Patogenia limfohistiocitozei

Natura ereditară a limfohistiocitozei hemofagocitare primare a fost postulată deja în studiile timpurii. Frecvența ridicată a căsătoriilor consangvine în familiile cu limfohistiocitoză hemofagocitară, cazuri multiple ale bolii într-o singură generație cu părinți sănătoși, au indicat o natură autosomal recesivă a moștenirii, dar numai odată cu dezvoltarea metodelor moderne de analiză genetică a fost posibilă descifrarea parțială a genezei limfohistiocitozei hemofagocitare familiale (FHLH).

Primele încercări de localizare a defectului genetic au fost făcute la începutul anilor 1990, pe baza analizei de linkage a markerilor polimorfici asociați cu gene implicate în reglarea activării limfocitelor T și macrofagelor. Datele din aceste studii au permis excluderea unor gene precum CTLA-4, interleukina (IL)-10 și CD80/86 din lista candidaților. În 1999, analiza de linkage a sute de markeri polimorfici din peste douăzeci de familii cu limfohistiocitoză hemofagocitară familială a identificat două loci semnificativi: 9q21.3-22 și 10qHl-22. Locusul 9q21.3-22 a fost cartografiat în patru familii pakistaneze, dar nu a fost detectată nicio implicare a acestui locus la pacienții de alte etnii, indicând un posibil „efect fondator”; genele candidate situate în această regiune nu au fost identificate până în prezent. Conform estimărilor indirecte, frecvența limfohistiocitozei hemofagocitare asociate cu 9q21.3-22 nu depășește 10% din totalul pacienților. Locusul 10q21-22 a fost identificat în timpul analizei a 17 familii de etnii diferite. În timpul analizei inițiale, niciuna dintre genele situate în această regiune nu părea a fi un candidat evident pentru rolul principal în dezvoltarea limfohistiocitozei hemofagocitare; cu toate acestea, analiza directă a secvenței genei perforinei, situată în regiunea 10q21, la pacienții cu limfohistiocitoză hemofagocitară familială asociată cu 10q21-22 a relevat mutații nonsens și missense în al doilea și al treilea exon al acestei gene. Rolul patogenetic al mutațiilor perforinei a fost confirmat de absența expresiei proteinelor în celulele citotoxice ale pacienților cu PRF1-HLH și de o scădere bruscă a activității lor citotoxice. Au fost identificate aproximativ 20 de mutații diferite ale perforinei, majoritatea fiind asociate cu fenotipul clasic al limfohistiocitozei hemofagocitare, dar există raportări despre dezvoltarea PRFl-HLH la vârsta de 22 și 25 de ani, ceea ce indică un spectru larg de manifestări clinice ale acestui defect genetic. Importanța izolării acestei mutații este asociată cu posibilitatea excluderii bolii la un potențial donator înrudit pentru transplantul alogen de măduvă osoasă (au fost descrise astfel de cazuri tragice), precum și cu posibilitatea diagnosticului prenatal. Conform diferitelor estimări, frecvența mutațiilor perforinei în rândul pacienților cu limfohistiocitoză hemofagocitară este de aproximativ 30%. În 2003, pe lângă mutațiile în genele perforinei 1 (PRF1), care cauzează o variantă a limfohistiocitozei hemofagocitare numită FHL2, Feldmann J. și colab. Mutații în gena Мunc13-4 (UNC13D) au fost descrise la 10 pacienți cu FHL perforin-pozitiv. S-a constatat că locusul 17q25 conține proteina Muncl3-4, un membru al familiei de proteine Мunc13, iar deficiența acesteia duce la o încălcare a exocitozei la nivelul granulelor citolitice. Limfohistiocitoza hemofagocitară, care este o consecință a acestei mutații, a fost numită FHL3. În cele din urmă, destul de recent, pe lângă aceste mutații,Asociată cu două variante de limfohistiocitoză hemofagocitară familială - FHL2 și FHL3, zur Stadt și colab. au descris o altă variantă, responsabilă pentru încă o variantă a bolii - FHL4. Cert este că, în timpul analizei homozigoților dintr-o familie kurdă numeroasă, strâns înrudită, au fost identificați cinci copii cu limfohistiocitoză hemofagocitară. Locusul implicat a fost 6q24, care a fost definit ca un „nou locus FHL”. În timpul screening-ului genelor candidate, oamenii de știință au identificat o deleție homozigotă de 5bp în gena sintaxinei 11 (STX11) și au putut demonstra că proteina sintaxină 11 era absentă în celulele fracției mononucleare a pacienților cu o deleție homozigotă de 5bp. Pe lângă această familie, mutații homozigote STX11 au fost găsite în alte cinci familii turco-kurde strâns înrudite. Pe baza faptului că în ultimii ani au fost identificate mutații în genele Мunc13-4 și STX11 la unii pacienți cu limfohistiocitoză hemofagocitară, autorii sugerează că tulburările de endo- și giocitoză, în care sunt implicate proteinele corespunzătoare, sunt cheie în patogeneza FHL3 și FHU.

Astfel, având în vedere diversitatea genelor și mutațiilor implicate în patogeneza limfohistiocitozei hemofagocitare primare, aceasta ar trebui considerată o boală genetic eterogenă, în care un defect în diverse gene, dintre care unele au fost identificate, poate duce la formarea unui fenotip clinic similar. Cele mai eterogene manifestări clinice ale FHL2, deoarece depind de natura mutațiilor genei perforinei. Mai omogene sunt FHL3, care este o consecință a mutațiilor genei hМunc13-4, și FHL4, care este o consecință a deficitului de sintaxină-11. Poate că descifrarea mecanismelor moleculare ale dezvoltării limfohistiocitozei hemofagocitare primare va ajuta la înțelegerea rolului factorilor ereditari în dezvoltarea sindroamelor hemofagocitare secundare. În acest sens, în opinia noastră, limfohistiocitoza hemofagocitară primară, în special familială, ar trebui considerată un prototip al bolilor limfohistiocitare.

Elementul central al patogenezei limfohistiocitozei hemofagocitare este perturbarea controlului activării și proliferării limfocitelor T și a macrofagelor tisulare. Dezvoltarea fiziologică a răspunsului imun la infecție, care în majoritatea cazurilor „declanșează” dezvoltarea limfohistiocitozei hemofagocitare manifeste clinic, limitează activarea celulelor imunocompetente, deoarece agentul infecțios este eradicat eficient. Mecanismele moleculare ale reglării negative a răspunsului imun sunt doar parțial înțelese și includ procese precum moartea indusă de activare a celulelor efectoare, anergia clonală și producerea de mediatori imunosupresori. Studiile efectuate pe pacienți cu limfohistiocitoză hemofagocitară primară indică un rol important al citotoxicității celulare în reglarea negativă a răspunsului imun. Activarea necontrolată a limfocitelor T duce la hiperproducția unui număr de citokine, în principal citokine Th1: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa și, indirect, la activarea monocitelor macrofage și producerea de citokine proinflamatorii IL1a, IL-6, TNF-alfa. Infiltrarea limfohistiocitară a organelor și efectul sistemic al hipercitokinemiei duc la afectarea organelor și la manifestări clinice caracteristice limfohistiocitozei hemofagocitare. Hipercitokinemia explică astfel de manifestări ale limfohistiocitozei hemofagocitare precum febra, hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia (inhibarea lipoproteinlipazei), hiperferitinemia, sindromul de edem, hemofagocitoza. Hipocelularitatea măduvei osoase este probabil asociată într-o anumită măsură și cu acțiunea citokinelor.

Incapacitatea celulelor NK de a îndeplini funcții efectoare citotoxice este un fenomen universal în limfohistiocitoza hemofagocitară primară și este asociată la unii pacienți cu o mutație a genei perforinei, componenta principală a granulelor citotoxice ale celulelor T și NK. În sindroamele hemofagocitare secundare, poate fi detectată și o funcție diminuată a celulelor NK, dar acest defect nu este detectat la toți pacienții și aproape niciodată nu este complet.

Hiperactivarea limfocitelor T este o constatare obligatorie în limfohistiocitoza hemofagocitară primară. Markerii de activare includ o creștere a conținutului de limfocite T activate (CD25+HLA-DR+CD69+) în sângele periferic, un nivel ridicat de receptor IL-2 solubil și un număr de citokine în ser.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]