de 225 kDa. Ruperea contactelor strânse este însoțită de intrarea moleculelor dizolvate în tuburi, ceea ce duce la pierderea gradientului osmotic și la dezvoltarea colestazei. În acest caz, poate exista o regurgitare a bilei tubulare în sinusoide.

Canulele galbene curg în ductule, uneori numite colangioli sau canalele lui Goering. Ductual situate în principal în zonele de portal și se varsă în canalele biliare interlobulare, dintre care primul, urmat de ramuri biliare artera hepatică și vena portă și se găsesc, ca parte a portalului triade. Canalele interbulare, care se îmbină, formează canale septale până la formarea a două canale hepatice majore, lăsând lobii din stânga și din dreapta lobilor ficatului.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

secreția de bilă

Formarea bilei are loc cu participarea unui număr de procese de transport volatile. Secreția sa este relativ independentă de presiunea de perfuzie. Curentul biliar total la oameni este de aproximativ 600 ml / zi. Hepatocitele asigură secreția a două fracțiuni ale bilei: depinde de acizii biliari (225 ml / zi) și nu depind de ei (225 ml / zi). Restul de 150 ml / zi sunt secretate de celulele conductelor biliare.

Secreția sărurilor biliare este cel mai important factor în formarea bilei (o fracție care depinde de acizii biliari). Apa se deplasează după sărurile osmotice active ale acizilor biliari. Modificarea activității osmotice poate regla curgerea apei în bilă. Există o corelație clară între secreția de săruri biliare și curentul biliar.

Existența fracției biliare, care nu depinde de acizii biliari, este dovedită de posibilitatea formării de bilă, care nu conține săruri biliare. Astfel, este posibilă continuarea curentului biliar, în ciuda absenței excreției sărurilor biliare; secreția de apă se datorează altor substanțe solubile osmotic active, cum ar fi glutationul și bicarbonații.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Mecanisme celulare de secreție biliară

Hepatocitul este o celulă epitelică polară secretoare având o membrană bazolaterală (sinusoidală și laterală) și o membrană apicală (tubulară).

Formarea bilei include captarea acizilor biliari și a altor ioni organici și anorganici, le transporta peste basolateral membrană, citoplasmă și tubulare membrana (sinusoidal). Acest proces este însoțit de filtrarea osmotică a apei conținute în spațiul hepatocitar și paracelulular. Identificarea și caracterizarea proteinelor de transport ale membranelor sinusoidale și tubulare sunt complexe. Mai ales dificil este studiul aparatului secretor al tubilor, dar până în prezent dezvoltat și a dovedit fiabilitatea în procedura de mai multe studii pentru prepararea hepatocitelor duble în cultura de scurtă durată .. Clonarea proteinelor de transport ne permite să caracterizeze funcția fiecăreia dintre ele în mod individual.

Procesul de formare biliară depinde de prezența anumitor proteine purtătoare în membranele bazolaterale și tubulare. O secreție forță motrice efectuează Na ⁺, K ⁺ - ATP - azei membranei labazolaterală, oferind gradientul chimic și diferența de potențial dintre hepatocite și spațiul din jur. Na ⁺, K ⁺ - ATPaza schimbă trei ioni de sodiu intracelular pentru doi ioni de potasiu extracelular, menținând un gradient al concentrației de sodiu (în afară, în interior) și potasiu (scăzut în afară, înăuntru înalt). Ca rezultat, conținutul celular are o încărcătură negativă (-35 mV) în comparație cu spațiul extracelular, ceea ce facilitează captarea ionilor încărcați pozitiv și excreția ionilor încărcați negativ. Na ⁺, K ⁺ -ATPaza nu se găsește în membrana tubulară. Fluiditatea membranelor poate afecta activitatea enzimei.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Capturați pe suprafața unei membrane sinusoidale

Membrana bazolaterală (sinusoidală) are o varietate de sisteme de transport pentru captarea anionilor organici, a căror specificitate substrat coincide parțial. Caracteristicile proteinelor purtătoare au fost date anterior pe baza studiului celulelor animale. Clonarea recentă a proteinelor de transport umane a făcut posibilă o mai bună caracterizare a funcției lor. O proteină de transport pentru anioni organici (proteină transportoare de anioni organici - OATP) este natriynezavisimym, molecula poartă un număr de compuși, inclusiv bromsulfalein acizilor biliari și probabil bilirubinei. Se crede că transportul bilirubinei în hepatocite este, de asemenea, realizat de alți transportatori. Sechestrarea acizilor biliari conjugați cu taurină (sau glicină) este efectuată de proteina de proteină cotransportantă de sodiu / acid biliar (NTCP).

În transferul de ioni prin membrana bazolaterală a implicat proteine, schimbând Na ⁺ / H ⁺ și ajustând pH-ul în interiorul celulei. Această funcție este de asemenea efectuată de proteina cotransport pentru Na ⁺ / HCO ₃ ^-. Pe suprafața membranei bazolaterale se află, de asemenea, captarea de sulfați, acizi grași neseterifici, cationi organici.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Transportul intracelular

Transportul acizilor biliari în hepatocite este efectuat cu ajutorul proteinelor citosolice, dintre care rolul principal este aparatul de hidroxisteroid dehidrogenază. Proteinele de legare a glutatio-S-transferazei și a acizilor grași sunt de o importanță mai mică. În transferul de acizi biliari, reticulul endoplasmatic și aparatul Golgi sunt implicați. Transportul vezicular este inclus, aparent, numai cu o intrare semnificativă în celulă a acizilor biliari (la concentrații mai mari decât cele fiziologice).

Transportul proteinelor și liganzilor în fază lichidă, cum ar fi IgA și lipoproteinele cu densitate scăzută, se realizează prin transcitoză veziculară. Timpul de transfer de la bazolateral la membrana tubulară este de aproximativ 10 minute. Acest mecanism este responsabil doar pentru o mică parte a curentului biliar total și depinde de starea microtubulilor.

Tubulară secreție

Membrană tubulară este o porțiune de specialitate cu membrana plasmatică a hepatocitelor care cuprinde proteinele de transport ( în principal ATP-dependente) responsabile pentru transferul moleculelor în secreția biliară față de un gradient de concentrație. Membrana tubulară localizată și enzime , cum ar fi fosfataza alcalină, GGT. Glucuronoconjugaților transfer și glutation-S-conjugați ( de exemplu, bilirubina diglucuronide) este realizată folosind transportorul proteinei multispecific tubulare pentru anioni organici (sapalicular multispecific anion organic transporter - cMOAT), transportul acizilor biliari - prin proteina de transport tubular pentru acizii biliari (acid biliar canalicular transportator - Swat), a cărui funcție este parțial controlată de potențialul intracelular negativ. Curent Bilă, independent de acizi biliari, se determină aparent de transport glu-tationa și secreția tubulară de bicarbonat, eventual cu implicarea proteinei, schimbul de Cl ^- / HCO ₃ ^-.

Un rol important în transportul substanțelor prin membrana tubulară aparține a două enzime din familia de glicoproteine P; ambele enzime sunt dependente de ATP. Proteină de rezistență multidrog 1 (multidrog proteinei de rezistență 1 - MDR1) transportă cationi organici și efectuează, de asemenea, eliminarea medicamentelor citotoxice din celulele canceroase, cauzand rezistenta lor la chimioterapie (de aici numele de proteine). Substratul endogen MDR1 nu este cunoscut. MDR3 tolerează fosfolipidele și acționează ca o flipază pentru fosfatidilcolină. Funcția MDR3 și importanța sa pentru secreția de fosfolipide biliari limpezit în experimentele pe soareci lipsesc mdr2-P-glicoproteina (analog uman MDR3). In absenta fosfolipidelor biliari acizilor biliari induc leziuni biliare epiteliului inflamație periductular ductual și fibroză.

Apa și ionii anorganici (în special sodiu) sunt excretați în capilarii biliari de-a lungul unui gradient osmotic prin difuzie prin contacte semipermeabile încărcate negativ.

Excreția biliară este reglementată de mulți hormoni și mesageri secundari, incluzând cAMP și proteina kinaza C. Creșterea concentrației calciului intracelular inhibă secreția de bilă. Trecerea bilei de-a lungul tubulilor se datorează microfilamentelor care asigură motilitatea și contracția tubulilor.

Durerea secreta

Celulele epiteliale ale conductelor distalice produc un secret îmbogățit cu bicarbonat care modifică compoziția bilei tubulare (așa-numitul curent ductular, bilă). În procesul de secreție induce producerea de cAMP, unele proteine de transport cu membrana, inclusiv proteine, schimb Cl ^- / HCO ₃ ^- și regulator conductanței transmembranare in fibroza chistica - un canal de membrană pentru Cl ^-, ajustarea cAMP. Secreția secreta este stimulată de secretin.

Se presupune că acidul ursodeoxicolic este absorbit în mod activ celulele ductular schimbate pentru bicarbonat este reciclat în ficat și excretat ulterior din nou în bilă ( „shunt holegepatichesky“). Poate, acest lucru explică efectul coleretic al acidului ursodeoxicolic, însoțit de secreția biliară ridicată de bicarbonați în ciroza experimentală.

Presiunea din conductele biliare, la care are loc secreția de bilă, este în mod normal de 15-25 cm de apă. Art. Creșterea presiunii până la 35 cm de apă. Art. Conduce la suprimarea secreției biliare, dezvoltarea icterului. Secreția bilirubinei și acizilor biliari poate fi oprită complet, în timp ce bila devine incoloră (bila albă) și seamănă cu un lichid mucus.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],