Cum este tratată leucemia mieloblastică acută?

Strategia generală pentru tratamentul leucemiei mieloide acute

În hematologia modernă, terapia leucemiei, inclusiv a leucemiei mieloblastice acute, trebuie efectuată în spitale specializate, conform unor programe stricte. Programul (protocolul) include o listă de studii necesare pentru diagnostic și un program strict pentru implementarea acestora. După finalizarea etapei de diagnostic, pacientul primește tratamentul prevăzut de acest protocol, cu respectarea strictă a momentului și ordinii elementelor terapiei. În prezent, există mai multe grupuri de cercetare de top în lume care analizează diagnosticul și tratamentul leucemiei mieloblastice acute la copii în studii multicentrice. Acestea sunt grupurile de cercetare americane CCG (Children's Cancer Group) și POG (Pediatric Oncology Group), grupul englez MRC (Medical Research Council), grupul german BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group) japonez, LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant) francez, AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) italiană și altele. Rezultatele cercetărilor lor reprezintă principalele surse de cunoștințe moderne despre diagnosticul, prognosticul și tratamentul leucemiei mieloide acute la copii.

Scopul principal al tratamentului este eradicarea clonei leucemice cu restabilirea ulterioară a hematopoiezei normale.

Prima etapă este inducerea remisiunii. Pentru prognostic, este important să se evalueze sensibilitatea la terapie după ciclul de inducție. Evaluarea finală, conform majorității protocoalelor, se efectuează după două cicluri de tratament.

Terapia post-remisie ar trebui să constea în cel puțin trei blocuri. Aceasta poate fi chimioterapie singură sau chimioterapie urmată de transplant autolog sau alogen de celule stem hematopoietice. Unele scheme terapeutice includ terapia de întreținere. Un element important este prevenirea și tratamentul leziunilor SNC prin administrarea intratecală de medicamente citostatice, terapie sistemică în doze mari și uneori iradiere craniană. Principalul medicament pentru terapia intratecală în leucemia mieloidă acută este citozin arabinozida; unele protocoale utilizează suplimentar prednisolon și metotrexat.

Terapia modernă a leucemiei mieloide acute ar trebui diferențiată, adică diferită ca intensitate (și, prin urmare, ca toxicitate) în funcție de grupul de risc. În plus, tratamentul ar trebui să fie cât mai specific posibil.

Terapia de inducție

Terapia citotoxică a leucemiei mieloide acute provoacă mielosupresie tranzitorie, dar severă, cu un risc ridicat de infecții și complicații hemoragice. Spectrul de medicamente citostatice eficiente împotriva leucemiei mieloide acute este destul de mic. Medicamentele de bază sunt citozin arabinozida, antraciclinele (daunorubicină, mitoxantronă, idarubicină), etopozida, tioguanina.

În mod clasic, inducerea remisiunii în leucemia mieloidă acută se efectuează cu un tratament de șapte zile. Pe parcursul tuturor celor 7 zile, pacientul primește citozin-arabinozidă în doză de 100-200 mg/(m² ^x zi), care este combinată cu daunorubicină în doză de 45-60 mg/(m² ^x zi) timp de trei zile. Majoritatea protocoalelor se bazează pe această schemă clasică „7 + 3”, la care se pot adăuga tioguanină, etopozidă sau alte medicamente. Atunci când se utilizează astfel de scheme terapeutice, remisia este obținută la 90% dintre pacienți.

În perioada 1989-1993, CCG a efectuat un studiu pe 589 de copii cu leucemie mieloidă acută. Studiul a demonstrat avantajul inducției în regimul intensiv de inducție. Esența acestui regim constă în faptul că pacienții primesc terapie de inducție constând în două cure identice de 4 zile, cu un interval de 6 zile. Fiecare cură de tratament include citozin arabinozidă, daunorubicină, etopozidă și tioguanină. Necesitatea repetării tratamentului strict la un interval fix, indiferent de indicii hematopoiezei, se datorează faptului că celulele leucemice care au fost în afara fazei mitotice în timpul primului curs vor intra în aceasta până la începerea celui de-al doilea curs și vor fi expuse efectului citotoxic al medicamentelor chimioterapice. Avantajul inducției intensive constă într-o creștere sigură a EFSc cu 27% la pacienții care au primit aceeași terapie în regimul standard, până la 42%. CCG a publicat acum date dintr-un studiu pilot privind inducția intensivă cu idarubicină, demonstrând beneficiile acestui medicament în terapia de inducție la copii.

Grupul MRC din studiul AML-9 (1986) a demonstrat avantajele terapiei de inducție prelungită (inducția de 5 zile cu daunorubicină, citozin arabinozidă și tioguanină a fost comparată cu inducția de 10 zile). În ciuda unei rate mai mari de deces prin toxicitate (21 față de 16%), rata de obținere a remisiunii a fost mai mare în grupul cu terapie prelungită. Următorul studiu al acestui grup - AML-10 - a inclus 341 de copii. Terapia de inducție în AML-10 s-a bazat pe doze standard de citozin arabinozidă și daunorubicină cu adăugarea unui medicament T - etopozidă sau tioguanină, în funcție de grupul de randomizare. Inducția în AML-12 (529 de copii au fost incluși în studiu) a constat în regimul ADE (citozin arabinozidă + daunorubicină + etopozidă), iar în celălalt grup de randomizare, regimul AME (citozin arabinozidă + mitoxantronă + etopozidă). Remisiunea în ambele studii a fost de 92%, decesul în inducție și leucemia mieloidă acută rezistentă a fost de 4% fiecare. Rata de remisie în ambele brațe ale protocolului AML-12 (ADE și AME) a fost practic identică - 90 și 92%. La începutul anilor 1990, sursă fără progresie (DFS) în leucemia mieloidă acută a crescut de la 30 la 50%; din 1995 (protocolul AML-12), această cifră a fost de 66%.

Inducerea conform protocolului grupului de studiu LAME constă în administrarea de doze standard de citozin arabinozidă și mitoxantronă (doză totală 60 mg/m2 ⁾, remisia fiind obținută la 90% dintre pacienți.

În Rusia, protocoalele grupului BFM sunt cele mai cunoscute. Până în 1993, terapia de inducție a constat într-un tratament cu ADE (citozin arabinozidă + daunorubicină + etopozidă). Conform protocolului AML-BFM-93 (studiul include 471 de copii), terapia de inducție într-un grup de randomizare a fost aceeași - ADE, în celălalt grup a constat din citozin arabinozidă, etopozidă și idarubicină. Gradul de remisie obținut în rândul tuturor pacienților a fost de 82,2%. S-a demonstrat că introducerea idarubicinei a crescut semnificativ reducerea numărului de blaști la pacienți până în a 15-a zi de la începerea terapiei de inducție, dar acest lucru nu a afectat frecvența de remisie și a lipsei de rădăcină fără progresie (DFS), care au fost similare în aceste grupuri.

Terapia post-inducție

Majoritatea protocoalelor pentru terapia post-remisie implică două sau mai multe cure de citostatice. De regulă, cel puțin o cură de polichimioterapie se bazează pe doze mari de citozină arabinozidă (1-3 g/m2 ^într- o singură administrare). Medicamentele suplimentare sunt etopozida și/sau antraciclinele (idarubicină sau mitoxantronă).

Cele mai reușite protocoale includ trei blocuri de chimioterapie post-remisie, unele dintre acestea fiind administrate într-un regim intensiv și/sau utilizând doze mari de citozină arabinozidă.

Transplantul de celule stem hematopoietice

Terapia modernă pentru leucemia mieloblastică acută implică transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) pentru anumite categorii de pacienți. Există două tipuri fundamental diferite de transplant - alogen și autolog.

Transplantul alogen de celule stem hematopoietice este o metodă eficientă, dar extrem de toxică, de terapie antileucemică. Efectul antileucemic al alo-HSCT este asigurat prin condiționarea cu chimioterapie ablativă și efectul imunologic „grefă contra leucemie” - reversul sindromului „grefă contra gazdă”. Din 1990, s-a observat o îmbunătățire a rezultatelor tratamentului la copiii care au primit inducție standard a remisiunii bazată pe utilizarea citozin arabinozidei și antraciclinelor, terapie de consolidare și, în prezența unui donator HLA-identic înrudit, HSCT alogen. Transplantul alogen de celule stem hematopoietice este cea mai eficientă metodă de prevenire a recăderilor, însă, în timpul primei remisiuni a leucemiei mieloide acute, este indicat numai pacienților cu risc crescut.

Comparativ cu transplantul alogen, rolul transplantului autolog în prevenirea recidivei nu este atât de evident.

Terapia pentru leucemia promielocitară acută

Opțiunea M, conform EAB, este un tip special de leucemie mieloidă acută. Este înregistrată în toate regiunile lumii, dar în unele prevalează semnificativ. Dintre toate cazurile de leucemie mieloblastică acută din SUA și Europa, leucemia promielocitară acută reprezintă 10-15%, în timp ce în China - aproximativ o treime, iar în populația Americii Latine - până la 46%. Principala legătură în patogeneza și semnul diagnostic al leucemiei promielocitare acute este translocația t (15; 17) (q22; ql2) cu formarea genei himerice PML-RARa. În tabloul clinic, coagulopatia este lider (CID și hiperfibrinoliza sunt la fel de probabile), care se poate agrava pe fondul chimioterapiei, formând o rată ridicată a mortalității din cauza sindromului hemoragic la începutul tratamentului (20%). Factorii prognostici nefavorabili includ leucocitoza inițială (numărul de leucocite depășește 10x109 ^/ l) și exprimarea CD56 pe promielocitele leucemice.

În ultimii 20 de ani, prognosticul pentru pacienții cu leucemie promielocitară acută s-a schimbat de la „probabilitate mare de deces” la „recuperare foarte mare”. Cea mai mare contribuție la aceste schimbări a fost adusă de introducerea acidului all-trans-retinoic (ATRA) în terapie. ATRA este un agent de diferențiere patognomonic care suprimă transcripția PML-RARa, întrerupe calea leucemogenezei și inițiază maturarea promielocitelor atipice în granulocite in vivo și in vitro. Utilizarea ATRA în inducție permite obținerea remisiunii la 80-90% dintre pacienții cu leucemie promielocitară acută de novo. ATRA elimină manifestările coagulopatiei și nu provoacă aplazie hematopoietică, ceea ce reduce probabilitatea de sângerare și sepsis în perioada incipientă a tratamentului. Doza standard de ATRA este de 45 mg/(m² ^x zi). A fost demonstrată posibilitatea reducerii dozei medicamentului fără a modifica eficacitatea.

Majoritatea pacienților obțin remisie cu monoterapie cu ATRA, dar fără terapie suplimentară, boala aproape întotdeauna recidivează în primele șase luni. Cea mai bună strategie este combinarea ATRA cu chimioterapia de inducție. Inducerea cu acid retinoic all-trans în combinație cu antracicline, mai multe cure de consolidare pe bază de antracicline și terapia de întreținere cu doze mici, cu sau fără ATRA, s-au dovedit a oferi o supraviețuire fără recidivă de 75-85% la 5 ani la adulți. Utilizarea ATRA în inducție simultan cu chimioterapia oferă o supraviețuire fără recidivă mai mare decât utilizarea secvențială a medicamentelor. Utilizarea terapiei de întreținere reduce, de asemenea, probabilitatea de recidivă, iar creșterea dozei de antracicline în terapia de inducție și a ATRA în consolidare poate îmbunătăți rezultatele tratamentului pacienților cu risc crescut.

Rezultatele studiilor privind eficacitatea tratamentului leucemiei promielocitare acute la copii nu au fost încă publicate, însă natura bolii și principiile terapiei sunt aceleași la toate grupele de vârstă.

Care este prognosticul leucemiei mieloide acute?

Înțelegerea actuală a prognosticului leucemiei mieloide acute este următoarea: în grupul cu „prognostic bun”, probabilitatea de supraviețuire la 5 ani este de 70% sau mai mare, probabilitatea de recidivă este mai mică de 25%; în grupul cu „prognostic intermediar”, supraviețuirea este de 40-50%, recidiva apare la 50% dintre pacienți; categoria cu „prognostic slab” este caracterizată printr-o probabilitate mare de recidivă (mai mult de 70%) și o probabilitate scăzută de supraviețuire la 5 ani - mai mică de 25%.