Patogenia glicogenozelor

Glicogenoză tip 0

Glicogen sintaza este o enzimă cheie în sinteza glicogenului. La pacienți, concentrația de glicogen din ficat este redusă, ceea ce duce la hipoglicemie à jeun, cetonemie și hiperlipidemie moderată. Concentrația de lactat à jeun nu este crescută. După o încărcare alimentară, apare adesea un profil metabolic invers cu hiperglicemie și niveluri crescute de lactat.

Glicogenoză de tip I

Glucozo-6-fosfataza catalizează reacția finală atât a gluconeogenezei, cât și a hidrolizei glicogenului și hidrolizează glucozo-6-fosfatul în glucoză și fosfat anorganic. Glucozo-6-fosfataza este o enzimă specială printre cele implicate în metabolismul glicogenului hepatic. Centrul activ al glucozo-6-fosfatazei este situat în lumenul reticulului endoplasmatic, ceea ce necesită transportul tuturor substraturilor și produselor de reacție prin membrană. Prin urmare, deficitul de enzimă sau proteină transportoare a substratului duce la consecințe clinice și biochimice similare: hipoglicemie chiar și cu cea mai mică înfometare din cauza blocării glicogenolizei și gluconeogenezei și acumularea de glicogen în ficat, rinichi și mucoasa intestinală, ducând la disfuncția acestor organe. Creșterea nivelului de lactat din sânge este asociată cu un exces de glucozo-6-fosfat, care nu poate fi metabolizat în glucoză și, prin urmare, intră în glicoliză, ai cărei produse finale sunt piruvatul și lactatul. Acest proces este stimulat suplimentar de hormoni, deoarece glucoza nu intră în sânge. Alte substraturi, cum ar fi galactoza, fructoza și glicerolul, necesită, de asemenea, glucoză-6-fosfatază pentru metabolismul în glucoză. În acest sens, aportul de zaharoză și lactoză duce, de asemenea, la o creștere a nivelului de lactat din sânge, crescând doar ușor nivelul de glucoză. Stimularea glicolizei duce la o creștere a sintezei de glicerol și acetil-CoA - substraturi și cofactori importanți pentru sinteza trigliceridelor în ficat. Lactatul este un inhibitor competitiv al secreției tubulare renale de urati, astfel încât o creștere a conținutului său duce la hiperuricemie și hipouricozurie. În plus, ca urmare a epuizării fosfatului intrahepatic și a degradării accelerate a nucleotidelor de adenină, apare o hiperproducție de acid uric.

Glicogenoză de tip II

αD-glucozidaza lizozomală este implicată în hidroliza glicogenului în mușchi și ficat; deficitul acesteia duce la depunerea glicogenului nehidrolizat în lizozomii musculari - cardiaci și scheletici, perturbând treptat metabolismul celulelor musculare și ducând la moartea acestora, care este însoțită de o imagine de distrofie musculară progresivă.

Glicogenoză de tip III

Amilo-1,6-glucozidaza este implicată în metabolismul glicogenului la punctele de ramificare ale „arborelelui” glicogenului, transformând structura ramificată într-una liniară. Enzima este bifuncțională: pe de o parte, transferă un bloc de reziduuri de glicozil de la o ramură externă la alta (activitate oligo-1,4-»1,4-glucantransferază), iar pe de altă parte, hidrolizează legătura α-1,6-glucozidică. O scădere a activității enzimatice este însoțită de o încălcare a procesului de glicogenoliză, ceea ce duce la acumularea de molecule de glicogen cu structură anormală în țesuturi (mușchi, ficat). Studiile morfologice ale ficatului relevă, pe lângă depozitele de glicogen, cantități minore de grăsime și fibroză. Încălcarea procesului de glicogenoliză este însoțită de hipoglicemie și hipercetonemie, la care copiii sub 1 an sunt cei mai sensibili. Mecanismele de formare a hipoglicemiei și hiperlipidemiei sunt aceleași ca în glicogenoza de tip I. Spre deosebire de glicogenoza de tip I, în glicogenoza de tip III concentrația de lactat la mulți pacienți se încadrează în intervalul normal.

Glicogenoză de tip IV

Amilo-1,4:1,6-glucantransferaza, sau enzima de ramificare, este implicată în metabolismul glicogenului în punctele de ramificare ale „arborelelui” glicogenului. Aceasta conectează un segment de cel puțin șase reziduuri glucozidice legate de α-1,4 din lanțurile exterioare ale glicogenului la „arborele” glicogenului printr-o legătură α-1,6-glicozidică. Mutația enzimei perturbă sinteza glicogenului cu structură normală - molecule sferice relativ solubile. În cazul deficitului de enzimă, amilopectina relativ insolubilă se depune în celulele hepatice și musculare, ceea ce duce la deteriorarea celulară. Activitatea specifică a enzimei în ficat este mai mare decât în mușchi, prin urmare, în cazul deficitului său, predomină simptomele de afectare a celulelor hepatice. Hipoglicemia în această formă de glicogenoză este extrem de rară și a fost descrisă doar în stadiul terminal al bolii, în forma hepatică clasică.

Glicogenoză de tip V

Se cunosc trei izoforme ale glicogen fosforilazei - exprimate în țesutul cardiac/nervos, hepatic și muscular; acestea sunt codificate de gene diferite. Glicogenoza de tip V este asociată cu deficitul izoformei musculare a enzimei - miofosforilaza. Deficitul acestei enzime duce la scăderea sintezei de ATP în mușchi din cauza glicogenolizei afectate.

Glicogenoză de tip VII

PFK este o enzimă tetramerică controlată de trei gene. Gena PFK-M este mapată pe cromozomul 12 și codifică subunitatea musculară; gena PFK-L este mapată pe cromozomul 21 și codifică subunitatea hepatică; iar gena PFK-P de pe cromozomul 10 codifică subunitatea eritrocitară. În mușchiul uman, este exprimată doar subunitatea M, iar izoforma PFK este un homotetramer (M4), în timp ce în eritrocite, care conțin atât subunități M, cât și L, se găsesc cinci izoforme: doi homotetrameri (M4 și L4) și trei izoforme hibride (M1L3; M2L2; M3L1). La pacienții cu deficit clasic de PFK, mutațiile din PFK-M duc la o scădere globală a activității enzimatice în mușchi și la o scădere parțială a activității în eritrocite.

Glicogenoză tip IX

Descompunerea glicogenului este controlată în țesutul muscular și ficat printr-o cascadă de reacții biochimice care duc la activarea fosforilazei. Această cascadă include enzimele adenilat ciclază și fosforilază kinază (ARN). ARN-ul este o proteină decahexamerică formată din subunitățile a, beta, gamma, sigma; subunitățile alfa și beta sunt reglatoare, subunitățile gamma sunt catalitice, iar subunitățile sigma (calmodulină) sunt responsabile de sensibilitatea enzimei la ionii de calciu. Procesele de glicogenoliză din ficat sunt reglate de glucagon, iar în mușchi - de adrenalină. Acestea activează adenilat ciclaza legată de membrană, care transformă ATP-ul în AMPc și interacționează cu subunitatea reglatoare a proteinkinazei dependente de AMPc, ceea ce duce la fosforilarea fosforilazei kinazei. Fosforilaza kinaza activată transformă apoi glicogen fosforilaza în conformația sa activă. Acest proces este afectat în glicogenoza de tip IX.