Perturbarea mecanismului de acțiune al hormonilor

Modificările reacțiilor tisulare la un anumit hormon pot fi asociate cu producerea unei molecule hormonale anormale, cu o deficiență a receptorilor sau enzimelor care răspund la stimularea hormonală. Au fost identificate forme clinice de boli endocrine în care modificările interacțiunilor hormon-receptor sunt cauza patologiei (diabetul lipoatrofic, unele forme de rezistență la insulină, feminizarea testiculară, diabetul insipid neurogen).

Caracteristicile comune ale acțiunii oricăror hormoni sunt amplificarea în cascadă a efectului în celula țintă; reglarea vitezei reacțiilor preexistente, mai degrabă decât inițierea unora noi; menținerea pe termen relativ lung (de la un minut la o zi) a efectului reglării nervoase (rapidă - de la o milisecundă la o secundă).

Pentru toți hormonii, etapa inițială de acțiune este legarea la un receptor celular specific, care inițiază o cascadă de reacții ce duc la modificări ale cantității sau activității unui număr de enzime, formând răspunsul fiziologic al celulei. Toți receptorii hormonali sunt proteine care se leagă necovalent de hormoni. Întrucât orice încercare de a prezenta această problemă în detaliu necesită o acoperire amănunțită a aspectelor fundamentale ale biochimiei și biologiei moleculare, aici va fi prezentat doar un scurt rezumat al aspectelor relevante.

În primul rând, trebuie menționat că hormonii sunt capabili să influențeze funcția grupurilor individuale de celule (țesuturi și organe) nu numai printr-un efect special asupra activității celulare, ci și într-un mod mai general, stimulând o creștere a numărului de celule (ceea ce este adesea numit efect trofic), precum și modificarea fluxului sanguin prin organ (hormonul adrenocorticotrop - ACTH, de exemplu, nu numai că stimulează activitatea biosintetică și secretorie a celulelor cortexului suprarenal, dar crește și fluxul sanguin în glandele producătoare de steroizi).

La nivelul unei celule individuale, hormonii controlează de obicei una sau mai multe etape limitatoare de viteză în reacțiile metabolice celulare. Aproape întotdeauna, un astfel de control implică creșterea sintezei sau activarea unor enzime proteice specifice. Mecanismul specific al acestei influențe depinde de natura chimică a hormonului.

Se crede că hormonii hidrofilici (peptide sau amine) nu pătrund în celulă. Contactul lor este limitat la receptorii situați pe suprafața exterioară a membranei celulare. Deși în ultimii ani s-au obținut dovezi convingătoare ale „internalizării” hormonilor peptidici (în special a insulinei), legătura acestui proces cu inducerea efectului hormonal rămâne neclară. Legarea hormonului de receptor inițiază o serie de procese intramembranare care duc la scindarea unității catalitice active de enzima adenilat ciclază situată pe suprafața interioară a membranei celulare. În prezența ionilor de magneziu, enzima activă transformă adenozin trifosfatul (ATP) în adenozin monofosfat ciclic (cAMP). Acesta din urmă activează una sau mai multe proteinkinaze dependente de cAMP prezente în citosolul celular, care promovează fosforilarea unui număr de enzime, ceea ce provoacă activarea sau (uneori) inactivarea acestora și poate modifica, de asemenea, configurația și proprietățile altor proteine specifice (de exemplu, proteine structurale și membranare), în urma cărora sinteza proteinelor la nivel de ribozomi este îmbunătățită, procesele de transfer transmembranar sunt modificate etc., adică se manifestă efectele celulare ale hormonului. Rolul cheie în această cascadă de reacții îl joacă cAMP, al cărui nivel în celulă determină intensitatea efectului care se dezvoltă. Enzima care distruge cAMP intracelular, adică îl transformă într-un compus inactiv (5'-AMP), este fosfodiesteraza. Schema de mai sus este esența așa-numitului concept de mesager secundar, propus pentru prima dată în 1961 de E.V. Sutherland și colab., pe baza analizei efectului hormonilor asupra descompunerii glicogenului în celulele hepatice. Primul mesager este considerat a fi hormonul în sine, care se apropie de celulă din exterior. Efectele unor compuși pot fi, de asemenea, asociate cu o scădere a nivelului de AMPc din celulă (prin inhibarea activității adenilat ciclazei sau o creștere a activității fosfodiesterazei). Trebuie subliniat faptul că AMPc nu este singurul mesager secundar cunoscut până în prezent. Acest rol poate fi jucat și de alte nucleotide ciclice, cum ar fi guanozin monofosfatul ciclic (GMPc), ionii de calciu, metaboliții fosfatidilinozitolului și, eventual, prostaglandinele formate ca urmare a acțiunii hormonului asupra fosfolipidelor membranei celulare. În orice caz, cel mai important mecanism de acțiune al mesagerilor secundari este fosforilarea proteinelor intracelulare.

Un alt mecanism este postulat pentru acțiunea hormonilor lipofilici (steroizi și tiroidieni), ai căror receptori sunt localizați nu pe suprafața celulei, ci în interiorul celulelor. Deși problema metodelor de penetrare a acestor hormoni în celulă rămâne în prezent discutabilă, schema clasică se bazează pe penetrarea lor liberă ca și compuși lipofilici. Cu toate acestea, odată ajunși în celulă, hormonii steroizi și tiroidieni ajung la obiectul acțiunii lor - nucleul celular - în moduri diferite. Primii interacționează cu proteinele citosolice (receptori), iar complexul rezultat - steroid-receptor - este translocat în nucleu, unde se leagă reversibil de ADN, acționând ca un activator genetic și modificând procesele de transcripție. Ca urmare, apare ARNm specific, care părăsește nucleul și provoacă sinteza proteinelor și enzimelor specifice pe ribozomi (traducere). Hormonii tiroidieni care intră în celulă se comportă diferit, legându-se direct de cromatina nucleului celular, în timp ce legarea citosolică nu numai că nu promovează, ci chiar împiedică interacțiunea nucleară a acestor hormoni. În ultimii ani, au apărut date privind similaritatea fundamentală a mecanismelor de acțiune celulară ale hormonilor steroizi și tiroidieni și că discrepanțele descrise între aceștia pot fi asociate cu erori în metodologia de cercetare.

O atenție deosebită este acordată, de asemenea, posibilului rol al unei proteine specifice care leagă calciul (calmodulina) în modularea metabolismului celular după expunerea la hormoni. Concentrația ionilor de calciu din celulă reglează numeroase funcții celulare, inclusiv metabolismul nucleotidelor ciclice în sine, mobilitatea celulei și a organitelor sale individuale, endo- și exocitoza, fluxul axonal și eliberarea neurotransmițătorilor. Prezența calmodulinei în citoplasma practic a tuturor celulelor sugerează rolul său semnificativ în reglarea multor activități celulare. Datele disponibile indică faptul că calmodulina poate acționa ca un receptor al ionilor de calciu, adică aceștia din urmă dobândesc activitate fiziologică numai după legarea la calmodulină (sau proteine similare).

Rezistența la un hormon depinde de starea complexului hormon-receptor sau de căile acțiunii sale post-receptor. Rezistența celulară la hormoni poate fi cauzată de modificări ale receptorilor membranei celulare sau de întreruperea conexiunii cu proteinele intracelulare. Aceste tulburări sunt cauzate de formarea de receptori și enzime anormale (de obicei, patologie congenitală). Rezistența dobândită este asociată cu dezvoltarea de anticorpi împotriva receptorilor. Este posibilă rezistența selectivă a organelor individuale la hormonii tiroidieni. Cu rezistența selectivă a glandei pituitare, de exemplu, se dezvoltă hipertiroidism și gușă, care reapar după tratamentul chirurgical. Rezistența la cortizon a fost descrisă pentru prima dată de ASM Vingerhoeds și colab. în 1976. În ciuda conținutului crescut de cortizol în sânge, pacienții nu au prezentat simptome ale bolii Itsenko-Cushing, s-au observat hipertensiune arterială și hipokaliemie.

Bolile ereditare rare includ cazuri de pseudohipoparatiroidism, manifestat clinic prin semne de insuficiență a glandelor paratiroide (tetanie, hipocalcemie, hiperfosfatemie) cu niveluri crescute sau normale de hormon paratiroidian în sânge.

Rezistența la insulină este una dintre verigile importante în patogeneza diabetului zaharat de tip II. Acest proces se bazează pe perturbarea legării insulinei de receptor și transmiterea semnalului prin membrană în celulă. Kinaza receptorului de insulină joacă un rol semnificativ în acest sens.

Rezistența la insulină se bazează pe scăderea absorbției glucozei de către țesuturi și, în consecință, pe hiperglicemie, ceea ce duce la hiperinsulinemie. Nivelurile crescute de insulină sporesc absorbția glucozei de către țesuturile periferice, reduc producția de glucoză de către ficat, ceea ce poate duce la niveluri normale ale glicemiei. Când funcția celulelor beta pancreatice scade, toleranța la glucoză este afectată și se dezvoltă diabetul zaharat.

După cum s-a dovedit în ultimii ani, rezistența la insulină în combinație cu hiperlipidemia, hipertensiunea arterială este un factor important în patogeneza nu numai a diabetului zaharat, ci și a multor alte boli, cum ar fi ateroscleroza, hipertensiunea arterială, obezitatea. Acest lucru a fost subliniat pentru prima dată de Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] și a numit acest complex de simptome sindrom metabolic „X”.

Tulburările endocrino-metabolice complexe din țesuturi pot depinde de procese locale.

Hormonii celulari și neurotransmițătorii au acționat inițial ca factori tisulari, substanțe care stimulează creșterea celulelor, mișcarea lor în spațiu, întărind sau încetinind anumite procese biochimice și fiziologice din organism. Abia după formarea glandelor endocrine a apărut reglarea hormonală fină. Mulți hormoni ai mamiferelor sunt, de asemenea, factori tisulari. Astfel, insulina și glucagonul acționează local ca factori tisulari asupra celulelor din interiorul insulelor. În consecință, sistemul de reglare hormonală, în anumite condiții, joacă un rol principal în procesele vitale pentru a menține homeostazia în organism la un nivel normal.

În 1968, proeminentul patolog și histochimist englez E. Pearce a propus o teorie despre existența în organism a unui sistem celular neuroendocrin specializat, extrem de organizat, a cărui principală proprietate specifică este capacitatea celulelor sale constitutive de a produce amine biogene și hormoni polipeptidici (sistemul APUD). Celulele incluse în sistemul APUD se numesc apudocite. Prin natura funcției, substanțele biologic active ale sistemului pot fi împărțite în două grupe: compuși care îndeplinesc funcții specifice strict definite (insulină, glucagon, ACTH, STH, melatonină etc.) și compuși cu o varietate de funcții (serotonină, catecolamine etc.).

Aceste substanțe sunt produse în aproape toate organele. Apudocitele acționează ca regulatori ai homeostaziei la nivel tisular și controlează procesele metabolice. În consecință, în caz de patologie (apudoame care apar în anumite organe), se dezvoltă simptome ale unei boli endocrine, corespunzătoare profilului hormonilor secretați. Diagnosticul apudoamelor prezintă dificultăți semnificative și se bazează, în general, pe determinarea conținutului de hormoni din sânge.

Măsurarea concentrațiilor de hormoni în sânge și urină este cel mai important mijloc de evaluare a funcțiilor endocrine. Testele de urină sunt mai practice în unele cazuri, dar nivelul hormonilor din sânge reflectă mai precis rata secreției lor. Există metode biologice, chimice și de saturație pentru determinarea hormonilor. Metodele biologice necesită de obicei multă muncă și au o specificitate scăzută. Aceleași dezavantaje sunt inerente multor metode chimice. Cele mai utilizate sunt metodele de saturație bazate pe deplasarea hormonului marcat dintr-o legătură specifică cu proteinele purtătoare, receptorii sau anticorpii de către hormonul natural conținut în proba analizată. Cu toate acestea, astfel de determinări reflectă doar proprietățile fizico-chimice sau antigenice ale hormonilor și nu activitatea lor biologică, care nu coincide întotdeauna. În unele cazuri, determinările hormonale se efectuează sub sarcini specifice, ceea ce ne permite să evaluăm capacitatea de rezervă a unei anumite glande sau integritatea mecanismelor de feedback. O condiție prealabilă pentru studierea unui hormon este cunoașterea ritmurilor fiziologice ale secreției sale. Un principiu important al evaluării conținutului de hormoni este determinarea simultană a parametrului reglat (de exemplu, insulina și glicemia). În alte cazuri, nivelul hormonului este comparat cu conținutul regulatorului său fiziologic (de exemplu, la determinarea tiroxinei și a hormonului stimulator tiroidian - TSH). Acest lucru facilitează diagnosticul diferențial al afecțiunilor patologice strâns legate (hipotiroidism primar și secundar).

Metodele moderne de diagnostic permit nu numai identificarea unei boli endocrine, ci și determinarea legăturii principale în patogeneza acesteia și, în consecință, a originilor formării patologiei endocrine.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]