Markerii serologici ai virusului hepatitei B

HBsAg este o componentă externă a virusului hepatitei B, apare în sângele pacienților cu hepatită acută în perioada prodromală a bolii, persistă aproximativ 1-4 luni și dispare în timpul recuperării. Determinarea HBsAg în sânge este un semn al persistenței virusului hepatitei B. Acest lucru se observă la pacienții cu boli hepatice cronice. Pot exista cazuri de „purtător sănătos” de HBsAg.

HBeAg - este determinat în sângele pacienților cu HbsAg pozitiv, este detectat în stadiile incipiente ale hepatitei virale B acute la scurt timp după apariția HBsAg și dispare până la dezvoltarea tabloului clinic.

Când procesul inflamator din ficat devine cronic, HBeAg rămâne împreună cu HBsAg în sânge pentru o perioadă lungă de timp.

Prezența HBeAg reflectă faza de replicare a virusului hepatitei B și se corelează cu activitatea ridicată a procesului inflamator din ficat și cu contagiozitatea pacientului.

HBcAg - nu se detectează în sânge, ci se găsește în nucleul hepatocitelor. În ultimii ani, folosind microscopia imunoelectronică, HBcAg a fost detectat și în citoplasma hepatocitelor pacienților.

După infecția cu virusul hepatitei B, anticorpii împotriva antigenelor virale apar în sânge în timpul răspunsului imun.

Primii care apar sunt anticorpii anti-HbcAg - HBcAb (НbсАgАbо-dy), deja la 2-4 săptămâni de la apariția HBsAg. Majoritatea anticorpilor din acest moment sunt reprezentați de clasa IgM (HBcAblgM), care rămân în serul sanguin al pacienților timp de 6-9 luni. Prezența HBcAblgM indică hepatită acută sau cronică cu replicare continuă a virusului hepatitei B. Ceva mai târziu, în sânge apar HBcAb din clasa IgG, care pot fi determinate de-a lungul mai multor ani. Detectarea HBcAblgG poate indica atât o hepatită virală acută B trecută și complet rezolvată, cât și persistența virusului hepatitei B.

Anticorpii anti-HBeAg - HBeAb - apar la aproximativ 2 săptămâni după debutul hepatitei virale B acute și, pe măsură ce concentrația de HBeAg scade, rămân în sânge timp de 1 până la 5 ani sau mai mult. Apariția HBeAb indică recuperarea pacientului sau trecerea de la hepatita virală acută la cronică, în timp ce replicarea virusului hepatitei B încetează sau scade semnificativ, are loc integrarea genomului virusului hepatitei B în genomul hepatocitelor, ceea ce este însoțit de o scădere a activității procesului inflamator.

Anticorpii anti-HBsAg - HBsAb - sunt detectați la 3-5 luni după debutul hepatitei B acute. Aceștia pot fi detectați în sângele pacientului timp de 5-10 ani sau mai mult. Apariția acestor anticorpi indică rezoluția imună a infecției, dar prezența virusului hepatitei B în hepatocite nu este exclusă.

Unii medici cred că doar acești anticorpi au proprietăți protectoare și oferă imunitate împotriva virusului hepatitei B.

Virusul hepatitei B în sine nu are un efect citopatic direct (adică virusul în sine nu distruge hepatocitele); afectarea hepatică se explică prin răspunsul imun pronunțat al organismului la introducerea virusului în hepatocit.

În ciclul de viață al virusului hepatitei B se disting două faze: faza de replicare și faza de integrare.

În faza de replicare, virusul se reproduce (se înmulțiește). Hepatotropismul virusului hepatitei B, capacitatea sa de a penetra hepatocitul, este determinat de proteinele membranei externe a regiunii pre-S. Pe membranele hepatocitelor există zone de albumină polimerizată corespunzătoare receptorilor pre-S 1.

Datorită interacțiunii proteinelor pre-S cu receptorii lor de pe suprafața hepatocitului, virusul se atașează de hepatocit. În faza de replicare, ADN-ul viral pătrunde în nucleul hepatocitului și pe acesta, ca pe o matrice, cu ajutorul ADN polimerazei, se sintetizează nucleocapsida virală, care conține ADN-ul viral, antigenele HBcAg, HBeAg, HBxAg. Antigenele HBcAg și HBeAg reprezintă principala țintă a sistemului imunitar. Apoi, nucleocapsida migrează din nucleu în citoplasmă, unde proteinele membranei externe (HBsAg) se replică și astfel se asamblează virionul complet. În acest caz, excesul de HBsAg, neutilizat pentru asamblarea virusului, intră în sânge prin spațiul intercelular. Asamblarea completă (replicarea) virusului se încheie cu prezentarea antigenului său solubil al nucleocapsidei - HBeAg pe membrana hepatocitului, unde este „recunoscut” de imunocite. Secreția de HBeAg în sânge joacă un rol imens în protejarea virusului de efectele sistemului imunitar. S-a stabilit că HBeAg circulant suprimă ambele verigi ale imunității. Imunitatea celulară este inhibată prin reducerea sintezei interferonului y (acesta joacă un rol cheie în procesul de recunoaștere a antigenelor virusului hepatitei B de către limfocitele T), imunitatea umorală - datorită suprimării formării de anticorpi de către limfocitele B. Astfel, HBeAg este capabil să inducă o stare de imunotoleranță și acest lucru încetinește eliminarea sa din hepatocitele infectate.

Capacitatea virusului hepatitei B de a muta a fost acum stabilită. Mutații de frecvență variabilă pot apărea practic în toate genele virusului hepatitei B, dar cel mai adesea în regiunea genei care codifică sinteza HBeAg. Ca urmare a mutației, virusul pierde capacitatea de a sintetiza HBeAg, iar acest lucru permite virusului să scape de supravegherea sistemului imunitar și să evite eliminarea. Astfel, se poate considera că mutația virusului poate fi considerată o modalitate de protecție împotriva sistemului imunitar și a supraviețuirii (conservării) virusului în organismul uman. Bonino (1994) definește virusul hepatitei B mutat ca fiind „VHB minus HBeAg”. Acesta este adesea detectat în cele mai severe boli hepatice cauzate de virusul hepatitei B, în special, în varianta HBeAg-negativă a hepatitei cronice, care are următoarele caracteristici:

• absența HBeAg în sânge în prezența markerilor de replicare ai VHB;
• detectarea ADN-ului VHB în ser și a HBcAg în hepatocite;
• prezența atât a antigenelor nucleocapsidice citoplasmatice, cât și nucleare ale VHB în hepatocitele infectate;
• curs clinic mai sever al bolii;
• răspuns mai puțin pronunțat la tratamentul cu interferon comparativ cu hepatita B cronică HBeAg-pozitivă.

Prin urmare, virusul de tip VHB fără HBeAg este mai patogen decât VHB de tip sălbatic, posibil datorită citopatogenității mai mari sau eficienței mai mari a limfocitelor T citotoxice.

În prezent, punctul de vedere conform căruia „VHB minus HBeAg” este de obicei detectat în absența toleranței la virus este mai susținut, în timp ce populațiile de virus nemutat („sălbatic”) predomină în prezența toleranței la acesta. Nerecunoașterea VHB mutant determină insuficiența răspunsului imun, ceea ce modifică cursul și rezultatul hepatitei virale B.

Markerii fazei de replicare a virusului hepatitei B sunt:

• detectarea HBeAg, HBcAblgM (raport HBcAbG/HBcAbM < 1,2), ADN viral la o concentrație > 200 ng/l (determinată prin reacția în lanț a polimerazei), ADN polimerazei și antigenelor pre-S (care caracterizează activitatea funcțională a receptorilor de sensibilitate la albumină) în sânge;
• detectarea HBeAg și ADN-ului VHB în hepatocite.

La 7-12% dintre pacienții cu hepatită virală cronică B este posibilă o tranziție spontană a fazei de replicare în faza non-replicativă (în acest caz, HBeAg dispare din sânge și apare HBeAb). Faza de replicare este cea care determină severitatea afectării hepatice și contagiozitatea pacientului.

S-a stabilit că replicarea virusului hepatitei B are loc nu numai în ficat, ci și în celulele progenitoare hematopoietice (în măduva osoasă); endoteliu; monocite, macrofage ale ganglionilor limfatici și splinei, endoteliu al vaselor renale; epiteliu glandular și fibroblaste ale stromei stomacului și intestinului; în fibroblaste stromale ale testiculelor; neurocite și fibroblaste stromale ale ganglionilor nervoși periferici; fibroblaste ale dermului. În perioada 1995-1996, replicarea virusului hepatitei B a fost demonstrată în țesuturile inimii, plămânilor, creierului, glandelor sexuale, glandelor suprarenale, tiroidei și pancreasului.

Replicarea extrahepatică a virusului hepatitei B poate fi cauza dezvoltării diferitelor manifestări extrahepatice (sistemice) ale bolii - infecție cronică generalizată.

În faza de integrare, fragmentul virusului hepatitei B care poartă gena HBsAg este integrat (încorporat) în genomul (ADN-ul) hepatocitului, cu formarea ulterioară predominant a HBsAg. În acest caz, replicarea virusului încetează, dar aparatul genetic al hepatocitului continuă să sintetizeze HBsAg în cantități mari.

ADN-ul viral poate fi integrat nu numai în hepatocite, ci și în celulele pancreasului, glandelor salivare, leucocitelor, spermatozoizilor și celulelor renale.

Faza de integrare este însoțită de instalarea remisiunii clinice și morfologice. În această fază, în majoritatea cazurilor, se formează o stare de toleranță imunologică la virus, ceea ce duce la suprimarea activității procesului și la transportul HBsAg. Integrarea face virusul inaccesibil controlului imun.

Markeri serologici ai fazei de integrare:

• prezența în sânge a numai HBsAg sau în combinație cu HBcAblgG;
• absența ADN polimerazei virale și a virusului ADN în sânge;
• seroconversia HBeAg în HBeAb (adică dispariția HBeAg din sânge și apariția HBeAb).

În ultimii ani, s-a stabilit că în hepatita B, integrarea genomului viral cu genomul hepatocitelor nu este obligatorie, ci opțională. La marea majoritate a pacienților cu hepatită B acută, aceasta nu se dezvoltă. În cazuri rare, infecția cronică cu VHB poate apărea fără integrare cu genomul hepatocitelor infectate. La acești pacienți, se înregistrează o replicare activă continuă a VHB.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]