Microangiopatia trombotică - Cauze și patogeneză

Cauzele microangiopatiei trombotice sunt variate. Există forme infecțioase de sindrom hemolitic-uremic, iar cele neasociate cu infecția, sporadice. Majoritatea cazurilor de sindrom hemolitic-uremic infecțios (90% la copii și aproximativ 50% la adulți) au un prodrom intestinal - tipic, asociat cu diaree sau sindrom hemolitic-uremic postdiareic. Cel mai frecvent agent patogen în această formă de sindrom hemolitic-uremic este E. coli, care produce verotoxină (cunoscută și sub numele de toxină shiga-like pentru asemănarea sa structurală și funcțională cu toxina Shigella dysenteriae tip I, care provoacă și sindromul hemolitic-uremic). Aproape 90% dintre pacienții cu diaree + sindrom hemolitic uremic din țările dezvoltate economic sunt infectați cu E. coli serotipul 0157:H, dar sunt cunoscute cel puțin încă 10 serotipuri ale acestui agent patogen asociate cu dezvoltarea microangiopatiei trombotice. În țările în curs de dezvoltare, alături de E. coli, agentul patogen este adesea Shigella dysenteriae tip I.

Sindromul hemolitic uremic postdiareic este cea mai frecventă cauză de insuficiență renală acută la copii. Incidența diareei + sindromului hemolitic uremic este în medie de 1,5-2,1 cazuri la 100.000 de copii pe an, cu cea mai mare incidență la copiii sub 5 ani (6/100.000 pe an). La adulții cu vârsta cuprinsă între 20 și 49 de ani, incidența scade la 1/100.000, atingând un minim de 0,5/100.000 la persoanele peste 50 de ani. Sindromul hemolitic uremic postdiareic este răspândit în întreaga lume, cu focare care apar uneori în proporții epidemice, cel mai adesea în instituții pentru copii și aziluri de bătrâni. Incidența este caracterizată de fluctuații sezoniere, vârful său atingându-se în lunile de vară. Creșterea animalelor este un rezervor natural de agenți patogeni ai diareei + sindromului hemolitic uremic. Contaminarea bacteriană a produselor alimentare, în special a cărnii și a produselor lactate, precum și a apei, poate duce la dezvoltarea colitei hemoragice, care se complică cu sindromul hemolitic-uremic în 5-10% din cazuri. Copiii cu vârsta cuprinsă între 9 luni și 4 ani sunt cel mai adesea afectați, cu o probabilitate egală pentru băieți și fete.

10% din cazurile de sindrom hemolitic uremic la copii și peste 50% la adulți apar fără un prodrom diareic (așa-numitul sindrom atipic, neasociat cu diaree, SHU-D). Deși în unele cazuri poate fi de natură infecțioasă (se dezvoltă după o infecție virală, o infecție cauzată de pneumococ producător de neuraminidază, SIDA), de obicei această formă de sindrom hemolitic uremic nu este asociată cu o infecție. Majoritatea cazurilor de SHU-D sunt idiopatice, unele sunt ereditare.

Purpura trombotică trombocitopenică este mult mai puțin frecventă decât sindromul hemolitic-uremic (0,1-0,37 cazuri la 100.000), în principal la femeile adulte. Incidența maximă apare în decadele a 3-a-4-a de viață. Purpura trombotică trombocitopenică se poate dezvolta de novo, fără factori anteriori (purpură trombotică trombocitopenică idiopatică sau clasică), dar există și o formă familială a bolii. La majoritatea pacienților cu această formă, boala devine cronică și recurentă, cu exacerbări frecvente.

Alături de sindromul hemolitic uremic și purpura trombocitopenică trombotică, se disting forme secundare de microangiopatie trombotică. Un complex de simptome similar ca semne morfologice și clinice cu HUS/TTP se poate dezvolta la femei în timpul sarcinii și după naștere, cu hipertensiune arterială malignă și boli sistemice - lupus eritematos sistemic și sclerodermie sistemică, SIDA. La sfârșitul secolului XX, apariția sa a fost asociată și cu sindromul antifosfolipidic. Dezvoltarea microangiopatiei trombotice este posibilă la pacienții cu neoplasme maligne (în 50% din cazuri se detectează adenocarcinom metastatic al stomacului, mai rar - cancer de colon, cancer de sân, cancer pulmonar cu celule mici), la pacienții cu transplant de măduvă osoasă, inimă, ficat, rinichi. Recent, microangiopatia trombotică a fost descrisă din ce în ce mai mult cu utilizarea medicamentelor, a căror listă este în continuă extindere. Cei mai frecvenți agenți care duc la dezvoltarea HUS/TTP sunt contraceptivele orale, medicamentele antitumorale (mitomicină, bleomicină, cisplatină), inhibitorii calcineurinei (ciclosporină, tacrolimus), ticlopidina, clopidogrelul, interferonul alfa și chinina.

Patogeneza microangiopatiei trombotice

Microangiopatia trombotică este o afecțiune comună numeroaselor boli cu mecanisme patogenetice diferite. Cu toate acestea, indiferent dacă microangiopatia trombotică se dezvoltă primar sau secundar, veriga centrală în patogeneză este afectarea endoteliului vascular în organele țintă, în principal în rinichi. În același timp, mecanismele declanșatoare pentru activarea celulelor endoteliale sunt diferite: exo- și endotoxine bacteriene în formele tipice de sindrom hemolitic-uremic, efectul anticorpilor sau complexelor imune în bolile sistemice, medicamente.

Patogeneza sindromului hemolitic-uremic postdiareic a fost studiată cel mai amănunțit. În această formă a bolii, al cărei agent cauzal este Escherichia coli serotipul 0157:H7, în majoritatea cazurilor, deteriorarea endoteliului microvaselor din rinichi induce verotoxină. Verotoxina este formată din subunitatea A, care are efect citotoxic, și 5 subunități B, care se leagă de receptori glicolipidici specifici ai membranei celulare, permițând subunității A să pătrundă în celulă. După internalizare, subunitatea A inhibă sinteza proteinelor, ducând la moartea celulară. Receptorii pentru verotoxină sunt determinați pe membranele endoteliului microvaselor, inclusiv capilarele glomerulare, în principal în copilărie. Odată cu vârsta, numărul lor scade, ceea ce explică incidența predominantă a sindromului hemolitic-uremic la copii. Când intră în organism cu alimente sau apă contaminate, tulpinile de E. coli producătoare de verotoxină se leagă de receptori specifici de pe membrana mucoasă a colonului, produc exo- și endotoxine, se înmulțesc și provoacă leziuni și moartea celulelor, ceea ce duce la dezvoltarea colitei, adesea hemoragică. La pătrunderea în fluxul sanguin sistemic, verotoxina provoacă leziuni ale organelor țintă, care în marea majoritate a cazurilor se manifestă prin simptome clinice ale sindromului hemolitic uremic, mai rar - purpură trombotică trombocitopenică.

Lipopolisacharidul bacterian (endotoxina) poate acționa sinergic cu verotoxina, agravând deteriorarea celulelor endoteliale prin inducerea sintezei locale de citokine proinflamatorii - factorul de necroză tumorală α (TNF-α), interleukina 1β (IL-1p). La rândul său, o creștere a producției de TNF-α contribuie la creșterea leziunilor endoteliale prin stimularea activării neutrofilelor în zona afectată a vasului, cu eliberarea ulterioară de mediatori toxici pentru peretele vascular. Efectul sinergic al verotoxinei și endotoxinei bacteriene asupra creșterii renale locale a sintezei TNF-α, demonstrat în experiment, explică parțial severitatea afectării renale în sindromul hemolitic-uremic tipic.

Veriga cheie în patogeneza purpurei trombotice trombocitopenice este considerată în prezent a fi prezența în sânge a unor multimeri super-mari ai factorului von Willebrand (v. W.), a căror eliberare masivă din celulele endoteliale în timpul microangiopatiei trombotice este considerată un mecanism important de creștere a agregării plachetare, deoarece acești multimeri super-mari se leagă de receptorii de pe membrana plachetară mai eficient decât cei normali, ceea ce duce la formarea rapidă a trombilor în patul microcirculator. Multimerii super-mari v. W. sunt detectați în fluxul sanguin al pacienților cu purpură trombotică trombocitopenică și dispar după recuperare, probabil ca urmare a faptului că excesul lor în timpul perioadei acute a bolii depășește capacitățile proteolizei. Persistența multimerilor super-mari v. W. în purpura trombotică trombocitopenică este asociată cu o deficiență a proteazei care îi descompune. În cazurile familiale ale bolii, acest defect este ereditar și permanent; în formele dobândite de purpură trombotică trombocitopenică, aceasta este tranzitorie, cauzată de prezența anticorpilor inhibitori.

Consecința afectării endoteliale, indiferent de cauză, este pierderea tromborezistenței sale naturale, care este menținută de o serie de substanțe biologic active produse de celulele endoteliale intacte (trombomodulină, activator tisular al plasminogenului, prostaciclină, oxid nitric). Acțiunea lor previne agregarea plachetară și formarea cheagurilor de fibrină. Endoteliul activat, dimpotrivă, produce mediatori care au un efect procoagulant și proagregant pronunțat: factorul von Willebrand, inhibitorul activatorului plasminogenului, factorul tisular. Ca răspuns la afectarea endoteliului vascular în microangiopatia trombotică, pe lângă eliberarea excesivă de f. V., există o scădere a producției de prostaciclină și oxid nitric, care sunt antiagregante puternice, ceea ce contribuie, de asemenea, la formarea trombilor. Pe lângă creșterea funcției plachetare, patogeneza microangiopatiei trombotice este puternic afectată de perturbarea legăturii plasmatice dintre coagulare și fibrinoliză. Aceasta este cauzată de creșterea expresiei factorului tisular pe suprafața celulelor endoteliale, urmată de activarea locală a coagulării în zonele cu afectare endotelială cu creșterea formării și depunerii de fibrină. Procesele de formare a fibrinei sunt facilitate și de producția redusă de inhibitor al factorului tisular, o proteină anticoagulantă endogenă aparținând familiei serin proteazelor. În plus, microangiopatia trombotică se caracterizează prin suprimarea locală a fibrinolizei în zonele cu afectare microvasculară din cauza producției crescute de inhibitor al activatorului plasminogenului. Astfel, afectarea endoteliului vascular în microangiopatia trombotică duce la un dezechilibru pronunțat între mecanismele anti- și procoagulante cu predominanța acestora din urmă, ceea ce are ca rezultat creșterea formării de trombi în patul microcirculator al diferitelor organe, dar în principal al rinichilor și al sistemului nervos central.

Patogeneza SHU-D este mai puțin bine înțeleasă. Majoritatea cazurilor sunt asociate cu efectele medicamentelor sau ale altor factori care deteriorează endoteliul sau amplifică tromboza microvasculară. În formele familiale ale bolii, în plasma sanguină se găsesc niveluri scăzute ale componentei complementului C3, ceea ce este o consecință a deficitului de factor H, o proteină care reglează calea alternativă de activare a complementului. Acest defect este cauzat de multiple mutații în gena factorului H. Ca urmare a pierderii influenței reglatoare a factorului H, există o activare constantă a complementului, ceea ce duce la leziuni endoteliale și microtromboză.

Principalele simptome ale HUS/TTP: trombocitopenie, anemia hemolitică, insuficiență renală - sunt direct legate de formarea trombilor intravasculari. Trombocitopenia este o consecință a activării cu consum ulterior de trombocite în zonele de endoteliu vascular afectat, anemia hemolitică este deteriorarea eritrocitelor la contactul cu trombii care umplu patul microcirculator. Funcția renală afectată este asociată cu afectarea ischemică a acestora cauzată de scăderea perfuziei din cauza ocluziei trombotice a vaselor intrarenale.

Patomorfologia microangiopatiei trombotice

Indiferent de cauză și de principalele mecanisme patogenetice, tabloul morfologic este același pentru toate formele de microangiopatie trombotică. Patologia renală vasculară, caracteristică microangiopatiei trombotice, se caracterizează prin afectarea endoteliului și tromboza vaselor de calibru mic, afectarea predominantă a arteriolelor și ischemia glomerulară. Principalele semne morfologice ale microangiopatiei trombotice sunt edemul celulelor endoteliale cu desprinderea lor de membrana bazală, expansiunea spațiului subendotelial cu acumularea în acesta de material membranar nou format. Microangiopatia trombotică este un tip special de afectare vasculară, în care tromboza și necroza arterelor și arteriolelor renale nu sunt însoțite de infiltrarea celulară a peretelui vascular.

Tabloul histologic al sindromului hemolitic uremic depinde de forma sa și de vârsta pacienților. Există 2 tipuri principale de patologie care se pot suprapune. D + HUS la copiii sub 2 ani se caracterizează în principal prin afectarea glomerulară. În faza incipientă a bolii, trombii din capilarele glomerulare predomină fără sau cu afectare minimă a arteriolelor. După câteva luni, modificările dispar practic la majoritatea glomerulilor, dar unii glomeruli devin sclerotici. În cazurile cele mai severe clinic, se observă necroză corticală focală. Necroza corticală difuză, descrisă în 1955 de S. Gasser, este în prezent extrem de rară.

La copiii mai mari, adulți și în sindromul hemolitic uremic atipic, se dezvoltă predominant afectarea arteriolară, cu localizarea cea mai frecventă a procesului microangiopatic în arteriolele aferente. În cazul afectării acute a arteriolelor, se observă edeme și proliferarea celulelor miointimale, ceea ce duce la îngustarea sau obliterarea lumenului vasului. Este posibilă necroza segmentară a peretelui vascular sau tromboza arteriolelor cu depunerea de fibrină la locurile afectate. Cursul cronic al procesului se caracterizează prin acumularea de fibre de colagen în peretele vascular, întinderea și hiperplazia celulelor miointimale, dobândind un aranjament concentric particular, asemănător unei „coji de ceapă”, ceea ce provoacă ocluzia fibroasă a lumenului vasului. Aceste modificări duc la ischemie glomerulară secundară cu colaps glomerular, manifestată prin retracția anselor capilare, îngroșarea și încrețirea peretelui capilar. Odată cu obliterarea completă a lumenului arteriolelor, se dezvoltă necroza glomerulară. Leziunile ischemice severe ale glomerulilor pot duce la necroză corticală focală. Semnele morfologice ale ischemiei glomerulare sunt de obicei combinate la pacienții cu sindrom hemolitic uremic atipic cu tromboză a capilarelor glomerulare. În cazul leziunilor arteriolare, se dezvoltă modificări și la nivelul arterelor arcuate și interlobare.

Purpura trombocitopenică trombotică este caracterizată prin afectarea patului microcirculator nu numai a rinichilor, ci și a creierului, inimii, pancreasului și glandelor suprarenale. Modificările morfologice ale rinichilor în purpura trombocitopenică trombotică sunt similare cu cele din cazul afectării arteriolare din sindromul hemolitic uremic.

În toate formele de microangiopatie trombotică, leziunile glomerulare sunt focale și, de regulă, sunt afectate doar segmente glomerulare individuale. Semnele importante ale microangiopatiei trombotice sunt îngroșarea și dublul contur al membranelor bazale glomerulare, care pot imita imaginea glomerulonefritei mezangiocapilare. Mezangioliza și dilatarea anevrismală a capilarelor și arteriolelor glomerulare se observă în biopsiile renale la un număr mic de pacienți cu microangiopatie trombotică. Examenul imunohistochimic în toate tipurile de microangiopatie trombotică relevă depozite de fibrină în capilarele și arteriolele glomerulare; în purpura trombocitopenică trombotică se pot detecta depozite de IgG, iar în sindromul hemolitic uremic, IgM și C3 de-a lungul peretelui capilar. După microangiopatia trombotică acută, se poate dezvolta glomeruloscleroză segmentară focală, care este de obicei detectată la pacienții cu hipertensiune arterială pe termen lung.

Clasificarea microangiopatiilor trombotice

I. Forme primare:

• Sindromul hemolitic-uremic
  • Tipic
  • Atipic
  • Ereditar
• Purpura trombotică trombocitopenică
  • Acut
  • Recidivă cronică
  • Ereditar

II. Forme secundare asociate cu: sarcina și nașterea (preeclampsie-eclampsie, sindromul HELLP)

• hipertensiune arterială malignă
• boli sistemice (lupus eritematos sistemic, sclerodermie sistemică)
• sindromul antifosfolipidic
• tumori maligne
• transplantul de organe și țesuturi
• Infecția cu HIV
• terapie medicamentoasă
• alte boli și afecțiuni (pancreatită, glomerulonefrită,
• bypass coronarian, valve cardiace artificiale)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]