Noi posibilități în tratamentul hemangiomelor infantile cu propranolol

Hemangiomul infantil (IH) este o tumoră vasculară benignă frecventă, care apare în principal la nou-născuții prematuri și de sex feminin, localizându-se predominant pe cap și gât. Incidența la nou-născuții la termen, conform diverșilor autori, variază de la 1,1-2,6% la 10-12%. Hemangiomul infantil este diagnosticat la naștere sau la scurt timp după aceea. O caracteristică a hemangiomului infantil este posibilitatea unei creșteri rapide în primele săptămâni și luni de viață, cu formarea unui defect cosmetic macroscopic și perturbarea funcțiilor vitale.

Hemangioamele fac parte dintr-un grup mare de anomalii vasculare. În timpul studiului acestei patologii, au fost elaborate numeroase clasificări diferite. Această lucrare se bazează pe clasificarea acceptată în practica mondială, propusă de Societatea Internațională pentru Studiul Anomaliilor Vasculare (ISSVA), conform căreia toate anomaliile vasculare ar trebui împărțite în tumori vasculare și malformații vasculare (defecte de dezvoltare).

Hemangiomul infantil este cea mai frecventă tumoră vasculară. Hemangioamele congenitale (HC) sunt similare hemangioamelor infantile. Particularitatea lor constă în creșterea tumorală intrauterină maximă, care atinge adesea dimensiuni mari la naștere și poate prezenta focare de necroză ca manifestare a regresiei spontane deja începute.

Tumorile vasculare rare includ angioamele tufate și hemangioendotelioamele kaposiforme; acestea pot fi combinate cu trombocitopenie de consum (sindromul Kazakh-Merritt).

Malformațiile vasculare sunt de obicei fie invizibile la naștere, fie sunt deghizate în hemangioame. Nu se caracterizează nici prin regresie spontană, nici prin creștere rapidă. O creștere a volumului leziunii este posibilă în perioadele de întindere fiziologică.

Hemangiomul infantil trece prin patru faze în dezvoltarea sa. Prima fază (proliferare rapidă) este caracterizată de o creștere rapidă, apoi creșterea tumorii încetinește și are loc o fază de proliferare lentă. În faza de stabilizare, tumora nu crește, iar în faza de involuție, suferă o dezvoltare inversă.

La majoritatea pacienților, faza de proliferare rapidă durează de la 1 la 4 luni, faza de proliferare lentă durează până la 6 luni, faza de stabilizare durează până la un an, iar după un an, faza de involuție.

Creșterea patologică a celulelor endoteliale joacă un rol cheie în patogeneza hemangiomului infantil. În timpul embriogenezei, din mezoderm se formează vasele de sânge și celulele sanguine. Sub influența activatorilor specifici ai angiogenezei, mezodermul se diferențiază în hemangioblaste și, compactându-se inegal, formează grupuri angiogenice: celulele endoteliale se formează din celulele externe ale grupului angiogenic, iar celulele sanguine se formează din cele interne.

Hemangiomul infantil provine din hemangioblaste. Celulele hemangiomatoase exprimă markeri din celulele hematopoietice și endoteliale. Ulterior, grupul angiogenic diferențiat se transformă într-un tub vascular primar (vasculogeneză), iar apoi are loc creșterea tuburilor vasculare deja formate, unificarea lor într-o rețea vasculară închisă (angiogeneză). Angiogeneza normală se încheie complet la naștere și este reluată doar în perioadele de creștere rapidă, în unele boli și afecțiuni (ischemie, traumatisme) ca reacție compensatorie, precum și în diverse afecțiuni patologice (de exemplu, tumori).

Reglarea angiogenezei este un proces complex multifactorial, dar pot fi identificați doi factori ca principali regulatori: VEGF - factorul de creștere endotelial vascular, dependent de fază, și FRF - factorul de creștere a fibroblastelor, care crește în faza de proliferare rapidă și scade, pentru ca apoi să dispară complet în fazele de stabilizare și involuție.

În 85-90% din cazuri, hemangioamele infantile suferă o regresie spontană înainte de vârsta școlară, iar în faza de involuție, în celulele tumorale se determină markerii apoptozei. Mecanismul declanșării reducerii hemangioamelor infantile este neclar. Se știe că reducerea acestora este asociată cu o creștere a numărului de mastocite și o creștere de cinci ori a numărului de celule apoptotice, o treime dintre acestea fiind endoteliale.

În 10-15% din cazuri, hemangioamele infantile necesită intervenție în faza proliferativă din cauza localizării care pune viața în pericol (tractul respirator), complicațiilor locale (ulcerații și sângerări), defectelor cosmetice macroscopice și traumelor psihologice.

Până în prezent, terapia pentru hemangiomul infantil a fost destul de standardizată - glucocorticoizii (prednisolon sau metilprednisolon) au fost utilizați pentru o perioadă destul de lungă și în doze mari. Dacă terapia hormonală este ineficientă, se prescrie un medicament de linia a doua, interferonul, iar dacă este ineficientă, vincristină.

Glucocorticoizii sunt deosebit de eficienți în faza incipientă de proliferare cu niveluri ridicate de VEGF, care este principala țintă a steroizilor. Aceștia inhibă creșterea tumorii și reduc dimensiunea acesteia. Frecvența stabilizării și a remisiunii incomplete atinge 30-60%, primele semne de ameliorare apărând abia în săptămâna a 2-a-a. Prednisolonul per os este de obicei prescris în doză de 5 mg/kg timp de 6-9 săptămâni, apoi în doză de 2-3 mg/kg timp de încă 4 săptămâni, alternând administrarea - următoarele 6 săptămâni. Steroizii cu această schemă de dozare trebuie întrerupți treptat pentru a evita criza suprarenală și reluarea creșterii hemangioamelor.

Interferonul alfa-2a sau 2b (1x10⁶ ^- 3x10⁶ ^U /m²) induce involuția precoce a hemangioamelor mari prin blocarea migrării celulelor endoteliale și musculare netede, precum și a fibroblastelor, prin reducerea producției de colagen și factor de creștere fibroblastică bazic, odată cu apariția primelor semne de regresie după 2-12 săptămâni de tratament.

Eficacitatea vincristinei este aproape de 100% la o doză de 0,05-1 mg/m2 ^{administrată în} perfuzie o dată pe săptămână, cu semne inițiale de involuție după 3 săptămâni de tratament.

Cu toate acestea, atunci când se utilizează medicamente standard, apar adesea efecte secundare grave. În tratamentul cu prednisolon - cataractă, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, diabet, steatoză hepatică; cu interferon - febră, mialgie, leucopenie, anemie hemolitică, pulmonită, nefrită interstițială; cu vincristină - constipație, durere la nivelul maxilarului inferior, neuropatie periferică, mielotoxicitate.

Metodele alternative de tratare a hemangioamelor infantile includ chirurgia cu laser, agenții sclerozanți și embolizanți, criodestrucția, chirurgia sau diverse combinații ale acestora. Cu toate acestea, chiar și în aceste cazuri nu este întotdeauna posibil să se obțină rezultatul dorit.

Prin urmare, un mare interes a fost stârnit de noile informații despre un medicament promițător pentru farmacoterapia hiperplaziei vasculare - propranololul, care este cunoscut de mult timp ca medicament antihipertensiv.

Propranololul este un beta-blocant neselectiv cu efecte antianginoase, hipotensive și antiaritmice. Blocând neselectiv receptorii beta-adrenergici, are un efect crono-, dromo-, batmo- și inotrop negativ (încetinește ritmul cardiac, inhibă conducerea și excitabilitatea, reduce contractilitatea miocardică).

Timp de mulți ani, propranololul a fost utilizat nu numai la adulți pentru tratarea hipertensiunii arteriale, ci și la copiii cu patologie cardiacă pentru corectarea defectelor cardiace congenitale și a aritmiilor. În procesul de tratare a patologiei cardiace la copii, angajații spitalului din Bordeaux (Franța), conduși de Dr. S. Leaute-Labreze, au descoperit că propranololul poate inhiba creșterea și poate provoca regresia hemangioamelor. La un copil cu o patologie combinată - cardiomiopatie hipertrofică obstructivă și hemangiom nazal persistent, a doua zi după începerea tratamentului cu propanol, s-a observat că tumora a devenit mai moale și mai închisă la culoare.

Doza de corticosteroizi, care fusese utilizată pentru tratarea hemangiomului cu puțin succes, a fost redusă, dar tumora a continuat să se micșoreze. După oprirea tratamentului cu corticosteroizi, hemangiomul nu a mai crescut, iar suprafața sa a devenit complet plată până în luna a 14-a de viață a copilului.

A doua observație, efectuată în același spital, a fost făcută la un copil cu hemangiom capilar infantil superficial, localizat pe partea dreaptă a capului, care a împiedicat deschiderea ochiului drept. În ciuda tratamentului cu corticosteroizi, tumora a continuat să crească. În plus, RMN-ul a relevat prezența unor leziuni intracervicale care au cauzat compresia traheei și esofagului. Ecografia efectuată pacientului a arătat o creștere a debitului cardiac, în legătură cu care a fost inițiat tratamentul cu propranolol în doză de 2 mg/kg/zi. Șapte zile mai târziu, copilul a putut deschide ochiul drept, iar masa din apropierea glandei parotide a scăzut semnificativ în dimensiuni. Tratamentul cu prednisolon a fost întrerupt până la a 4-a lună de viață a copilului, neexistând nicio recidivă a creșterii. Până în a 9-a lună, ochiul drept s-a deschis satisfăcător și nu s-a observat nicio deficiență vizuală gravă.

După obținerea consimțământului informat scris al părinților, tratamentul cu propranolol a fost inițiat la alți nouă copii cu hemangioame capilare infantile severe sau desfigurante. Toți pacienții au prezentat o schimbare a culorii hemangioamelor de la roșu intens la violet și o înmuiere vizibilă a leziunii în decurs de 24 de ore de la începerea tratamentului. Hemangioamele au continuat apoi să regreseze până când au devenit aproape plate, cu telangiectazie reziduală a pielii. Nu s-au raportat efecte adverse sistemice.

Personalul Spitalului Clinic de Copii din Zurich (Elveția) a efectuat o analiză retrospectivă a datelor din decembrie 2008 până în decembrie 2009 privind eficacitatea propranololului ca medicament de primă linie pentru tratamentul hiperplaziei vasculare, precum și efectul său asupra hemodinamicii. Evaluarea a fost efectuată într-un grup omogen de copii cu hemangioame problematice proliferative tratați cu propranolol (2 mg/kg/zi). Hemangioamele problematice au fost definite ca hemangioame care duc inevitabil la defecte funcționale sau cosmetice în absența tratamentului. Studiul a inclus pacienți cu vârsta de 9 luni sau mai mică, care au fost supuși unui examen complet în spital de 2 zile și care nu au primit anterior terapie cu corticosteroizi. Părinții pacienților au trebuit să își dea consimțământul pentru utilizarea medicamentului într-un scop off-label. În afară de tratamentul cu propranolol, nu a fost administrată nicio terapie alternativă sau adjuvantă (doi sugari au fost tratați anterior cu terapie cu laser fără succes - tumorile lor au continuat să crească în dimensiuni).

Rezultatul a fost evaluat prin fotografii utilizând o scală analogică vizuală (VAS), date ecografice și, atunci când a fost necesar, examen oftalmologic. Răspunsul la terapie și parametrii hemodinamici au fost înregistrați de la începutul terapiei pe o perioadă lungă de timp, la momente fixe. Douăzeci și cinci de copii (vârsta medie 3,6 (1,5-9,1) luni) au fost incluși în studiu. Perioada medie de urmărire a fost de 14 (9-20) luni, iar 14 pacienți au finalizat tratamentul la o vârstă medie de 14,3 (11,4-22,1) luni, cu o durată medie a tratamentului de 10,5 (7,5-16) luni. Toți pacienții au prezentat, după 7 luni, o scădere semnificativă a intensității colorării hemangiomului (până la -9 conform VAS) și o scădere semnificativă a dimensiunii hiperplaziei (până la -10 conform VAS). Grosimea medie a leziunii detectată prin ecografie la începutul tratamentului și după 1 lună a fost de 14 (7-28) mm, respectiv 10 (5-23) mm. La copiii cu leziuni ale zonelor perioculare, astigmatismul și ambliopia s-au remis în decurs de 8 săptămâni. Tolerabilitatea generală a medicamentului a fost bună, nefiind observate modificări hemodinamice. În general, evenimentele adverse în timpul tratamentului cu propranolol sunt foarte minore în comparație cu efectele secundare grave ale corticosteroizilor și interferonului α (dezvoltarea diplegiei spastice cu o probabilitate de până la 25%). Nu s-au constatat diferențe semnificative în ceea ce privește susceptibilitatea între hemangioamele profunde și cele superficiale, dar a existat o oarecare impresie că hemangioamele superficiale lasă în urmă modificări telangiectatice ale pielii, în timp ce hemangioamele profunde sunt mai predispuse să dispară complet.

La doi dintre cei 14 pacienți care au finalizat tratamentul, s-au observat o ușoară creștere și o înnegrire a sferei hiperplaziei la 8 săptămâni după oprirea terapiei. Acești pacienți au fost retratați cu propranolol timp de 11, respectiv 8,5 luni, cu rezultate pozitive. Recidivele au apărut aparent în aproximativ 20-40% din cazuri. Este demn de remarcat faptul că creșterea hemangioamelor după oprirea terapiei a fost observată și la copiii cu vârsta peste 12-14 luni, adică în momentul în care se consideră că faza proliferativă a hiperplaziei este deja încheiată. Acest fenomen neașteptat poate indica faptul că propranololul întârzie creșterea naturală a hemangioamelor. Semnele care indică posibilitatea creșterii după oprirea tratamentului nu sunt încă cunoscute. Cu toate acestea, recurențele hemangioamelor sunt de obicei ușoare, iar pacienții răspund bine la retratament.

Studiile efectuate de medicii elvețieni s-au distins prin criterii stricte de selecție, descriind grupuri de pacienți de diferite vârste, cu diferite stadii și evoluții ale hemangioamelor și care au primit terapie alternativă împreună cu propranolol. Efectul excelent și tolerabilitatea bună a propranololului au fost confirmate și s-a propus utilizarea acestuia ca medicament de primă linie pentru tratamentul hemangioamelor infantile.

J. Goswamy și colab. au raportat utilizarea propranololului (2 mg/kg/zi, împărțit în 3 doze) la 12 copii (9 fete) cu o vârstă medie de 4,5 luni, timp de 1-9 săptămâni (în medie 4 săptămâni), care fuseseră tratați anterior cu corticosteroizi ca terapie de primă linie. Nu au existat efecte secundare în timpul tratamentului cu propranolol, cu excepția bradicardiei tranzitorii la un pacient, care s-a remis spontan. Autorii sugerează că propranololul ar putea fi o opțiune preferată pentru tratamentul hemangiomului infantil ca medicament de primă linie.

Rezultate similare au fost obținute de YBJin și colab. într-un studiu prospectiv privind utilizarea propranololului ca medicament de primă linie pentru tratamentul hemangiomului infantil la 78 de copii cu vârsta medie de 3,7 luni (1,1-9,2 luni). Terapia a durat în medie 7,6 luni (2,1-18,3 luni). După o săptămână de tratament, regresia hemangiomului a fost observată în 88,5% din cazuri, iar după 1 lună - în 98,7%. Înainte de tratament, ulcerația hemangioamelor a apărut la 14 pacienți, aceasta remisându-se după 2 luni de tratament cu propranolol. Reacții adverse ușoare ale propranololului au fost observate în 15,4% din cazuri, iar creșterea recurentă a hemangiomului după oprirea tratamentului - în 35,9%.

A. Zvulunov și colab. au raportat rezultatele tratamentului cu propranolol (2,1 mg/kg/zi, interval de la 1,5 la 3 mg/kg/zi, timp de 1-8 luni, în medie 3,6 luni) la 42 de pacienți pediatrici (cu vârsta cuprinsă între 7 și 12 luni) cu hemangioame în faza postproliferativă. Indicele scării vizuale a hemangioamelor a scăzut de la 6,8 la 2,6 ca urmare a tratamentului (p < 0,001). Înainte de tratament, valoarea acestui indice a scăzut cu 0,4% pe lună, iar în timpul tratamentului cu propranolol - cu 0,9% (p < 0,001). Reacțiile adverse au fost minore și au fost observate la 4 pacienți: 2 au avut tulburări de somn tranzitorii, 1 a avut dispnee tranzitorie și 1 a avut somnolență. În niciun caz nu a fost necesară întreruperea tratamentului cu propranolol. Pe baza acestor rezultate, autorii trag concluzia rezonabilă că propranololul are o eficacitate unică în tratamentul hemangioamelor și poate fi recomandat ca medicament de primă linie pentru tratamentul hemangioamelor infantile nu numai în faza proliferativă, ci și în cea postproliferativă.

Astfel, conform literaturii de specialitate, rezultatele utilizării propranololului în hemangiomul infantil timp de 3 ani indică avantaje evidente ale acestui medicament față de prednisolonul, interferonul și vincristinul utilizate anterior:

• oprirea nu numai a creșterii, ci și reducerea dimensiunii tumorii cu un rezultat de 100%;
• primele semne de ameliorare (modificarea culorii și densității tumorii) deja în prima zi de tratament;
• reducere semnificativă a evoluției naturale a hemangiomului infantil;
• posibilitatea întreruperii tratamentului cu glucocorticoizi;
• durată mai scurtă de tratament;
• recidive rare și tratabile;
• efecte secundare mai puține și mai ușoare;
• ieftinitatea medicamentului;
• mecanism de acțiune multidirecțional.

Să analizăm mai detaliat mecanismul de acțiune al propranololului. Propranololul provoacă vasoconstricție a hemangiomului. După cum se știe, acesta este reglat de diverși factori endogeni, printre care rolul cheie îl joacă mediatorul sistemului nervos autonom, adrenalina, care este capabilă să provoace vasoconstricție prin activarea receptorilor beta1-adrenergici sau vasodilatație prin activarea receptorilor beta2-adrenergici. În funcție de presiunea parțială a oxigenului și dioxidului de carbon, tonusul vascular crește sau scade în mod corespunzător. În plus, acest tonus este reglat de alți mediatori care fie contractă vasele (endotelina-1, angiotensina II, vasopresina), fie le dilată (prostaciclină, oxid nitric, dopamină).

Efectul vasodilatator al adrenalinei, cauzat de activarea beta2-adrenergicilor, este mediat de o cascadă de transmitere a semnalelor biochimice. Receptorii beta2 activați de adrenalină interacționează cu proteina Gs din celulele endoteliale. Această proteină trimerică care leagă GTP, la interacțiunea cu receptorul, se dezintegrează în subunitatea α, care este activată la schimbul de GDP cu GTP, și în subunitatea β-γ (care poate avea propria activitate), subunitatea α, interacționează cu enzima membranară adenilat ciclază. Adenilat ciclaza catalizează conversia ATP în adenozin monofosfat ciclic (cAMP), care acționează ca un al doilea mesager și activează proteina kinaza A (A-kinaza dependentă de cAMP). Apoi, subunitățile catalitice activate ale A-kinazei fosforilează diverse proteine care sunt substraturile sale. În acest caz, gruparea fosfat este transferată de la ATP la un reziduu de aminoacid specific (seri sau treonină). În celulele endoteliale, A-kinaza activată stimulează NO sintaza, ceea ce duce la o creștere a formării și eliberării de NO. La rândul său, NO difuzează în celulele musculare netede, unde activează guanilat ciclaza solubilă, care catalizează formarea guanozin monofosfatului ciclic (cGMP). Acesta din urmă activează proteina kinaza G, care induce relaxare vasculară prin fosforilarea miozinei.

Propranololul inhibă efectul vasodilatator al adrenalinei prin blocarea receptorilor beta2-adrenergici. Ca urmare a vasoconstricției, fluxul sanguin către tumoră scade, culoarea tumorii și tensiunea acesteia se modifică (devine mai moale) la 1-3 zile de la începerea tratamentului.

1. Vasodilatație. Controlând tonusul vascular, agonistul beta-adrenergic provoacă vasodilatație prin eliberarea de NO. În schimb, antagoniștii beta-adrenergici, cum ar fi propranololul, provoacă vasoconstricție (prin inhibarea sintezei și eliberării de NO).
2. Angiogeneză. Agoniștii beta-adrenergici stimulează sinteza factorilor proangiogenici (factori de creștere (VEGF și bFGF) și metaloproteinaze matriceale (MMP-2 și MMP-9)) și activează cascadele proangiogenice (ERK/MAPK), ceea ce este însoțit de o angiogeneză crescută. Propranololul reduce nivelul proteinelor proangiogenetice și inhibă cascada ERK/MAPK, ceea ce este însoțit de o scădere a angiogenezei.
3. Apoptoză. Agoniștii beta-adrenergici inhibă apoptoza prin intermediul receptorilor src. În schimb, beta-blocantele induc apoptoza.

Propranololul reduce, de asemenea, expresia VEGF. În faza proliferativă a hemangiomului, crește formarea colagenazei IV, a factorilor proangiogenici: factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) și, într-o măsură mai mică, factorul de creștere a fibroblastelor. În timpul involuției hemangiomului, formarea acestora scade. Inhibitorul tisular al metaloproteinazei (TIMP) este exprimat doar în faza de involuție a hemangiomului. În condiții de hipoxie, expresia VEGF crește datorită transcrierii crescute a factorului inductibil de hipoxie HIF-la: deficitul de oxigen duce la o creștere a concentrației intracelulare de HIF-la în forma sa activă. HIF-la induce transcripția genei VEGF, rezultând o proliferare crescută a celulelor endoteliale din apropiere și secreția de proteaze (metaloproteinaze), care sunt necesare pentru reorganizarea matricei extracelulare, coordonarea diferențierii celulelor vasculare (celule endoteliale, celule musculare netede, pericite) și angiogeneză. Vasele nou formate cresc aportul de oxigen, ceea ce duce la o scădere a nivelului formei active a HIF-α și la exprimarea ulterioară a VEGF. Prin urmare, există mecanisme fiziologice care reglează angiogeneza odată cu modificările presiunii parțiale a oxigenului.

Este important de menționat că expresia VEGF este controlată nu doar de presiunea parțială a oxigenului (prin HIF-1a), ci și de stimularea adrenergică. S-a demonstrat că epinefrina și norepinefrina pot induce expresia VEGF. Src este un mediator al proteinkinazei A, care aparține familiei de tirozin kinaze citoplasmatice implicate în cascada de transducție a semnalului kinazei dependente de semnal extracelular (ERK)/proteinkinazei stimulate de mitogen (MAPK). ERK și MAPK sunt kinaze serin/treonin care fosforilează factorii de transcripție nucleară ce reglează expresia multor gene implicate în controlul proliferării. VEGF în sine are efecte proangiogenice, cel puțin parțial datorită activării cascadei ERK/MAPK. Astfel, stimularea receptorilor beta2-adrenergici poate activa proliferarea celulelor endoteliale prin două mecanisme diferite: suprareglarea căii de semnalizare ERK/MAPK (probabil prin src, care nu este asociată cu un receptor celular) și inducerea eliberării de VEGF, care ea însăși poate activa cascada ERK/MAPK. Prin urmare, beta-blocantele precum propranololul, prin reducerea expresiei VEGF, inhibă angiogeneza. Având în vedere că proliferarea afectată a celulelor endoteliale este de o importanță cheie în patogeneza hemangioamelor, capacitatea beta-blocantelor de a suprima activitatea VEGF ar putea explica efectul lor pronunțat asupra proliferării hemangioamelor. Interesant este că un efect similar a fost constatat și în cazul corticosteroizilor, care sunt încă utilizați pentru tratarea hemangioamelor.

O altă caracteristică a beta-blocantelor este efectul lor asupra activității metaloproteinazelor matriceale (MMP), care sunt proteinaze solubile și legate de membrană ce catalizează degradarea și transformarea proteinelor matricei extracelulare. Acestea joacă un rol cheie în procesele fiziologice și fiziopatologice, cum ar fi proliferarea celulară, migrarea și aderența, embriogeneza, vindecarea rănilor și procesele de angiogeneză implicate în creșterea tumorii și metastaze. În condiții fiziologice, activitatea MMP este reglată la diferite niveluri: transcripție, activarea precursorilor inactivi (cimogeni), interacțiunea cu componentele matricei extracelulare și inhibarea de către inhibitori endogeni, cum ar fi TIMP.

Copiii cu hemangioame în faza proliferativă prezintă niveluri crescute de izoenzime MMP-2 și MMP-9 în probele de sânge și țesut. MMP-9 este implicată în migrarea celulelor endoteliale și tubulogeneză (stadiul inițial al angiogenezei). S-a demonstrat că inhibarea MMP-9 încetinește angiogeneza în celulele endoteliale microvasculare umane.

Există dovezi că expresia MMP-9 și MMP-2 este reglată de receptorii beta-adrenergici. Creșterea expresiei MMP-2 și MMP-9 cauzată de agoniști (epinefrină și norepinefrină) este inhibată de propranolol. Scăderea expresiei MMP-9 de către propranolol duce la inhibarea tubulogenezei celulelor endoteliale, acesta fiind mecanismul efectului antiangiogenic al propranololului.

Procesele apoptotice sunt reglate de o serie de capsaze, procapsaze și proteine din familia limfomului cu celule B 2 (bcl-2). În faza proliferativă, în hemangioame se observă un nivel scăzut de apoptoză. Cu toate acestea, în faza de involuție, frecvența apoptozei crește de 5 ori, iar expresia proteinei bcl-2, care inhibă apoptoza, scade în paralel. Blocarea receptorilor beta-adrenergici cu propranolol poate induce apoptoza în diverse celule: în celulele canceroase endoteliale sau pancreatice. Interesant este că blocantul beta1-selectiv metoprolol are un efect apoptotic semnificativ mai puțin pronunțat, iar blocantul beta2-selectiv butoxamina induce apoptoza mai puternic decât propranololul. Prin urmare, inducerea apoptozei ar putea fi un alt posibil mecanism al efectului terapeutic al propranololului asupra hemangioamelor infantile.

Cu toate avantajele propranololului, acesta, ca orice medicament, nu este lipsit de dezavantaje - efecte secundare. Acestea sunt binecunoscutele bradicardie, hipotensiune arterială, bloc auriculoventricular, bronhospasm (de obicei la copiii cu atopie), sindrom Raynaud și, mai rar, reacții alergice cutanate.

Dacă astfel de anomalii sunt prezente inițial, aceasta reprezintă o contraindicație pentru utilizarea propranololului. De aceea, este necesară o selecție atentă a pacienților înainte de începerea terapiei cu acest medicament. Utilizarea beta-blocantelor trebuie evitată în prima săptămână de viață, când nou-născuții ating treptat un aport optim de lapte, iar șansele de a dezvolta hipoglicemie spontană sunt mari. Majoritatea sugarilor cu hemangioame care primesc tratament sunt mai mari și au o nutriție adecvată.

Propranololul este utilizat la copiii mici pentru diverse indicații (hipertensiune arterială, malformații cardiace congenitale, tahicardie supraventriculară, sindrom QT lung, tireotoxicoză) în doze de până la 8 mg/kg/zi. Complicații precum hipotensiunea arterială, bradicardia sinusală și hipoglicemia au fost observate în timpul tratamentului hemangioamelor cu propranolol și nu au avut o semnificație clinică gravă, dar au indicat necesitatea unei observări și monitorizări atente a tuturor sugarilor cu hemangioame tratați cu propranolol. Posibilele reacții adverse ale propranololului au o semnificație clinică mult mai mică în comparație cu efectul secundar grav (diplegie spastică) al medicamentelor antiangiogenice utilizate anterior, cum ar fi interferonul-a. Reacțiile adverse inerente terapiei cu corticosteroizi sunt, de asemenea, bine cunoscute.

Schema de dozare propusă pentru propranolol - 2-3 mg/kg în 2-3 doze - nu ia în considerare caracteristicile individuale ale pacienților. Gradul de biotransformare a propranololului variază semnificativ între pacienți și, prin urmare, atunci când se prescrie aceeași doză de medicament, concentrațiile pot diferi unele de altele de 10-20 de ori. Acest lucru se datorează faptului că propranololul este metabolizat cu participarea izoenzimei citocromului B-450 CYP2D6, care are polimorfism genetic. Întreaga populație este împărțită în metabolizatori lenți, rapizi și normali. O mutație a genei CYP2D6 poate duce la absența sintezei acestei enzime, la sinteza unei proteine defective care nu are activitate sau la o activitate redusă. Prevalența metabolizatorilor lenți în diferite grupuri etnice variază foarte mult. Se știe că în populația europeană, inclusiv în cea rusă, aceștia reprezintă 5-10%.

Semnificația clinică a metabolismului lent constă în amplificarea efectului propranololului prescris în doze terapeutice normale și în apariția mult mai frecventă și mai precoce (datorită clearance-ului scăzut) a unor efecte secundare, cum ar fi hipotensiune arterială, bradicardie, bloc atrioventricular și bronhospasm.

Metabolizatorii rapizi ai CYP2D6 sunt purtători ai unei alele mutante care este o duplicație a genei CYP2D6.

La acești pacienți, este de așteptat o scădere a efectului terapeutic din cauza biotransformării și eliminării accelerate a medicamentului, așadar propranololul trebuie prescris într-o doză crescută de 3 mg/kg sau mai des - de 4 ori pe zi.

Cu toate acestea, chiar și cu un nivel normal al metabolismului propranololului, utilizarea sa pe termen lung duce la o scădere a biotransformării medicamentului, care este însoțită de o creștere a perioadei de semieliminare. În consecință, frecvența administrării medicamentului trebuie redusă sau doza trebuie redusă la 1/4-1/2 din cea inițială. Prin urmare, ar fi recomandabil să se determine activitatea inițială a CYP2D6 la pacienții cu hemangiom infantil înainte de prescrierea propranololului, ceea ce va permite identificarea grupurilor de persoane cu metabolism lent, rapid și normal al propranololului pentru a selecta o schemă de dozare adecvată pentru un anumit pacient, în scopul optimizării dozei de propranolol și a efectului său terapeutic. În același timp, dacă este imposibil să se determine izoenzimele citocromului P450, tratamentul cu propranolol poate fi inițiat cu o doză inițială de 1 mg/kg cu o frecvență de administrare de 2 ori pe zi, iar în absența unei modificări semnificative a ritmului cardiac, a tensiunii arteriale sau a oricăror alte efecte secundare, aceasta poate fi crescută până la nivelul recomandat de 2 mg/kg de 3 ori pe zi.

Având în vedere cele de mai sus, autorii propun următoarele tactici pentru monitorizarea pacienților cărora li s-a prescris propranolol.

În primele 6 ore după administrarea de propranolol, tensiunea arterială și pulsul sunt monitorizate la fiecare oră. Dacă nu există efecte secundare, copilul este externat pentru tratament la domiciliu și apoi examinat după 10 zile, apoi o dată pe lună - pentru a evalua tolerabilitatea medicamentului. În același timp, se măsoară tensiunea arterială și pulsul, greutatea (pentru ajustarea dozei). Dacă este posibil, se efectuează o măsurare ecografică a tumorii în a 60-a zi de tratament. La fiecare vizită, tumora este fotografiată. Pentru măsurarea tumorii se poate folosi și o ruletă obișnuită.

Studiile clinice privind utilizarea propranololului pentru tratamentul hemangiomului infantil au fost efectuate la Spitalul Clinic de Copii din Rusia (Moscova).

Scopul studiului este de a determina indicațiile, de a dezvolta scheme de tratament, de a monitoriza terapia medicamentoasă și criteriile de eficacitate în tratamentul hemangiomului infantil cu blocante ale angiogenezei.

Au fost selectați pacienți cu hemangiom infantil în stadiul proliferativ (45 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 luni și 1,5 ani). Studiul nu a inclus pacienți cu contraindicații pentru administrarea de beta-blocante.

Tuturor pacienților incluși în studiu li s-a prescris propranolol pentru o perioadă de 6 luni. Doza inițială a fost de 1 mg/kg/zi. În cazul regresiei tumorale ușoare, doza a fost crescută la 3 mg/kg/zi sau s-a prescris suplimentar prednisolon, iar la pacienții cu vârsta peste 1 an s-a efectuat ocluzie endovasculară.

Înainte de tratament, s-a efectuat o descriere detaliată a stării locale și s-au făcut fotografii. După prescrierea terapiei, starea locală a fost evaluată zilnic timp de 7 zile, apoi o dată pe lună.

Pentru a determina siguranța terapiei, pacienții au fost supuși unei electrocardiografii cu evaluarea ritmului cardiac și a conducerii atrioventriculare înainte de prescrierea tratamentului. În primele 7 zile, ritmul cardiac a fost măsurat zilnic, iar în a șaptea zi s-a efectuat electrocardiografia (apoi - lunar). La pacienții cu vârsta peste 10 ani, a fost monitorizată și tensiunea arterială și a fost evaluată funcția respiratorie externă.

În caz de bradicardie, blocuri atrioventriculare de gradul II-III, hipotensiune arterială și bronho-obstrucție, tratamentul a fost întrerupt.

Rezultatele au fost evaluate prin încetarea creșterii și reducerea dimensiunilor hemangiomului, prin reducerea densității și strălucirii culorii acestuia, precum și prin vindecarea tulburărilor trofice de pe suprafața tumorii și absența dinamicii clinice negative.

Tratamentul de șase luni a fost finalizat la 10 pacienți, tratamentul a fost întrerupt la 6 pacienți din cauza efectelor secundare, iar tratamentul a fost continuat la 29 de pacienți. Toți cei care au finalizat tratamentul au prezentat o regresie completă a hemangiomului, dar trei pacienți au necesitat o creștere a dozei de propranolol, iar un pacient a fost supus unei ocluzii endovasculare. La cei care au continuat tratamentul, hemangioamele se află în diferite stadii de regresie, dar rata de regresie variază. La 11 pacienți, aceasta este insuficientă, ceea ce a necesitat ajustări ale tratamentului: creșterea dozei de propranolol (10 pacienți), adăugarea altor metode de tratament, inclusiv administrarea de corticosteroizi (3 pacienți) și ocluzie endovasculară (5 pacienți).

Studiile noastre arată că propranololul este eficient și suficient de sigur pentru tratarea hemangiomului infantil și poate fi utilizat ca medicament de primă linie. Efectul terapeutic pronunțat al propranololului asupra creșterii hemangiomului se poate datora a trei mecanisme moleculare: vasoconstricție, inhibarea angiogenezei și inducerea apoptozei. Toate acestea pot fi implicate în toate etapele tratamentului: precoce (modificarea culorii suprafeței hemangiomului), intermediară (încetarea creșterii hemangiomului) și tardivă (regresia tumorii). Apoptoza nu are întotdeauna ca rezultat regresia completă a hemangiomului, iar creșterea acestuia se poate relua după întreruperea tratamentului cu propranolol. Tratamentul trebuie continuat până la finalizarea fazei proliferative a hemangiomului. Sunt necesare studii suplimentare pentru a dezvolta un protocol de dozare optim pentru fiecare pacient.

Prof. Yu. A. Polyaev, Prof. SS Postnikov, Dr. DAA Mylnikov, Dr. DRV Garbuzov, AG Narbutov. Noi posibilități în tratamentul hemangioamelor infantile cu propranolol // Medicină practică. 8 (64) decembrie 2012 / Volumul 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]