Hepatita cronică B: patogeneză

Virusul hepatitei B în sine nu este citopatogen în raport cu hepatocitul. Dezvoltarea bolii depinde de modificările care apar în faza de replicare a virusului; natura și severitatea răspunsului imun; severitatea mecanismelor autoimune; activarea țesutului conjunctiv din ficat și procesele de activare a peroxidării lipidice.

1. Modificări ale hepatocitelor care apar în timpul fazei de replicare virală

După ce virusul hepatitei B a intrat în fluxul sanguin, acesta pătrunde în hepatocit cu ajutorul proteinelor pre-Sl și S2, unde are loc faza de replicare virală, adică în hepatocite se produc un număr mare de particule virale noi.

În timpul fazei de replicare virală, hepatocitele suferă modificări, iar în unele cazuri apar „hepatocite mutante”, adică atât neoantigene virale, cât și neoantigene induse de virus apar pe suprafața hepatocitelor.

Ca răspuns la aceasta, se dezvoltă răspunsul imun al organismului cu deteriorarea hepatocitelor, ceea ce determină forma hepatitei cronice.

2. Natura și severitatea răspunsului imun al organismului

În hepatita cronică de etiologie virală, se dezvoltă reacții imune, al căror grad de exprimare depinde în mare măsură de caracteristicile genetice ale răspunsului imun, precum și de caracteristicile sistemului HLA; în special, prezența HLA B8 _predispune la un răspuns imun mai pronunțat.

În hepatologie, problema principalului antigen viral exprimat pe membrana hepatocitelor și care servește drept țintă pentru limfocitele T efectoare citotoxice a fost îndelung dezbătută. Orice antigen al virusului hepatitei B poate fi un candidat pentru acest rol. Multă vreme, HBsAg a fost considerat un astfel de antigen.

În prezent, principala țintă a agresiunii imune în hepatita virală cronică este recunoscută ca fiind HBcAg, către care sunt îndreptate citotoxicitatea limfocitelor T și citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi. Alături de aceasta, un rol imens îl joacă al doilea antigen HBeAg, care este de fapt o subcomponentă a HBcAg.

Principalul tip de reacție imunopatologică care se dezvoltă în raport cu hepatocitele este hipersensibilitatea de tip întârziat (DTH) la HBeAg, HBcAg.

Dezvoltarea uneia sau altei variante de hepatită cronică depinde de severitatea DTH, precum și de raportul dintre subpopulațiile de limfocite T care participă la această reacție.

Hepatita cronică persistentă (HPC) se caracterizează printr-un răspuns imun slab al organismului la antigenele virusului hepatitei B. În HPC, există o oarecare scădere a funcției T-helper-ilor, păstrarea funcției T-supresoarelor, sensibilizare scăzută a imunocitelor la antigenele virale și lipoproteinele hepatice, hipofuncție a T-killer-ilor, funcție normală a natural killer-ilor (NK). În acest caz, se creează condiții pentru persistența virusului hepatitei B (formare insuficientă de anticorpi antivirali), nu există procese autoimune pronunțate (sensibilizare scăzută și tranzitorie la lipoproteine hepatice specifice, funcție păstrată a T-supresoarelor), nu există un sindrom de citoliză pronunțat (funcția T-killer-ilor și NK nu este crescută).

În hepatita B cronică activă (HAC), există o scădere a funcției supresoarelor T, o sensibilizare crescută a limfocitelor T la antigenele virale și lipoproteinele specifice ficatului, o producție crescută de anticorpi împotriva acestora și o creștere a funcției T-killer-ilor și a NK. Aceste circumstanțe creează condiții pentru dezvoltarea unui proces imunoinflamator activ în ficat, un sindrom de citoliză pronunțat. În HAC cu activitate ridicată, răspunsul imun este tensionat, HRT este foarte pronunțată și se dezvoltă necroză semnificativă a țesutului hepatic.

În acest caz, se observă o reacție celulară pronunțată a macrofagelor, care vizează creșterea resorbției hepatocitelor necrotice. Cu toate acestea, eliminarea completă a virusului nu are loc.

În cazul HAC cu activitate crescută, se dezvoltă și reacții extinse de tip complex imun: vasculită (venulită, capilarită, arteriolită, arterită). Aceste vasculite se dezvoltă în diverse organe și țesuturi din cauza replicării extrahepatice a virusului hepatitei B și a deteriorării vaselor de sânge prin complexe imune. O reflectare a acestor reacții este dezvoltarea artritei, polimiozitei, sindromului Sjögren, miocarditei și alveolitei fibrozante în HAC.

Astfel, în CAH-B, răspunsul imun patologic provoacă leziuni ale hepatocitelor (sindrom de citoliză pronunțat), duce la mutația VHB (adică la apariția unui virus mutant care nu poate fi eliminat și, prin urmare, susține distrugerea hepatocitelor) și dezvoltarea patologiei complexelor imune, care provoacă manifestări extrahepatice ale CAH-B.

3. Expresia mecanismelor autoimune

Reacțiile autoimune au cea mai mare semnificație patologică în hepatita autoimună cronică, dar joacă un rol major și în hepatita virală cronică B.

Factorul declanșator al dezvoltării mecanismelor autoimune este o deficiență a funcției T-supresoare, care poate fi un defect congenital (mai frecvent) sau dobândit. Deficiența activității T-supresoare este deosebit de frecventă în HIABg.

În CAH-B, cel mai important aspect este dezvoltarea reacțiilor autoimune la lipoproteinele specifice ficatului (LSP) și la antigenele membranei hepatice. Lipoproteinele specifice ficatului au fost izolate pentru prima dată de Meyer și Buschenfeld în 1971.

LSP este un material eterogen din membranele hepatocitelor care conține 7-8 determinanți antigenici, dintre care unii sunt specifici ficatului, alții sunt nespecifici. În mod normal, LSP nu este accesibil limfocitelor, dar devine accesibil în timpul citolizei. Anticorpii împotriva LSP provoacă o reacție autoimună cu dezvoltarea citolizei celulare dependente de anticorpi a hepatocitelor.

În bolile hepatice virale cronice, frecvența sensibilizării la LSP este cuprinsă între 48-97%.

Alți anticorpi (antinucleari, musculari netezi, mitocondriali) sunt mai puțin frecvenți în CAH-B; aceștia joacă un rol major în CAH de natură autoimună.

Astfel, în CAH-B, limfocitele T sensibilizate la antigenele virale percep hepatocitele modificate de virus cu determinanți antigenici specifici LSP ca fiind străine. Odată cu citoliza hepatocitelor de către celulele T imune, se dezvoltă autosensibilizarea la LSP, care menține procesul inflamator în ficat.

4. Activarea țesutului conjunctiv din ficat

În hepatita cronică, țesutul conjunctiv din ficat este activat. Motivul activării este neclar, dar se presupune că este cauzat de moartea hepatocitelor, a parenchimului hepatic.

Țesutul conjunctiv activat are un efect dăunător asupra hepatocitelor intacte, ceea ce contribuie la dezvoltarea necrozei treptate și la autoprogresia hepatitei active.

5. Activarea proceselor de peroxidare lipidică

Peroxidarea lipidică (LPO) este activată semnificativ în hepatita cronică B, în special în hepatita cronică autoimună.

Ca urmare a activării LPO, se formează radicali liberi și peroxizi, care stimulează procesele de formare a fibrozei în ficat și promovează citoliza hepatocitelor.

Patogeneza manifestărilor extrahepatice ale hepatitei cronice B este următoarea:

• replicarea virusului hepatitei B nu numai în hepatocite, ci și în celulele mononucleare periferice, celulele pancreatice, endoteliul, leucocitele și alte țesuturi;
• microtromboză de diferite localizări, care se dezvoltă ca urmare a circulației complexelor imune;
• Complexul imun HBsAg-anti-HBs este de importanță primordială, deoarece este cel mai mare. Complexul imun HBeAg-anti-HBe și altele sunt mai mici ca dimensiuni și, prin urmare, au un efect mai puțin dăunător;
• efect inhibitor direct al VHB asupra funcției unor organe și sisteme.

Mecanisme de cronizare

Progresia depinde de replicarea virală continuă în ficat și de starea pacientului (în special a sistemului imunitar). Virusul nu are un efect citopatic direct, iar liza hepatocitelor infectate este determinată de răspunsul imun al gazdei. Persistența virală poate fi datorată unui defect specific al celulelor T care împiedică recunoașterea antigenelor VHB.

Pacienții cu hepatită cronică deja stabilită au un răspuns imun mediat celular inadecvat la virus. Dacă răspunsul este prea slab, există leziuni hepatice mici sau deloc, iar virusul continuă să se reproducă în ciuda funcției hepatice normale. Acești pacienți tind să fie purtători sănătoși. Aceștia au cantități semnificative de HBsAg în ficat, fără necroză hepatocelulară. Pacienții cu un răspuns imun mediat celular mai pronunțat dezvoltă necroză hepatocelulară, dar răspunsul este insuficient pentru a elimina virusul, rezultând hepatită cronică.

Afectarea imunității umorale și celulare determină astfel rezultatul hepatitei B. Atunci când există un defect în contextul replicării virale în curs de desfășurare, se dezvoltă o stare de purtător cronic, cu sau fără hepatită cronică. Acest lucru este deosebit de important pentru pacienții cu leucemie, insuficiență renală sau pacienții cu transplant de organe, precum și pentru pacienții care primesc terapie imunosupresoare, homosexualii cu SIDA și nou-născuții.

Eșecul de a liza hepatocitele infectate cu virus este explicat prin diverse mecanisme. Aceasta se poate datora unei funcții crescute a celulelor T supresoare (reglatoare), unui defect al limfocitelor citotoxice (killer) sau prezenței anticorpilor blocanți pe membrana celulară. La nou-născuți, infecția se poate datora anticorpilor intrauterini anti-HBc materni, obținuți in utero, care blochează exprimarea antigenului nuclear viral pe membrana hepatocitelor.

Unii pacienți care dezvoltă hepatită cronică B la vârsta adultă prezintă o capacitate scăzută de a produce interferoni (IFN), ceea ce perturbă expresia antigenelor HLA clasa I pe membrana hepatocitelor.

Totuși, deficitul de IFN-a nu a fost dovedit. Anticorpii virali de pe membrana hepatocitelor pot fi HBc, HBe sau HBs.

Implicarea citokinelor este posibilă. IFN-α, interleukina-1 (IL-1) și factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) sunt produși local în ficat în timpul infecției active cu VHB. Totuși, aceasta poate fi pur și simplu o reflectare nespecifică a inflamației.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]