Patogeneza lupusului eritematos sistemic

O trăsătură distinctivă a patogenezei lupus eritematos sistemic - tulburari ale reglării imune, însoțită de o pierdere a toleranței imunologice la antigenele proprii și dezvoltarea unui răspuns autoimun cu anticorpi spectru produktsirovaniem larg în primul rând la cromatinei (nucleozomul) și componentele sale individuale, cu ADN-ul nativ și histone.

Baza tulburărilor autoimune în lupus eritematos sistemic sunt două procese interconectate: activarea policlonală a limfocitelor B în faza precoce a bolii și stimularea dependentă de T antigen specific al sintezei de autoanticorpi. La pacienții cu lupus eritematos sistemic se observă o creștere a numărului de celule B, care se corelează cu prezența hipergamaglobulinemiei; proliferarea specifică a antigenului sau defectul congenital al subtipurilor specifice ale acestora, sintetizând autoanticorpi specifici de organe; scăderea numărului de kilograme naturale și a celulelor T supresoare; o creștere a populației celulelor T CD4 ⁴ (ajutoare); încălcarea funcțiilor de semnalizare ale celulelor imune; hiperproducția citokinelor Th2 (IL-4, IL-6, IL-10); creșterea microchimerismului fetal.

Sa constatat că activarea și diferențierea celulelor B reglează stimulator al limfocitelor B (b-lymphcyte stimulator - BLyS). Se crede că interacțiunea dintre receptorul respectiv și BLyS aparținând superfamiliei (TNF), joacă un rol important în patogeneza lupus eritematos sistemic, așa cum sa demonstrat în experimentul (la șoarecii transgenici care supraexprimă BlyS dezvolta sindrom lupoid, care seamănă lupus eritematos sistemic la om).

Legătura principală în patogeneza lupusului eritematos sistemic este determinată genetic sau indusă de defecte de apoptoză (moartea programată a celulelor). Violarea clearance-ul celulelor apoptotice (adesea exprimate pe suprafața antigenelor nucleare) și fragmente ale acestora determină acumularea de antigene celulare in sange si tesuturi tinta, astfel inițiind un răspuns imun.

Dezvoltarea multor simptome ale lupusului eritematos sistemic este asociată cu afectarea țesutului cauzată de formarea de anticorpi și de formarea de complexe imune.

În cazul leziunilor renale, complexele imune conțin antigeni nucleari (inclusiv ADN), anticorpi antinucleari legați de complement (IgG1, IgG3) și AT la ADN. Aceste complexe se formează în patul vascular sau se formează in situ, unde anticorpii se leagă la antigene nucleare asociate cu componente glomerulare sau antigene native glomerulare. Depozitele în Forming mezangiului sau stratul membranei bazale subendoteliale, complexele imune activează sistemul complement, care rezultă în generarea factorilor chemotactici și migrarea leucocitelor și a celulelor mononucleare. Aceste celule fagocită complexe imune și mediatori de eliberare (citokine și activatori ai coagulării sângelui) care susțin inflamația glomerulară. Un proces inflamator cronic poate duce la dezvoltarea sclerozei și o reducere a funcției renale.

Prin nefropatia membranoasă se formează depuneri în stratul subepitelial, iar complementul este activat în regiunea separată de celulele circulante din sânge de membrana bazală. Proteinuria la acești pacienți se dezvoltă ca urmare a deteriorării celulelor epiteliale, mai degrabă decât a unei inflamații active.

Complexele imune au fost detectate de asemenea, atunci când imunofluorescenta sau microscopie electronică de la joncțiunea pielii dermo epidermic, plexul coroid, și altele. În dezvoltarea vasculita, trombocitopenie, leucopenie, anemie, leziuni organice ale creierului pot juca rolul de anticorpi la diferite antigene de pe suprafața celulelor (leucocite, eritrocite, trombocite, celule neuronale etc.).

Inflamației imune sistemice în lupus eritematos sistemic poate fi de asemenea asociată cu tsitokinzavisimym (IL-1 și TNF-a) leziuni endoteliale, activarea leucocitelor și a sistemului complement, care este de mare importanță în organele afectate nu sunt disponibile pentru complexe imune, de exemplu, CNS.

Anii recenți se caracterizează printr-o atenție sporită la un alt grup de autoanticorpi - anticorpi antifosfolipidici, precum și la anticorpii antineutrofili citoplasmatici. Acestea din urmă sunt considerate ca fiind unul dintre potențialele mecanisme de afectare a țesutului, împreună cu anticorpi la ADN. Acestea reacționează cu diferite enzime citoplasmice, în principal cu proteinază și mieloperoxidază. Când interacționează cu acesta din urmă, degranularea neutrofilelor, care duce la deteriorarea celulelor endoteliale, producția de oxid nitric, crește. Complexele complexe, fixarea în țesuturi, provoacă activarea sistemului de complement, migrarea neutrofilelor, favorizează eliberarea kininelor, prostaglandinelor și a altor substanțe dăunătoare pentru țesuturi. Aceste procese, la rândul său, duce la o varietate de tulburări ale hemostazei, dezvoltarea coagulării intravasculare diseminate, trombocitopenia imună, sindromul microthrombogenesis multiple, care este caracteristică lupus eritematos sistemic.

Pacienții cu lupus eritematos sistemic frecvență crescută a limfocitelor spontane sanguine apoptoza combinate cu capacitatea redusa de a repara și nivelurile de fond ridicate de defecte ale defectelor de ADN și de tip ADN pot deveni rezistente la semnalul apoptozei; cu insecuritate energetică (celulele goale ATP), apoptoza trece în necroză. Se arată că un inhibitor de topoizomeraza (etoposide) induse în limfocitele umane nestimulate pauze ADN dublu-catenare, apoptoza limfocitară mecanism de declanșare.

Clinic izolat discoidală predominant cutanate (limitate, diseminate) și un sistem (acute, subacute, rar - cronică) forma în care afectează în principal organele interne și modificări ale pielii nu sunt întotdeauna respectate. Între acestea, forme de tranziție sunt posibile.

[1], [2], [3],

Lupus eritematos discoid

Principalele simptome includ eritem, hiperkeratoza foliculara si atrofie a pielii. Localizarea preferată - persoana, în cazul în care centrele de forma sa este de multe ori amintește de „fluture“. Specii clinice: centrifugala eritem, rozatseapodobnaya, giperkeratoticheskaya, gipsovidnaya, seboreice, verucos, papillomatous, diskhromicheskaya, pigment, hemoragica, tumora, tuberculoide. BM Pashkov și colab. (1970) au identificat trei forme de lupus eritematos asupra mucoasei orale: a, exudativă și erozivă ulcerous congestiv tipic.

[4], [5], [6], [7]

Pathomorfologia lupusului eritematos discoid

Principalele caracteristici histologice ale lupus eritematos discoid sunt hiperkeratoza, strat Malpighian atrofie, degenerare hidropica a celulelor din stratul bazal, edem cu vasodilatație, uneori extravazarea eritrocitelor derm superioare și prezența focale, predominant limfocite, se infiltreze, care sunt localizate în principal în jurul fanere pielii. Trebuie remarcat faptul că existența tuturor acestor caracteristici nu este întotdeauna posibil, în plus, să câștige oricare dintre ele conduce la apariția unor varietăți clinice ale anumitor forme de lupus.

În perioada acută a bolii există un edem ascuțit al dermei, o expansiune a sângelui și a vaselor limfatice care formează așa numitele lacuri limfatice. Pereții capilarelor sunt edematici, uneori pot dezvălui fibrină, sunt posibile extravazate de eritrocite, uneori semnificative. Infiltrate inflamatorii și caracter principal lymphohistiocytic cu un adaos de granulocitelor neutrofile, localizate atât perivasculare și perifolicular adesea penetrează învelișul epitelial de păr. Aceasta este urmată de vacuolizarea celulelor bazale și glandele sebacee, fibrele de colagen și elastice infiltratelor sol sunt de obicei distruse. Modificările epidermei de natură secundară și în stadiile inițiale nu sunt deosebit de pronunțate; există doar o mică hiper- și parakeratoză. Modificări ale hidropica vacuolizarea stratului de celule bazale, dimpotrivă, exprimată în mod semnificativ și dacă indicator prognostic al bolii, chiar și în stadiile inițiale ale procesului.

În stadiile cronice ale lupusului eritematos discoid, modificările sunt mai pronunțate și mai tipice. Puternicitatea dermei scade; Infiltratele, conservând locația perpasculară și perifoliculară, constau în principal din limfocite. Printre care se găsesc plasmocite. Folicile de păr sunt atrofice, nu există păr în ele, în locul lor există mase exorbitante. Pereții capilarelor sunt îngroșați, omogenizați. PAS-pozitiv. Colagen fibre în domeniul de infiltrate, de asemenea. Ca și în forma acută, fibrele de plastic cu fenomene de condensare în regiunile subepidemice sunt distruse. In epiderm - hiperkeratoza cu prezența dopurilor excitat în adâncituri și gurile de foliculi (hipercheratozice foliculară), precum și umflarea și vacuolizarea celulelor bazale strat care patognomonic pentru boala. Stratul malpighian poate avea o grosime diferită, dar în cea mai mare parte se diluează prin netezirea ieșirilor epidermice. Majoritatea celulelor epidermale arată edematoasă cu nuclei palide palide; ca o regulă, hiperkeratoză exprimată în mod semnificativ, cu forme neplăcute - papilomatoză. Adesea sunt două tipuri de organisme coloidale sau hialine (bull Civatte lui) rotunde sau ovale, eozinofilică, un diametru de 10 microni. Tau primul tip sunt formate prin modificări degenerative ale celulelor epidermice se gasesc in stratul bazal bol sau dermul papila al doilea tip gambei apar la schimbarea membranei bazale. Ambele tipuri de geluri diastazorezistentnye hialine PAS-pozitiv da reacție imunofluorescență directă, cuprind IgG, IgM, IgA, complement și fibrină.

Soiurile cu lupus eritematos discoid depind de severitatea unei anumite trăsătură a bolii. Astfel, în eritematoase focare mai frecvente degenerare hidropica a celulelor din stratul bazal și edem dermal, hemoragie da hemoragica caracter focarele, apariția în dermul superior a unei cantități mari de rezultat melanina incontinenta a afectat celulele epiteliale bazale cauze pigmentare etc.

Atunci când forma tumorală este histologică, se constată hiperkeratoza cu parakeratoză focală și dopuri excitante în estuarele largi ale foliculilor de păr. Stratul malpighian este atrofic, în celulele bazale - distrofie vacuolară. În dermă există un edem pronunțat și telangiectasia, infiltrate limfocitare dense, localizate în grosul dermei și țesutului subcutanat. În acest infiltrat dens, există întotdeauna așa-numitele centre reactive care seamănă cu structurile ganglionare limfatice, constând din celule cu nuclei cromatinici mari, săraci. În aceste centre pot exista celule gigantice și cifre de mitoză. Infiltrarea cu fenomenele epidermotropismului invadează structurile foliculare. Membrana bazală este îngroșată, rețeaua elastică este diluată. Cu imunofluorescență directă în zona membranelor bazale se determină depozitele IgG, IgM. Componentele C3 și C1q ale complementului.

Modificări ale epidermei la formă lupus eritematos discoid trebuie differenpirovat de cele din lichenul plan, in special pronuntat vacuolar distrofie strat banal de epiderm și este format blister subepidermice. În aceste cazuri, ar trebui să acorde o atenție la schimbările caracteristice ale epidermei in lichenul plan, excrescențe epidermice în care iau forma de „dinte de ferăstrău“. Modificări în derma pot semăna cu limfocite Mordechai Spiegler-Fendt și infiltrarea limfocitară Esnera-Kanofa. Cu toate acestea, cu infiltrarea limfocitară și limfotsitomy se infiltreze nici o tendință plasat în jurul foliculilor de par, în plus, în aceste boli, în celulele imature frecvente se infiltreze, în timp ce limfotsitomy Mordechai Spiegler-Fendt printre limfocite multe histiocite, uneori, în infiltratul găsite centre luminoase asemănătoare centre germenativnye limfei foliculi. Când infiltrare limfoidă Esnera-Kanofa dermic infiltratul este diferit de o astfel în stadii incipiente de lupus. În aceste cazuri, diferential microscopie diagnostic imunofluorescență este utilizat pentru detectarea imunoglobulinelor și circularea testelor de detectare a LE-celule.

[8], [9],

Lupus eritematos diseminat

Lupus eritematosul diseminat este caracterizat prin leziuni multiple, similare cu cele din forma discoidă. Mai des decât în cazul formei discoide, se dezvăluie semne de implicare a organelor interne, există o mare probabilitate de dezvoltare a procesului sistemic.

Pathomorphology

Modificările sunt mult mai pronunțate decât în forma discoidă. Se manifestă în mod deosebit atrofia epidermei, degenerarea vacuolară a celulelor bazale și edemul dermei, care, în unele cazuri, conduc la formarea unor fante subepidemice și chiar a unor blistere. Infiltratul inflamator are un caracter difuz, compoziția acestuia fiind similară cu cea din forma discoidă cronică. Schimbări fibrinoide mai semnificative în fibrele de colagen.

Histogeneză

Studiul imunohistochimic de infiltrare limfocitară cu lupus eritematos discoid cu anticorpi monoclonali a arătat că majoritatea pacienților sunt macrofage epidermice OKT6-pozitive și HLA-DP-pozitive limfocitelor T activate. Practic -populyatsii detecta limfocitele T CD4 +, CD8 + celule au fost detectate in principal in epiderma din zona keratinocitelor bazale deteriorate. Ea evidențiază rolul factorilor genetici în patogeneza lupusului eritematos discoid. Astfel, V. Voigtlander și colab. (1984) a constatat că în formele familiale ale acestei boli, un deficit de C4 a fost detectat atât la pacienți, cât și la rude sănătoase.

Deep Lupus Erythematosus

Adesea, lupusul eritematos (lupus paniculitis sinus) este rar, nu are tendinta de a trece la o forma sistemica. Se caracterizează clinic prin prezența uneia sau a mai multor formațiuni dense, în adâncime, cu piele care nu se schimbă sau cu culori stagnante și cianotice. Focarele sunt situate în special în regiunea umerilor, obrajilor, frunții, feselor, există o lungă perioadă de timp, este posibilă calcifierea. După regresie, atrofia profundă a pielii rămâne. De obicei, aceștia detectează simultan focarele tipice ale lupusului eritematos discoid. Se dezvoltă în principal la adulți, dar poate apărea și la copii.

Pathomorphology

Epidermul, de obicei, fără modificări, în stratul papilar al dermei, mici infiltraturi limfizistiocitare perivasculare. În unele zone, lobii grași sunt aproape complet necrotici, se observă omogenizarea și hialinoza fibrelor stromale de colagen. În plus, există focare de transformare mucoidă și infiltrate limfizisteocite focale dense, printre care se numără un număr mare de celule plasmatice, uneori granulocite eozinofile. Zone identificate constând din resturile de celule necrotice. Vasele sunt infiltrate de limfocite și histiocite, arteriole individuale cu fenomene de necroză fibrinoidă. Metoda imunofluorescenței directe a evidențiat depunerile componentelor IgG și C3 ale complementului în zona membranei bazale a epidermei și a epiteliului folicular.

[10], [11], [12], [13],

Lupus eritematos sistemic

Lupus eritematos sistemic - boala care afecteaza diverse greu proceduri organe și sisteme interne (lupus nefrita, poliserozită, artrita si altele.). Modificări ale pielii polimorfe: tip centrifugal eritem rozhepodobnoy înroșirea feței, eritematoase, urticarie, eritemato,, elemente nodulare-eritemato scuamoase, marmorate. Erupția se poate semăna cu cărămiziu, psoriazis, seboree, toksikodermicheskie, adesea componenta hemoragica sunt formate uneori bule ca la eritem exudativ polimorf. Capilarita pe pielea mâinilor, în special la vârful degetelor, este caracteristică. Există leucopenie, hipergamaglobulinemie, trombocitopenie, imunitate celulară afectată, celule LE, factor antinuclear. Copiii ale caror mame au suferit de lupus eritematos sistemic, în perioada neonatală poate fi limitat sau confluente, patch-uri eritematoase pe fata, rareori pe alte părți ale corpului, de obicei dispar de la sfârșitul primul an de viață și de a lăsa dyschromia sau modificări la nivelul pielii atrofice. Odată cu vârsta, acești copii pot dezvolta lupus eritematos sistemic.

Pathomorphology

În stadiile inițiale ale procesului, schimbările în piele sunt nespecifice și ușoare. Mai târziu, în centrele mai dezvoltate ale histologie seamana ca atunci cand lupus eritematos discoid, dar cu modificări mai pronunțate în substanța de colagen și la sol a dermului. Atrofia epidermului, Hipercheratoza moderată și degenerare vacuolară a celulelor din stratul bazal, edem părți ascuțite superioare ale dermei adesea observate extravasates eritrocite perivasculare lymphohistiocytic infiltrate. În focarele brusc edematoase și eritematoase sunt fibrina depunere sub forma unei mase omogene eozinofile, care sunt situate în substanța sol și în jurul capilare (fibrinoidă). Masele similare pot fi amplasate mai adânc, printre fibrele colagen umflate și omogenizate. Proliferarea difuză a histiocitelor și a fibroblastelor este notată. Pentru lupusul eritematos sistemic, umflarea mucoidală a substanței principale a dermei, a fibrelor de colagen și a pereților vaselor este caracteristică. In etapa mucoide tumefacție fibre de colagen se îngroașe, devenind basophilic picrofucsin colorant colorat în galben, albastru de toluidină - roz (metachromasia). Ulterior vine mai adânc dezorganizarea țesutului conjunctiv - umflarea fibrinoidă, care se bazează pe distrugerea colagenului și a materialului intercelular, însoțită de încălcarea bruscă a permeabilității vasculare. Fibră modificată Azan vopsită în culoarea roșie, datorită impregnarea proteinelor plasmatice, uneori amestecate cu fibrina, ei brusc argyrophilic și dau expresie PAS-reacție. Modificările fibrininoide pot apărea și în pereții vaselor. Modificări similare există în stratul gras subcutanat, unde distrofia mucoidală focală se dezvoltă cu infiltrație limfocitară reactivă. Trabeculae, care separă lobulele de țesut adipos, îngroșate, edematoase, cu fenomenele de încetare a fibrinoidului. Modificările țesutului subcutanat sunt similare cu cele ale lupusului eritematos roșu și se numesc "lupus-panniculită". Pagmonognomichnymi sunt schimbări în vasele pielii, care sunt similare cu cele din organele interne. Unii cercetători au observat în lupus eritematos sistemic vasculită proliferative și distructivă cu infiltrarea peretelui vascular de limfocite, celule plasmatice și histiocytes, unele dintre ele - fenomenul sclerozei multiple și picnoza. VV Serov și colab. (1974) au studiat vasele renale prin microscopie electronică, și a constatat modificări semnificative în membrana bazală glomerulară a capilarelor ( „transformare membranoasă“) asociate cu prezența depozitelor subendoteliale de complexe imune. În unele cazuri, se observă o imagine histologică a vasculitei leucoclastice. în special în foci de tip urticaro. Fenomenul care apar uneori atrofie în lupus eritematos sistemic sunt similare clinic si histologic cu papulosis maligne Legos atrofie.

Erupțiile buloase ale lupusului eritematos sunt foarte dificil de diferențiat de diferite dermatoze buloase, mai ales dacă cursul lupusului roșu este relativ calm. Diferențierea de la un pemfitoid poate fi bazată numai pe date imunohistochimice. Prin metoda imunofluorescenței directe, depozitele componentelor complementului IgG și C3 sunt localizate liniar pe membrana dermoepidermică, și anume în placa bazală, și nu în lamina lucida. Într-un studiu imuno-electronic, depozitele IgA și IgG au fost găsite în apropierea membranei bazale din zona de fixare a fibrilelor, caracteristică lupusului eritematos sistemic.

Din punct de vedere histologic, epiderma este atrofică, hiperkeratoză cu dopuri de corn în gurile foliculilor de păr, vacuolizarea celulelor bazale. Derma este brusc edematos, în special în jumătatea superioară a acesteia, cu formarea în aceste locuri de blistere pline cu filamente de fibrină. Modificări similare sunt observate în apropierea foliculilor de păr atrofic.

Histogeneză

După cum sa menționat, lupus - o boală autoimună, în acest caz, a relevat atât umoral și T-celular (un defect al celulelor T supresoare) tulburări. Antigeni poate servi o varietate de țesuturi și structuri celulare .: colagen, ADN, ARN, nucleoproteine, histone, cardiolipină, ribozomii etc. Anticorpi Majoritatea diagnostic importanta impotriva ADN-ului. Sa arătat că determinarea anticorpilor anti-ADN denaturat (ssADN) - o metodă foarte sensibilă și împotriva ADN-ului nativ (nDNA) - o metodă mai specifică, dar mai puțin sensibil patognomonice pentru LES. Cu o frecvență mai mică și variabilitate în funcție de forma și activitatea procesului sunt identificați anticorpi la ribonucleoproteine nucleare și citoplasmatice mici (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)). Formarea complexelor imune sunt depozitate în pereții vaselor mici și pentru a membranei bazale a epidermei, inhibarea limfocitelor T, în principal datorită activării T-supresoare a celulelor B, asocierea cu alte boli autoimune, incluzând piele (dermatita herpetiformă Duhring, pemfigoid), sprijină, de asemenea, dezvoltarea inflamației în piele, în această boală, pe baza sistemului imunitar. În plus, BS Andrews și colab. (1986) a găsit în leziunile scăderea numărului de macrofage epidermice, a redus exprimarea HLA-DR-antigen de pe suprafața celulelor epiteliale și prevalența în rândul celulelor infiltrează celulelor T helper, un număr crescut de macrofage mononucleare cu detectare ocazională a celulelor B. Motivul pentru apariția autoanticorpi nu a fost stabilită. Despre rolul predispoziții genetice cu o posibila autozomal dominanta sugereaza cazurile familiale, inclusiv dezvoltarea bolii la gemeni, asociația lupus eritematos și formele sale individuale cu anumite markeri genetici, cum ar fi HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA -B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 și colab., deficit ereditar anumitor componente ale complementului, în special C2 și C4, detectarea tulburărilor imune la rudele sanatoase. Se presupune rolul unei infecții cronice, apariția autoantigene sub influența radiațiilor ultraviolete și a altor efecte adverse, produse farmaceutice (gidrolizina, procainamida, izotiazid, penicilamina, griseofulvina, rezerpina, metildopa, contraceptive, etc.), prezența mutațiilor în celulele stem ale seriei limfoide genetic indivizii predispusi. Semnificația tulburărilor metabolismului nucleotidelor. Se remarcă la apariția tulburărilor de disfuncții neuroendocrine și hipofuncție adrenocortical special hyperestrogenia. VK Podymov (1983) dă insuficiența valorii de bază N-acetiltransferaza și liziloksilazy inhibare. Eventual, poate fi unul dintre factorii care contribuie la dezvoltarea de lupus eritematos sistemic, provocate de medicamente. Style subacute lupus cutanat eritematos poate curge sindrom paraneoplazic.