Fenilcetonurie

Fenilcetonuria este un sindrom clinic de retard mintal cu afectare cognitivă și comportamentală cauzată de niveluri crescute de fenilalanină în sânge. Cauza principală este activitatea deficitară a fenilalaninei hidroxilazei. Diagnosticul se bazează pe constatarea unor niveluri ridicate de fenilalanină și a unor niveluri normale sau scăzute de tirozină. Tratamentul constă în respectarea pe tot parcursul vieții a unei diete sărace în fenilalanină. Prognosticul este excelent cu diagnosticare la timp.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Ce cauzează fenilcetonuria?

Fenilcetonuria este cea mai frecventă în rândul albilor și este relativ mai puțin frecventă în rândul evreilor așkenazi, chinezilor și persoanelor de culoare. Modelul de moștenire este autosomal recesiv; incidența este de aproximativ 1/10.000 nașteri în rândul albilor.

Excesul de fenilalanină alimentară (adică cea care nu este utilizată pentru sinteza proteinelor) este în mod normal convertită în tirozină de către fenilalanin hidroxilază; tetrahidrobiopterina (BH4) este un cofactor esențial pentru această reacție. Dacă fenilalanin hidroxilaza este deficitară sau absentă ca urmare a uneia sau mai multor mutații, se acumulează fenilalanină alimentară; principalul organ afectat de nivelurile crescute de fenilalanină este creierul, din cauza mielinizării afectate. O parte din excesul de fenilalanină este convertită în fenilcetone, care sunt excretate în urină, dând naștere denumirii de fenilcetonurie. Gradul de deficit enzimatic și, prin urmare, severitatea hiperfenilalaninemiei variază între pacienți, în funcție de mutația specifică.

Simptomele fenilcetonuriei

Majoritatea copiilor se nasc normali, dar dezvoltă lent simptome de fenilcetonurie pe parcursul a câteva luni, din cauza acumulării treptate de fenilalanină. Semnul distinctiv al fenilcetonuriei netratate este retardul mintal sever. Copiii prezintă, de asemenea, hiperactivitate severă, tulburări de mers și psihoză, precum și un miros corporal neplăcut, de șoarece, din cauza excreției de acid fenilacetic (un produs de descompunere al fenilalaninei) în urină și transpirație. Pacienții tind, de asemenea, să aibă pielea, părul și ochii mai deschise la culoare decât membrii sănătoși ai familiei, iar unii pot dezvolta o erupție cutanată similară eczemelor infantile.

Forme de fenilcetonurie

Deși practic toate cazurile (98-99%) de fenilcetonurie rezultă din deficitul de fenilalanin hidroxilază, fenilalanina se poate acumula și dacă BH4 nu este sintetizat din cauza deficitului de dehidrobeptorin sintetază sau nu este regenerat din cauza deficitului de dihidropteridin reductază. În plus, deoarece BH4 este, de asemenea, un cofactor pentru tirozin hidroxilaza, care este implicată în sinteza dopaminei și serotoninei, deficitul de BH4 afectează sinteza neurotransmițătorilor, provocând simptome neurologice independente de acumularea de fenilalanină.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnosticul fenilcetonuriei

În Statele Unite și în multe țări dezvoltate, toți nou-născuții sunt testați pentru fenilcetonurie la 24 până la 48 de ore după naștere, utilizând una dintre mai multe metode de screening sanguin; dacă se obțin rezultate anormale, diagnosticul este confirmat prin măsurarea directă a nivelului de fenilalanină. În fenilcetonuria clasică, pacienții au adesea niveluri de fenilalanină mai mari de 20 mg/dl (1,2 μmol/l). În deficiența parțială, nivelurile de fenilalanină sunt de obicei mai mici de 8 până la 10 mg/dl dacă sugarul urmează o dietă normală (nivelurile mai mari de 6 mg/dl indică necesitatea tratamentului); diagnosticul diferențial cu fenilcetonuria clasică necesită un test de activitate a fenilalaninei hidroxilazei hepatice care arată niveluri de 5 până la 15% din normal sau o analiză a mutațiilor care identifică mutații ușoare în genă. Deficiența de BH4 se distinge de alte forme de fenilcetonurie prin niveluri crescute de biopterină sau neopterină în urină, sânge sau lichidul cefalorahidian sau în toate acestea; Depistarea acestei forme este importantă deoarece tratamentul standard pentru PKU nu previne leziunile cerebrale în aceste cazuri.

La copiii din familii cu antecedente familiale pozitive, fenilcetonuria poate fi detectată prenatal folosind testarea directă a mutațiilor după prelevarea de vilozități coriale sau amniocenteză.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Tratamentul fenilcetonuriei

Tratamentul constă în restricționarea pe tot parcursul vieții a aportului de fenilalanină din dietă. Toate proteinele naturale conțin aproximativ 4% fenilalanină, așadar dieta trebuie să includă alimente cu conținut scăzut de proteine (de exemplu, fructe, legume, anumite cereale); hidrolizat proteic procesat pentru a elimina fenilalanina; și amestecuri de aminoacizi care nu conțin fenilalanină. Exemple de produse comerciale fără fenilalanină sunt produsele XPhe (XP Analog pentru sugari, XP Maxamaid pentru copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 8 ani, XP Maxamum pentru copii peste 8 ani); Phenex I și II; PhenilFree I și II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (diverse); Loflex; PlexylO. O cantitate mică de fenilalanină este necesară pentru creștere și metabolism; aceasta este suplimentată cu porții măsurate de proteine naturale sub formă de lapte sau produse cu conținut scăzut de proteine.

Este necesară monitorizarea regulată a nivelului de fenilalanină din sânge; nivelul recomandat este de 2-4 mg/dl (120-240 μmol/l) pentru copiii sub 12 ani și de 2-10 mg/dl (120-600 μmol/l) pentru copiii peste 12 ani. Planificarea și tratamentul nutrițional trebuie inițiate la femeile de vârstă fertilă înainte de sarcină pentru a asigura un prognostic bun pentru copil.

La copiii cu deficit de BH4, tratamentul include și tetrahidrobiopterină 1-5 mg/kg administrată oral de 3 ori pe zi; levodopa, carbidopa și 5-OH triptofan și acid folic 10-20 mg administrată oral o dată pe zi în cazurile de deficit de dihidropteridin reductază. Cu toate acestea, obiectivele și abordările tratamentului sunt aceleași ca în cazul fenilcetonuriei.

Care este prognosticul pentru fenilcetonurie?

Dacă se inițiază un tratament adecvat în primele zile de viață, fenilcetonuria nu se dezvoltă. Tratamentul fenilcetonuriei început după 2-3 ani poate fi eficient doar pentru controlul hiperactivității severe și al convulsiilor refractare. Copiii născuți din mame cu fenilcetonurie slab controlată (adică cu niveluri ridicate de fenilalanină) în timpul sarcinii prezintă un risc ridicat de a dezvolta microcefalie și întârzieri în dezvoltare.