Patogenia infecției HIV / SIDA

Fiecare tip de virus afectează un anumit tip de celulă. Capacitatea unui virus de a penetra o celulă este determinată de prezența unui receptor pentru un anumit virus pe celula țintă, precum și de capacitatea genomului viral de a se integra în genomul celular. Se știe că o celulă poate avea receptori pentru diferite tipuri de virusuri, iar receptorii pentru un anumit virus se pot afla pe celule de diferite tipuri.

Receptorul pentru HIV este antigenul de diferențiere CD4, precum și componente nespecifice care nu depind de prezența CD4. CD4 este o glicoproteină cu o greutate moleculară de 55.000, similară ca structură cu anumite secțiuni de imunoglobuline. Proteina virală gp 120 are o structură similară, care determină capacitatea HIV de a penetra celula. Gradul de deteriorare a celulelor care conțin receptori CD4 depinde de densitatea acestor receptori de pe membrana celulară. Densitatea lor este cea mai mare în subpopulația T-helper a limfocitelor, ceea ce determină patogeneza bolii. Pe lângă receptorul principal pentru HIV-1 - CD4 - există o serie de coreceptori, în special receptori de chemokine, necesari pentru ca HIV să pătrundă în celulă. Aproximativ 40 de proteine similare au fost izolate la om, acestea fiind împărțite în chemokine alfa și beta. În 1995, laboratorul lui Gallo a izolat o chemokină din limfocitele CD8 și două proteine din macrofage. În 1996, Berger a descoperit un coreceptor pentru HIV, numit CXCR4. În 1996, a fost descoperit un alt coreceptor pentru HIV 1, CCR5. S-a constatat că persoanele care au avut contact pe termen lung cu persoane infectate cu HIV și nu se infectează prezintă mutații ale receptorului CCR5.

Corpul uman conține o serie de celule imunocompetente, somatice și de altă natură care au receptori pentru HIV.

Învelișul HIV conține proteine de histocompatibilitate umană de clasa I și a II-a, astfel încât pătrunderea virusului în organism nu provoacă o reacție de respingere. Cu ajutorul glicoproteinei gр120, virusul se fixează pe suprafața celulei țintă, iar glicolproteina gр41 asigură fuziunea învelișului viral cu membrana celulei țintă. ARN-ul bicatenar al virusului pătrunde în celulă, unde enzima transcriptază inversă sintetizează ADN proviral monocatenar. Apoi se formează ADN bicatenar, care este introdus în ADN-ul celular cu ajutorul integrazei. ADN-ul viral devine o matrice din care se copiază ARN-ul, asamblează o nouă particulă virală.

Ciclul infecțios al HIV

Pătrunderea HIV are loc cel mai adesea prin membranele mucoase ale sistemului urogenital. Virusul pătrunde în celulele dendritice interstițiale care exprimă CD4, situate în epiteliul cervico-vaginal, precum și în ganglionii limfatici ai inelului limfoid faringian în cazul sexului oral.

Tipuri de celule afectate de HIV

Celule Tchp	Țesuturi și organe
Limfocite T, macrofage	Sânge
Celule Lagerhans	Piele
Celule dermice foliculare	Ganglionii limfatici
Macrofagele alveolare	Plămâni
Celule epiteliale	Intestin gros, rinichi
Celulele cervicale	Cervix
Celulele oligodendrogliale	Creier

Cu toate acestea, manifestările clinice ale infecției primare cu HIV se datorează în principal subpopulației virusului care penetrează macrofagele. Tropismul HIV pentru macrofage este determinat de interacțiunea gр120 cu molecula CCR5 prezentă în complexul receptorilor chemokinici ai macrofagelor. Această subpopulație a virusului este denumită R5, spre deosebire de X4, care interacționează cu receptorii CXCR4 ai limfocitelor T. Celulele infectate cu HIV se contopesc cu celulele T CD4+, ducând la răspândirea virusului la ganglionii limfatici regionali, unde virusul este detectat după 2 zile, și prin circulația sistemică la organele îndepărtate (creier, splină și ganglioni limfatici) după următoarele 3 zile de la infectare.

Mucoasa intestinală este, de asemenea, o potențială poartă de intrare pentru infecție, așa cum se arată într-o serie de studii care demonstrează distrugerea celulelor CD4 situate în mucoasa intestinală, ducând la o pierdere mai disproporționat de timpurie a celulelor T în tractul gastrointestinal în comparație cu sângele periferic.

Viremia în modelele animale de administrare intravaginală a virusului a fost observată între 5 și 30 de zile de la infecție, atingând vârful la seroconversie. Studii recente care utilizează RT-PCR sensibil la 4 copii/ml au arătat că perioada de creștere rapidă a încărcăturii virale a fost precedată de 9-25 de zile de circulație a virusului în doze mici (<100 copii/ml) în 23 din 69 de cazuri.

Imunopatogenetic, infecția cu HIV se manifestă în principal printr-o deficiență a legăturilor T și B ale sistemului imunitar. Activarea policlonală a limfocitelor B duce, pe de o parte, la hipergamaglobulinemie, iar pe de altă parte, la o slăbire a capacității acestora de a produce anticorpi neutralizanți ai virusului. Numărul complexelor imune circulante crește, apar anticorpi anti-limfocite, ceea ce reduce și mai mult numărul de limfocite T CD4+. Au loc procese autoimune.

Concentrația totală de imunoglobuline serice crește, dar se constată o disproporție în nivelurile subclaselor de imunoglobuline. Astfel, conținutul de IgG1 și IgG3 la pacienți crește, iar concentrația de IgG2 și IgG4 scade semnificativ. Se pare că o scădere a nivelului de IgG2 este asociată cu o susceptibilitate ridicată a pacienților la stafilococi, pneumococi și Haemophilus influenzae.

Astfel, afectarea sistemului imunitar în infecția cu HIV este sistemică, manifestându-se prin suprimarea profundă a legăturilor T și B ale imunității celulare. În timpul dezvoltării infecției cu HIV, au loc modificări regulate ale hipersensibilității imediate și întârziate, imunității umorale și factorilor de apărare nespecifici, activității funcționale a limfocitelor și monocitelor/macrofagelor.

Nivelul imunoglobulinelor serice, al complexelor imune circulante și al produselor catabolismului receptorilor celulari crește și apar modificări caracteristice ale acizilor nucleici ai celulelor imunocompetente și ale activității enzimelor principalelor cicluri metabolice din acestea.

La pacienții cu deficit de limfocite CD4+, insuficiența funcțională a limfocitelor CD8+, celulelor NK și neutrofilelor crește în dinamica bolii. Tulburarea stării imunitare se manifestă clinic prin sindroame infecțioase, alergice, autoimune și limfoproliferative. Toate acestea determină tabloul clinic al infecției cu HIV în ansamblu.

În stadiile inițiale ale bolii, organismul produce anticorpi neutralizanți ai virusului care suprimă virusurile circulante liber, dar nu acționează asupra virusurilor care se află în celule (provirusuri). În timp (de obicei după 5-6 ani), capacitățile de protecție ale sistemului imunitar sunt epuizate, iar virusul se acumulează în sânge.

Efectul citopatic al HIV duce la deteriorarea celulelor sanguine, a sistemelor nervos, cardiovascular, musculo-scheletic, endocrin și a altor sisteme, ceea ce determină dezvoltarea insuficienței multiple de organe, caracterizată prin dezvoltarea manifestărilor clinice și progresia constantă a infecției cu HIV.

Susceptibilitatea la HIV la om este universală și este determinată de polimorfismul geno- și fenotipic al indivizilor, care se poate manifesta atât prin limitarea posibilității de infecție cu HIV, cât și prin accelerarea sau reducerea ratei de dezvoltare a simptomelor clinice ale infecției. Au fost identificate diferențe interrasiale în dinamica infecției și progresia infecției cu HIV. Reprezentanții rasei negroide sunt cei mai susceptibili la HIV, europenii sunt mai puțin susceptibili, iar mongoloizii sunt cei mai puțin susceptibili.

Perioada de incubație a infecției cu HIV durează de la 2 săptămâni până la 6 luni sau mai mult, după care în 50-70% din cazuri apare perioada manifestărilor clinice primare sub forma unui sindrom viral general: febră (96%), limfadenopatie (74%), erupție eritemato-maculopapulară pe față, trunchi, membre (70%), mialgie sau artralgie (54%). Alte simptome precum diaree, cefalee, greață, vărsături, mărirea ficatului și a splinei sunt mai puțin frecvente. Simptomele neurologice apar la aproximativ 12% dintre pacienți și se caracterizează prin dezvoltarea meningoencefalitei sau meningitei aseptice.

Faza acută a infecției cu HIV durează de la câteva zile până la 2 luni și adesea rămâne nerecunoscută din cauza similarității manifestărilor sale cu simptomele gripei și ale altor infecții comune. În plus, la unii pacienți este asimptomatică. Microbiologic, această perioadă se caracterizează printr-o creștere progresivă a încărcăturii virale în sânge, țesuturi periferice și fluide secretate, depășind, conform cercetărilor, 108 ^copii /ml. Epidemiologic, perioada infecției primare cu HIV este periculoasă atât din cauza infecțiozității ridicate a fluidelor biologice ale organismului (sânge, spermă, salivă, secreții mucoase), cât și din cauza lipsei de informații a purtătorului infecției, care continuă să ducă un stil de viață „cu risc ridicat”. Determinarea ARN-ului HIV prin metoda reacției în lanț a polimerazei permite confirmarea diagnosticului. Anticorpii împotriva HIV pot să nu fie detectați în această perioadă; aceștia apar la 1 lună după infectare la 90-95% dintre persoanele infectate, după 6 luni la restul de 5-9% și ulterior la 0,5-1%.

Următoarea perioadă a infecției cu HIV este caracterizată de persistența virusului în organism datorită integrării în genomul celulelor afectate. În această etapă, dezvoltarea imunității specifice virusului are loc în principal datorită limfocitelor citotoxice CD8+ și este însoțită de o scădere de 100-1000 de ori a conținutului de ARN viral în circulație până la un punct de echilibru și rezoluția simptomelor virale acute la pacient până la 6 luni. Mult mai rar, după infecția acută, începe stadiul de limfadenopatie generalizată persistentă (PGL), iar în cazuri excepționale boala progresează imediat spre stadiul de SIDA.

GLP se caracterizează printr-o mărire a ganglionilor limfatici în două sau mai multe grupuri, până la 1 cm sau mai mult la adulți și până la 0,5 cm la copii (cu excepția ganglionilor limfatici inghinali la adulți), persistând timp de cel puțin 3 luni. Ganglionii limfatici cervicali, occipitali și axilari sunt cel mai adesea măriți.

Clinic, se disting două variante ale cursului natural al infecției cu HIV: tipic progresiv și neprogresiv pe termen lung. În primul grup, odată cu evoluția naturală a bolii, se observă o scădere progresivă a numărului de celule T, ceea ce, la rândul său, perturbă dezvoltarea răspunsului antiviral.

Al doilea grup include, neoficial, persoanele infectate cu HIV care au fost infectate cu cel puțin 8 ani în urmă, dar au un număr de CD4 peste 500/cm3 și nu primesc terapie antiretrovirală. O caracteristică distinctivă a citologiei acestui grup de pacienți este prezența răspunsurilor proliferative ale limfocitelor T-helper specifice HIV.

Studii recente privind răspunsul la infecția primară au arătat că terapia precoce după seroconversie are ca rezultat o creștere de 10-20 de ori a numărului de celule CD38+ puternic activate și Ki-67+ CD4T proliferative care exprimă receptorul chemokinic CCR5. Aceste celule secretă, de asemenea, activ interferon gamma ca răspuns la stimularea de către antigenii HIV. Atunci când terapia este inițiată târziu, HIV reușește să distrugă populația de precursori ai acestor celule, ducând la o scădere bruscă a răspunsului antiviral și la incapacitatea de a-l restabili.

O serie de studii au descris, de asemenea, prezența unei populații de persoane rezistente la infecția cu HIV, în ciuda expunerii constante la virus. Testele genetice au arătat că există 9 gene potențial asociate cu rezistența la HIV. Printre acestea, 4 au fost asociate cu funcția celulelor T, inclusiv gena CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Studiile alelei CCR5d32, care conține o deleție de nucleotide în principalul receptor HIV, au arătat o scădere a sensibilității la virus, ceea ce duce la o progresie mai lentă și, prin urmare, la formarea unei imunități eficiente a celulelor T împotriva virusului.

În urma acestor etape, a căror durată totală poate varia de la 2-3 la 10-15 ani, începe faza cronică simptomatică a infecției cu HIV, caracterizată prin diverse infecții de origine virală, bacteriană și fungică, care sunt încă destul de favorabile și sunt ameliorate prin agenți terapeutici convenționali. Apar boli recurente ale tractului respirator superior - otită, sinuzită, traheobronșită; leziuni cutanate superficiale - formă mucocutanată localizată de herpes simplex recurent, herpes zoster recurent, candidoză a mucoaselor, dermatomicoză, seboree.

Apoi, aceste schimbări devin mai profunde, nu răspund la metodele standard de tratament și se prelungesc. Pacienții pierd în greutate, dezvoltă febră, transpirații nocturne și diaree.

Pe fondul creșterii imunosupresiei, se dezvoltă boli progresive severe care nu apar la persoanele cu un sistem imunitar funcțional normal. OMS a definit aceste boli ca infecții indicatoare de SIDA sau oportuniste.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]