Hipersensibilitate la medicamente: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Hipersensibilitatea la medicamente este o reacție mediată imun. Simptomele variază de la ușoare la severe și includ erupții cutanate, anafilaxie și boala serului. Diagnosticul este clinic; testarea cutanată este informativă. Tratamentul implică întreruperea administrării medicamentului, administrarea de antihistaminice (dacă este indicat) și uneori desensibilizarea.

Hipersensibilitatea la medicamente trebuie diferențiată de efectele toxice și secundare care pot apărea la administrarea medicamentelor individuale sau a unei combinații a acestora.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza

Unele proteine și majoritatea medicamentelor polipeptidice (de exemplu, insulina, anticorpii terapeutici) pot stimula direct producția de anticorpi. Cu toate acestea, majoritatea medicamentelor acționează ca haptene, care se leagă covalent de proteinele serice sau celulare, inclusiv cele care cuprind moleculele complexului major de histocompatibilitate (MHC). Această legare face ca aceste proteine să fie imunogene, stimulând producția de anticorpi antimedicament, un răspuns al celulelor T împotriva medicamentului sau ambele. Haptenele se pot lega, de asemenea, direct de moleculele MHC clasa II, activând direct celulele T. Prohaptenele devin haptene prin reacții metabolice; de exemplu, penicilina în sine nu este un antigen, dar principalul său produs de degradare, acidul benzilpeniciloic, se poate combina cu proteinele tisulare pentru a forma benzilpeniciloil (BPO), un determinant antigenic major. Unele medicamente se leagă direct de și stimulează receptorii celulelor T (TCR); semnificația clinică a legării non-haptenelor la TCR rămâne de stabilit.

Nu este clar cum are loc sensibilizarea primară și cum sunt implicate inițial mecanismele imune înnăscute, dar odată ce un medicament a stimulat răspunsul imun, se observă reactivitate încrucișată la medicamentele din cadrul clasei și între medicamentele din aceeași clasă. De exemplu, pacienții sensibilizați la penicilină sunt foarte predispuși să reacționeze la penicilinele semisintetice (de exemplu, amoxicilină, carbenicilină, ticarcilină), iar aproximativ 10% dintre acești pacienți vor reacționa la cefalosporine, care au o structură beta-lactaminică similară. Cu toate acestea, o anumită reactivitate încrucișată aparentă (de exemplu, între antibioticele sulfonamidice și cele non-antibiotice) este mai probabil să se datoreze unei predispoziții la reacții alergice decât unei reactivități încrucișate imune specifice. Astfel, nu orice reacție aparentă este alergică; de exemplu, amoxicilina provoacă o erupție cutanată, dar erupția cutanată nu este mediată imun și nu exclude utilizarea viitoare a medicamentului.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Simptome hipersensibilitate la medicamente

Simptomele și semnele variază foarte mult în funcție de pacient și de medicament, iar aceleași medicamente pot provoca reacții diferite la diferiți pacienți. Cea mai gravă manifestare este anafilaxia; exantemul, urticaria și febra sunt mai frecvente. Reacțiile persistente la medicamente sunt rare.

Există și alte sindroame clinice distincte. Boala serică începe de obicei la 7 până la 10 zile după expunerea la medicament și este caracterizată prin febră, artralgie și erupții cutanate. Mecanismul de dezvoltare implică formarea complexelor medicament-anticorp și activarea complementului. Unii pacienți dezvoltă artrită severă, edem sau simptome gastrointestinale. Simptomele sunt autolimitate și durează de la 1 la 2 săptămâni. Antibioticele beta-lactamice și sulfonamidele, dextranul de fier și carbamazepina sunt cei mai frecvenți agenți cauzali.

Anemia hemolitică apare atunci când se formează un complex anticorp-medicament-eritrocit sau când un medicament (de exemplu, metildopa) modifică membrana celulelor roșii, expunând antigene care induc producția de autoanticorpi. Unele medicamente induc leziuni pulmonare. Nefrita tubulointerstițială este o reacție alergică renală frecventă; meticilina, antimicrobienele și cimetidina sunt cauze frecvente. Hidralazina și procainamida pot provoca un sindrom asemănător LES. Acest sindrom este relativ benign, cruțând rinichii și sistemul nervos central; testul pentru anticorpi antinucleari este pozitiv. Penicilamina poate provoca LES și alte boli autoimune (de exemplu, miastenia gravis).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostice hipersensibilitate la medicamente

Diagnosticul se pune atunci când reacția la medicament se dezvoltă într-un timp scurt: de la câteva minute până la ore după administrarea medicamentului. Cu toate acestea, mulți pacienți raportează o reacție tardivă de origine incertă. În unele cazuri, când nu este posibil să se găsească un înlocuitor echivalent (de exemplu, penicilina în tratamentul sifilisului), este necesar să se efectueze teste cutanate.

Testare cutanată. Testarea cutanată în cazurile de hipersensibilitate de tip imediat (mediată de IgE) ajută la diagnosticarea reacțiilor la antibioticele beta-lactamice, serul străin (xenogen), unele vaccinuri și hormonii polipeptidici. Cu toate acestea, doar 10-20% dintre pacienții care reacționează la penicilină au de obicei teste cutanate pozitive. Pentru multe medicamente (inclusiv cefalosporinele), testele sunt nesigure și, deoarece diagnostichează doar alergia mediată de IgE, nu prezic dezvoltarea erupțiilor morbiforme, a anemiei hemolitice sau a nefritei.

Testarea cutanată cu penicilină este necesară la pacienții cu antecedente de hipersensibilitate imediată care urmează să fie tratați cu penicilină. Conjugatul BPO-polilizină și penicilina G sunt utilizate împreună cu histamină și soluție salină ca și controale. Se utilizează mai întâi un test prick. Dacă pacientul are antecedente de reacții violente severe, reactivii trebuie diluați de 100 de ori pentru testul inițial. Dacă testul prick este negativ, se poate efectua testarea intradermică. Dacă testul cutanat este pozitiv, tratamentul pacientului cu penicilină poate provoca o reacție anafilactică. Dacă testul este negativ, o reacție gravă este puțin probabilă, dar nu exclusă. Deși testarea cutanată cu penicilină nu induce hipersensibilitate de novo, pacienții sunt testați imediat înainte de începerea terapiei cu penicilină.

În testele cutanate pentru ser xenogenic, pacienții fără antecedente de atopie și care nu au primit anterior preparate de ser de cai sunt testați mai întâi prin test prick folosind o diluție de 1:10; dacă rezultatul testului este negativ, se injectează intradermic 0,02 ml dintr-o diluție de 1:1000. La pacienții sensibili, în decurs de 15 minute se va forma o pustulă cu diametrul mai mare de 0,5 cm. Toți pacienții care ar fi putut primi anterior preparate de ser, indiferent dacă au reacționat sau nu, și cu antecedente suspectate de alergie sunt testați mai întâi folosind o diluție de 1:1000. Rezultatele negative exclud posibilitatea anafilaxiei, dar nu prezic apariția viitoare a bolii serului.

Alte teste. Testele de provocare medicamentoasă utilizează medicamente care pot provoca reacții de hipersensibilitate în doze crescătoare până la apariția unei reacții. Acest test pare a fi sigur și eficient atunci când este efectuat sub supraveghere. Testele pentru medicamentele hematologice includ teste antiglobulinice directe și indirecte. Testele pentru medicamentele care provoacă alte tipuri de hipersensibilitate (de exemplu, RAST, eliberarea de histamină, degranularea mastocitelor sau bazofilelor, transformarea limfocitelor) sunt nefiabile sau experimentale.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostic diferentiat

Hipersensibilitatea la medicamente trebuie diferențiată de efectele toxice și secundare care pot apărea la administrarea medicamentelor individuale sau a unei combinații a acestora.

Tratament hipersensibilitate la medicamente

Tratamentul constă în oprirea administrării medicamentului care provoacă reacția; majoritatea simptomelor și afecțiunilor devin mai clare în câteva zile de la oprirea administrării medicamentului. Terapia de susținere pentru reacțiile acute constă în antihistaminice pentru mâncărime, AINS pentru artralgie, glucocorticoizi pentru reacții mai severe (de exemplu, dermatită exfoliativă, bronhospasm) și adrenalină pentru anafilaxie. Afecțiuni precum febra medicamentoasă, erupțiile cutanate nepruriginoase și reacțiile ușoare de la alte sisteme de organe nu necesită tratament (pentru tratamentul reacțiilor clinice specifice, consultați alte capitole din această publicație).

Desensibilizare. Desensibilizarea rapidă poate fi necesară în cazurile de sensibilitate stabilită cu precizie și când tratamentul cu acest medicament este necesar în absența alternativelor. Dacă este posibil, desensibilizarea se efectuează cel mai bine în cooperare cu un alergolog. Procedura nu se efectuează la pacienții cu sindrom Stevens-Johnson. Înainte de desensibilizare, trebuie să fie întotdeauna disponibile O2 _, adrenalină și alte echipamente pentru resuscitare în caz de anafilaxie.

Desensibilizarea se bazează pe creșterea treptată a dozei de alergen administrată la fiecare 30 de minute, începând cu doza minimă care induce anafilaxie subclinică, aducând expunerea la o doză terapeutică. Efectul acestei proceduri se bazează pe prezența constantă a medicamentului în serul sanguin și administrarea acestuia nu trebuie întreruptă; desensibilizarea este urmată de o doză terapeutică completă. Reacția de hipersensibilitate se observă de obicei la 24-48 de ore după încetarea administrării medicamentului. În timpul desensibilizării se observă adesea reacții minime (de exemplu, mâncărime, erupție cutanată).

Pentru penicilină, se poate utiliza calea orală sau intravenoasă; administrarea subcutanată sau intramusculară nu este recomandată. Dacă testul intradermic este pozitiv, se injectează intravenos 100 unități (sau mcg)/ml într-un balon de 50 ml (în total 5000 de unități) foarte lent, pentru prima dată. Dacă nu apar simptome, viteza de administrare se crește treptat până când balonul se golește complet în 20 până la 30 de minute. Procedura se repetă apoi cu o concentrație de 1000 sau 10.000 unități/ml, urmată de doza terapeutică completă. Dacă în timpul procedurii apar simptome alergice, viteza de administrare trebuie redusă, iar pacientului i se administrează terapie medicamentoasă adecvată. Dacă testul prick pentru penicilină este pozitiv sau dacă pacientul a avut reacții alergice severe, doza inițială trebuie mai mică.

Pentru desensibilizare per os, doza începe cu 100 unități (mcg); doza se dublează la fiecare 15 minute până la 400.000 unități (doza 13). Medicamentul se administrează apoi parenteral, iar dacă apar simptome alergice, acestea se tratează cu medicamente antianafilactice adecvate.

Pentru trimetoprim-sulfametoxazol și vancomicină se utilizează aceeași tehnică ca și pentru penicilină.

Pentru serul xenogen. Dacă testul cutanat la serul xenogen este pozitiv, riscul de anafilaxie este foarte mare. Dacă este necesar tratamentul cu ser, acesta trebuie precedat de desensibilizare. Testele cutanate sunt utilizate pentru a determina doza inițială adecvată pentru desensibilizare și se selectează cea mai mică doză obținută dintr-o serie de diluții (concentrația la care nu există sau există o reacție foarte mică). Se injectează 0,1 ml din această soluție subcutanat sau intravenos lent; calea intravenoasă, deși neconvențională, necesită supraveghere medicală până la atingerea concentrației terapeutice și a vitezei de administrare. Dacă nu apare nicio reacție în decurs de 15 minute, doza se dublează după 15 minute pentru a ajunge la 1 ml de ser nediluat. Această doză se repetă intramuscular, iar dacă nu apare nicio reacție în decurs de încă 15 minute, se administrează doza completă. Dacă apare o reacție, tratamentul poate fi totuși posibil; doza se reduce, se prescriu antihistaminice, ca în cazul urticariei acute, iar apoi doza se crește foarte ușor.

Prognoză

În timp, hipersensibilitatea scade. IgE este prezent la 90% dintre pacienți în decurs de un an de la o reacție alergică și doar la 20-30% după 10 ani. La pacienții cu antecedente de anafilaxie, anticorpii la medicament persistă mai mult timp. Pacienților cu alergii la medicamente trebuie să li se reamintească să evite administrarea medicamentului și să poarte o brățară de identificare sau „alertă”; dosarele medicale trebuie întotdeauna marcate corespunzător.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]