Patogeneza limfogeticocitozelor

Caracterul ereditar al lymphohistiocytosis hematofagic primar a fost postulat deja în studii timpurii. Frecvență ridicată consangvinizare în familiile cu lymphohistiocytosis hemophagocytic, generare apoasă boala Puig multiplă în timpul părinților normale decreteaza arborelui și autosomal mod recesiv de moștenire, ci numai cu dezvoltarea unor tehnici moderne de analiză genetică a decodifica parțial geneza lymphohistiocytosis hemophagocytic familie (SGLG).

Primele încercări de a localiza defectul genetic a fost făcută la începutul anilor 90, pe baza analizei de legătură a markerilor polimorfici asociați cu gene implicate în reglarea activării limfocitelor T și macrofage. Datele acestei lucrări a permis să excludă din lista de candidati astfel de gene ca STLA-4, interleukină (IL) -10, CD80 / 86. In 1999, ca rezultat al analizei a sute de markeri polimorfici în ambreiajul mai mult de douăzeci de familii cu lymphohistiocytosis hemophagocytic familiala, au identificat două locus semnificative: 9q21.3-22 și 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 a fost cartografiat în analiza celor patru familii pakistaneze, dar în studiul pacienților altor etnii, implicarea acestui locus nu a fost înregistrat, indicând un posibil „efect de fondator“; genele candidate în acest domeniu nu au fost identificate până în prezent. Prin estimat indirect de frecvență 9q21.3-22-asociate lymphohistiocytosis hematofagic nu este mai mult de 10% dintre toți pacienții Locus 10q21-22 a fost identificat în analiza a 17 familii de origine etnică diferită. La analiza inițială, nici unul dintre gene situate în această regiune, nu părea candidat evident pentru un rol de lider în dezvoltarea lymphohistiocytosis hematofagic, cu toate acestea, analiza de secvență directă a genei perforin situat în 10q21, la pacienții cu familia 10q21-22-asociate lymphohistiocytosis hemofagocitic a relevat si mutatii nonsens missenc vO doua și a treia exoni ai genei. Rolul patogenetic de mutatie perforin a fost confirmată de absența expresiei proteinei în celulele citotoxice ale pacienților cu PRF1-HLH și o scădere accentuată a activității lor citotoxice. Au identificat 20 de mutații diferite ale perforin, majoritatea care sunt asociate cu fenotip hemophagocytic lymphohistiocytosis clasic, dar PRFl-HLH privind dezvoltarea comunicării în vârstă de 22 și 25 de ani, ceea ce indică un spectru larg de manifestări clinice ale acestui defect genetic. Importanța de selecție a acestei mutații este asociată cu capacitatea de a exclude un potențial donatori pentru bolile legate de transplantul de măduvă osoasă alogenă (cazuri tragice similare sunt descrise), cu posibilitatea de diagnostic prenatal. Potrivit diverselor estimări, rata de mutație perforin în rândul pacienților cu lymphohistiocytosis hematofagic este de aproximativ 30%. În 2003, în plus față de mutații ale genelor 1 perforin (PRF1), care determină versiunea de lymphohistiocytosis hematofagic numit FHL2. Feldmann J. și colab. Mutații au fost descrise în gena Munc13-4 (UNC13D), 10 pacienți cu perforinei lozitivnym FHL. Sa constatat că 17q25 locusul cuprinde proteina Muncl3-4, un membru al familiei de proteine Munc13 si lipsa ei duce la o perturbare la exocitoza granulelor citolitice. Hematofagic lymphohistiocytosis, care sledstaiem această mutație a fost numit FHL3. În cele din urmă, destul de recent, în plus față de aceste mutații, asociate cu hematofagic lymphohistiocytosis două familii diferite - FHL2 și FHL3, zur Stadt și colab. A descris altul, responsabil pentru următoarea variantă a bolii - FHL4. Faptul este că, în timpul analizei homozigoților într-o familie mare de strâns legate de kurzi au identificat cinci copii cu lymphohistiocytosis hemofagocitic. Locusul implicat a fost 6q24, care a fost definit ca "nou locus FHL". Prin screening gene candidat, oamenii de știință au identificat o deleție homozigotă în sintaxin genei 5br 11 (sintaxin 11) (STX11), unde au reușit să demonstreze că sintaxin proteina 11 a fost absentă în celulele de fracție mononuklernoy a pacienților cu 5br deleție homozigotă. În plus față de această familie, STH11 mutatii homozigote au fost gasite in alte cinci familii turco-kurde strâns legate. Bazat pe faptul că, în ultimii ani, la unii pacienți cu mutații identificate hematofagic lymphohistiocytosis in gene Munc13-4 si STH11, autorii cred că o încălcare a endo- și zhzotsitoza, implicând proteinele respective sunt cheie în patogeneza și FHL3 FHU.

Astfel, având în vedere diversitatea mutațiilor și genelor implicate în patogeneza lymphohistiocytosis hemophagocytic primare, aceasta trebuie considerată ca boală heterogenă genetic, în cazul în care defectul de gene diferite, dintre care unele sunt identificate, pot conduce la formarea unui fenotip clinic similar. Manifestările clinice ale FHL2 sunt cele mai heterogene, deoarece depind de natura mutațiilor genei perforin. Sunt FHL3 mai omogenă, hMunc13-4 care rezultă din mutații genetice și FHL4, care este o consecință sintaxin-11 deficit. Poate descifrarea mecanismelor moleculare ale hemophagocytic primare lymphohistiocytosis ajuta să înțeleagă rolul factorilor genetici în dezvoltarea sindromului hemofagocitic secundar. În legătură cu aceasta, în opinia noastră primară, în special lymphohistiocytosis hematofagic familială ar trebui să fie privit ca un prototip lymphohistiocytic boli.

Elementul central al patogenezei lymphohistiocytosis hemophagocytic este o activare de control tulburare și proliferarea celulelor T și macrofage tisulare. Dezvoltarea fiziologică a unui răspuns imun la infecție, care în majoritatea cazurilor „lansează“ dezvoltarea lymphohistiocytosis hemophagocytic evidentă clinic restricționează activarea celulelor imune ca eradicarea eficientă a agentului infecțios. Mecanisme moleculare de reglare negativă a răspunsului imun este doar parțial înțeleasă și includ procese precum moartea indusă de activarea celulelor efectoare, anergia clonală, produse de mediatori imunosupresive. Studiile efectuate la pacienții cu lymphohistiocytosis hematofagic primar indică rolul important al citotoxicitatea celulei în reglarea negativă a răspunsului imun. Activarea necontrolata a limfocitelor T conduce la supraproducția de citokine, în special Th1 citokine: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa și indirect - la activarea monocite, macrofage și producerea de citokine proinflamatorii IL1a, IL-b , TNF-alfa. Infiltrarea Lymphohistiocytic organelor și sistemice efect hypercytokinemia duce la deteriorarea organelor și manifestările clinice caracteristice ale lymphohistiocytosis hemophagocytic. Hypercytokinemia explicat manifestări lymphohistiocytosis hematofagic cum ar fi febra, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (inhibarea lipazei lipoprotein) giperferritinemiya, sindromul edem, gemofagatsitoz. Hipocelularitatea măduvei osoase într-o anumită măsură este probabil, de asemenea, legată de acțiunea citokinelor.

Incapacitatea celulelor NK. Viespe schestvd ive zffe funcția ktorkye citotoxic este un fenomen universal în lymphohistiocytosis hemophagocytic primar și este conectat la unii pacienți cu mutații ale genei perforin - o componentă principală a granulelor citotoxice T și celulelor NK. Atunci când sindromul hemofagocitic secundar poate indica, de asemenea, o scădere a funcției celulelor NK, dar acest defect este revelat nu la toți pacienții, și aproape niciodată completă.

Hiperactivarea limfocitelor T este o constatare obligatorie în limfogistiocitoza hemofagocitară primară. Markerii de activare sunt creșterea activate (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T-limfocite din sângele periferic, un nivel ridicat de receptor solubil la IL-2 și un număr de citokine în ser.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],