Patogeneza anemiei aplastice

Conform ideilor moderne, bazate pe numeroase culturi, microscopie electronică, histologice,, metode enzimatice biochimice pentru studiu, in patogeneza anemie aplastica au o valoare de trei mecanisme principale: celule stem pluripotente daune directe (PSC), o modificare a micromediul de celule stem și, prin urmare, inhibarea sau tulburări funcțiile sale; starea imunopatologică.

Conform conceptelor moderne, cauza pantsntopenii la nivel celular și cinetică este o reducere semnificativă a numărului de PUK și mai mature eritro comise precursori, și mieloide trombotsitopoeza. Un rol jucat de defect de calitate a celulelor stem reziduale, exprimat în incapacitatea lor de a produce cantități adecvate de descendenți maturi. Defectul CPM este o tulburare primară care se manifestă sau se intensifică prin expunerea la diferiți factori etiologici. Prioritatea defectului CPM, ca factorul principal al patogeneza anemiei aplastice, se bazează pe identificarea pacienților cu o scădere accentuată a capacității celulelor formatoare de colonii de măduvă osoasă a continuat chiar si in timpul remisie clinica si detectate celule hematopoetice morfológicamente defecte, ceea ce indică CPM inadecvate funcțional. Se constată că reducerea nivelului PSK mai mult de 10% din valoarea normală apare diferențiere și proliferare a proceselor de dezechilibru, cu o prevalență de diferențiere decât probabil explică scăderea în măduva osoasă capacitatea formatoare de colonii. Primatul defectului CPM în anemia aplastică este confirmat de următoarele fapte:

• anemie aplastică se poate dezvolta la pacienții tratați cu cloramfenicol (levomitsetnna) inhibarea ireversibilă încorporarea de aminoacizi în proteine și sinteza ARN mitocondrial in progenitoare ale maduvei osoase, ceea ce duce la perturbarea proliferării și diferențierii acestora;
• expunerea la radiații provoacă moartea unei părți din CPM, iar modificările sistemului trunchi al modificărilor iradiate pot fi cauza anemiei aplastice;
• eficacitatea transplantului de măduvă osoasă alogenă în anemia aplastică;
• anemie aplastică confirmat legătură cu bolile clonale - posibila transformare a anemiei aplastice în hemoglobinuria paroxistică nocturnă, sindromul mielodisplazic, leucemia mielogenoasă acută.

Se crede acum că reducerea rezervei de progenitoare hematopoietice este mediată printr-un mecanism de moarte celulară programată (apoptoza). Cauza dezvoltării aplaziei hematopoiezei este probabil o apoptoză crescută a celulelor stem. Sensibilitate crescuta la celulele stem ale apoptozei poate fi congenitală (astfel de mecanism postulat pentru aplazia congenital) induse de gene supraexpresie sau proapoptotici participanți ai răspunsului imun activat (aplazie idiopatică, aplazia după perfuzia limfocitelor donator) sau efecte mielotoxicelor (y raze). Se constată că rata de reducere a mecanismelor specifice de celule progenitoare și efector apoptoză diferă pentru diferite exemple de realizare, AA

Un aspect important al patogenezei anemiei aplastice este patologia micromediului hematopoietic. Defect primar posibil al celulelor micromediul hematopoietice, după cum reiese o scădere a funcțiilor formatoare de colonii ale fibroblastelor de măduvă osoasă și schimbarea ultrastructurale și indicatorii ultratsitohimicheskih de celule stromale de măduvă osoasă de micromediul. Astfel, la pacienți cu anemie aplastică, împreună cu degenerarea grasă totală comună tuturor modificările observate în celulele stromale, indiferent de localizarea lor în parenchimul măduva osoasă. Mai mult, sa constatat continut crescut de mitocondrii, ribozomi și polizomilor în citoplasmă celulelor. Funcții defecte posibile ale celulelor stromale de măduvă osoasă, ceea ce duce la o scădere a capacității celulelor stromale secreta factori de creștere hematopoietici. Un rol semnificativ în schimbarea micromediului hematopoietic este atribuit virușilor. Este cunoscut faptul că există un grup de virusuri care pot afecta măduva osoasă - este virusul hepatitei C, virusul dengue, virusul Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirusul B19, virusul imunodeficienței umane. Virușii pot afecta celulele hematopoietice, atât direct , cât și printr - o schimbare în micromediul hematopoetice, evidențiată prin detectarea includerii patologice multiple în nuclee de aproape toate celulele stromale prin microscopie electronică. Particulele virale persistente pot influența aparatul genetic al celulelor, denaturând astfel transferul valorii informației genetice la alte celule și perturba interacțiunea celulă-celulă, care pot fi moștenite.

Mecanisme imunologice semnificative de dezvoltare a anemiei aplastice. Descrie diverse fenomene imune care tinta poate fi tesut hematopoietic: activitate crescută a limfocitelor T (în principal, pe CD-ul fenotip 8) cu creșterea producției de interleukina-2 și inhibarea interleukinei-1, activitatea depresie a celulelor natural killer, afectarea monocitelor maturarea în macrofage, creștere a producerii de interferon, posibil prezența de anticorpi care inhibă activitatea celulelor care formează colonii. Raportat la amplificarea expresiei antigenelor de histocompatibilitate DR 2 și un nivel crescut al factorului de necroză tumorală, care este un inhibitor potent al hematopoiezei. Aceste modificări imunologice duc la inhibarea hematopoiezei și pentru a promova dezvoltarea aplazia hematopoieza.

Astfel, mecanismele patoforiale multifactoriale stau la baza dezvoltării anemiei aplastice.

Ca urmare a efectelor dăunătoare ale măduvei osoase de pacienți cu anemie aplastică au suferit unele modificări semnificative. Inevitabila Scăderea este continuta proliferante celulele hematopoietice, ceea ce duce la o reducere marcată în diferite grade celularitate (miez) de măduvă osoasă, precum și la nivelul osului înlocuitor de grăsime de țesut de măduvă (infiltrarea grasă), creșterea numărului de celule limfoide și celule stromă. În cazurile severe apare dispariția aproape completă a țesutului hematopoietic. Este cunoscut faptul că durata de viață a celulelor roșii din sânge în anemie aplastică este scurtat, care este în general cauzată de scăderea activității enzimelor individuale eritroid, în același timp, în perioada de boală acută creștere a nivelului hemoglobinei fetale marcat. În plus, sa stabilit că are loc întreruperea intracelulară a celulelor eritroide.

Leykopoeza patologie manifestă o scădere a numărului de granulocite și încălcarea funcțiilor lor, există modificări structurale în piscină limfoid împreună cu cinetică de limfocite depreciate. Valori reduse ale imunității umorale (concentrația imunoglobinelor G și A) și a factorilor de protecție nespecifici (beta-lizine, lizozim). Violarea trombocitopoiezei este exprimată în trombocitopenie, o scădere accentuată a numărului de megacariocite din măduva osoasă, diverse modificări morfologice. Durata de viață a trombocitelor este redusă moderat.

In patogeneza anemiei aplastice moștenită acordă o mare importanță pentru defecte genetice și impactul efectelor adverse în primele stadii ale embriogenezei. Acesta este acum stabilit că apariția de anemie aplastică moștenită asociată cu tendință crescută innascuta la CPM apoptoza. Poate că moștenirea anemiei Fanconi de tip autosomal recesiv; aproximativ 10-20% dintre pacienți se nasc din căsătorii strâns legate. Studiile citogenetice la copii cu anemie Fanconi au evidențiat modificări distincte în structura cromozomului într-o varietate de aberații cromozomiale (pauze cromatidic, lacune, alterare, schimburi, endoreduplicarea), datorită modificărilor în cromozomii 1 și 7 (ștergere completă sau parțială, sau de transformare). Anterior, se credea că patogeneza anemiei Fanconi este un defect in repararea ADN-ului, deoarece mulți agenți, denumit clastogenic sunt utilizate pentru diagnosticul de anemie Fanconi, arătând mecanismul menționat mai sus. Acești agenți (mitomicina C, diepoxybutane, muștar de azot) ADN daune, cauzând reticulare lanț între lanțurile sale interioare și lacunele acestora. In acest moment poate fi considerată ca ipoteza alternativă a sugerat că sensibilitatea crescută a celulelor la pacientii cu anemie Fanconi mitomicina C asociate cu leziuni provocate de radicali de oxigen, mai degrabă decât în tulburările de reticulare ADN-ului. Radicalii liberi de oxigen includ un anion superoxid, peroxid de hidrogen și radical hidroxil. Ele sunt mutagenă și un ion hidroxil, în particular, poate provoca anomalii cromozomiale si ADN-ului pauze. Există diferite mecanisme de dezintoxicare pentru eliminarea radicalilor liberi de oxigen și protejarea celulelor împotriva deteriorării. Acestea includ sistemele enzimatice de superoxid dismutază (SOD) și catalază. Adăugarea de SOD sau catalazei la limfocite de pacienți cu anemie Fanconi reduce deteriorarea cromozomi. Studiile clinice care utilizează SOD recombinant au arătat că, atunci când este prescris într-un număr de cazuri, numărul de eșecuri scade. Datele obținute au servit drept bază pentru o revizuire a rolului radicalilor liberi de oxigen în existența sensibilitate crescută a celulelor la pacienții cu anemie Fanconi mitomicina C, și pentru a studia rolul apoptozei într-o situație dată. Mitomicina C există în stare inactivă și sub formă de oxid. O multitudine de enzime într-o celulă poate cataliza pierderea unui electron pe moleculă mitomicina C, care este foarte activ. La o concentrație scăzută de oxigen, care există în gipoksirovannyh linii celulare, mitomicina C celulele, și au reacționat cu ADN conduce la formarea de legături încrucișate. Cu toate acestea, la o concentrație ridicată de oxigen, care este tipic pentru o cultură celulară convențională, mitomicina C pereokislyaetsya oxigen pentru a forma radicali liberi de oxigen și de capacitatea sa de a forma reticulări cu ADN redus semnificativ. Studiul apoptozei efectuat prin intermediul unor sisteme speciale de cercetare au arătat că, la diferențe reduse (5%), concentrația de oxigen din expresia apoptozei in celule si celule de pacienti cu anemie Fanconi absent normale. Cu toate acestea, atunci când o concentrație mare de oxigen (20%), care contribuie la formarea de radicali liberi sub influența C apoptozei mitomicină în celulele pacienților cu anemie Fanconi este mai pronunțată și este calitativ diferit decât în celulele normale.

Cand negru fan anemie Diamond a constatat ca boala nu este asociată cu pierderea capacității de a menține micromediul eritropoezei, nici cu reactia sistemului imunitar impotriva celulelor precursoare eritroide (studii care susțin această ipoteză au arătat alloimmunization dependentă de transfuzie). Ipoteza cea mai probabilă de anemie negru fan Diamond - un defect intracelular în transducția semnalului sau factorii de transcripție mecanisme în timpul hematopoiezei precoce (primele celulelor precursoare eritroide si celule stem pluripotente). Astfel de modificări pot duce la creșterea sensibilității la celule eritroide apoptozei: când au fost cultivate in vitro, fără a eritropoietinei astfel de celule sunt in moartea celulelor programate mai repede decât celulele normale din grupul de control.

Genetica negru fan anemia Diamond: mai mult de 75% din cazuri - sporadice, 25% dintre pacienți au găsit mutația genei localizată pe cromozomul 19ql3, care codifică proteina ribozomală S19. O consecință a acestei mutații este apariția anemiei Blackfang-Diamond. Mutația genei se găsește în cazuri sporadice și familiale de anemie, când mai multe pacienți cu această anemie sunt observate într-o singură familie. Familial cazuri includ aparent dominant probandului moștenirea anemiei și un părinte sau apariția unor anomalii la frații născuți una față de alta; nu este exclusă posibilitatea moștenirii autozomale recesive și a cromozomului legat de X. Anomalii aleatoare au fost detectate la majoritatea pacienților cu anemie Diamond Black fan, cum ar fi anomalii ale cromozomilor 1 și 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]