Sistemul complementului: analiza componentelor și a semnificației acestora

Sistemul complementului face parte din sistemul imunitar umoral înnăscut care ajută la recunoașterea și eliminarea microorganismelor, amplifică răspunsul inflamator și participă la opsonizare și la formarea complexelor de atac membranar. Clinic, este important nu numai pentru protecția împotriva infecțiilor, ci și pentru controlul complexelor imune, al reacțiilor autoimune și al unui număr de procese trombotice și nefrologice. [1]

În mod tradițional, cascada este descrisă ca trei căi de activare: clasică, lectină și alternativă. Toate cele trei căi converg spre activarea C3, după care este inițiată o etapă terminală comună care implică C5, C6, C7, C8 și C9. Această etapă terminală duce la formarea complexului de atac al membranei, care este capabil să deterioreze membranele celulelor țintă. [2]

Calea clasică este cel mai strâns asociată cu complexele imune și componentele C1, C2 și C4. Calea lectinei este inițiată prin recunoașterea structurilor carbohidraților microbieni de către lectina care se leagă de manoză și proteazele asociate. Calea alternativă se bazează în mare măsură pe C3, factorul B, factorul D și properdină și este deosebit de importantă într-o serie de boli renale mediate de complement. [3]

Sistemul complementului nu este conceput să funcționeze fără limitări, așa că are regulatori. Aceștia includ, de exemplu, factorul H, factorul I, inhibitorul C1 și proteinele reglatoare celulare. Atunci când apare un defect nu la nivelul proteinelor „de luptă” ale cascadei, ci la nivelul regulatorilor, rezultatul poate să nu fie imunodeficiență în sensul tradițional, ci mai degrabă o activare excesivă a complementului cu inflamație, tromboză, hemoliză și leziuni renale. [4]

De aceea, un articol despre sistemul complementului trebuie să ia în considerare nu doar deficiențele, ci și consumul și disreglarea. În practică, un medic se confruntă cel mai adesea nu cu o „absența teoretică a unei singure proteine”, ci cu un model de laborator specific care trebuie să fie legat de infecții, angioedem, lupus eritematos sistemic, glomerulonefrită, sindrom hemolitic uremic atipic sau tratament cu inhibitori C5. [5]

Tabelul 1. Principalele căi ale sistemului complement și semnificația lor clinică

Cale	Proteine esențiale	Ce este important pentru clinică
Clasic	C1, C2, C4	Mai frecvent asociat cu complexe imune, lupus eritematos sistemic și deficiențe precoce ale componentelor
Lectină	lectină care leagă manoza, MASP-2, C2, C4	Poate fi important în infecțiile recurente la copii și în unele imunodeficiențe secundare
Alternativă	C3, factorul B, factorul D, properdină	Deosebit de important în disreglarea alternativă, glomerulopatia C3 și sindromul uremic hemolitic atipic
Terminal	C5, C6, C7, C8, C9	Deficiențele componentelor terminale cresc dramatic riscul de infecție cu Neisseria.

Surse pentru tabel. [6]

Ce teste ale sistemului complementului sunt utilizate astăzi?

În practica de zi cu zi, cel mai frecvent se măsoară C3 și C4. Acestea sunt cele mai frecvente proteine individuale ale complementului utilizate pentru a evalua activitatea imună, a monitoriza bolile autoimune și ca parte a căutării tulburărilor complementului. Cu toate acestea, chiar și în această etapă, este important să se înțeleagă că C3 și C4 singure nu sunt suficiente dacă se suspectează o deficiență congenitală sau o disfuncție atipică a căilor metabolice. [7]

Următorul nivel cheie este testarea funcțională. Activitatea hemolitică totală a complementului CH50 evaluează calea clasică și stadiul final comun. Activitatea hemolitică alternativă AH50 evaluează calea alternativă și același stadiu terminal. Aceste teste sunt considerate teste de primă linie atunci când se suspectează deficitul de complement. [8]

Dacă valorile CH50 și AH50 sunt anormale, se inițiază teste suplimentare: se măsoară componentele individuale, concentrațiile sau funcția acestora și, uneori, se adaugă lectina care se leagă de manoză pentru calea lectinei, C1q, inhibitorul C1, factorul B, factorul D, properdina, factorii H și I. Această abordare pas cu pas ajută la înțelegerea locului exact în care se află defectul: în calea clasică timpurie, în calea alternativă, în complexul terminal sau în reglare. [9]

În situații clinice specifice, se utilizează biomarkeri suplimentari. C5b-9 solubil, cunoscut și sub denumirea de complex solubil de atac al membranei, servește ca marker al activării complementului terminal. Poate fi util în anumite afecțiuni autoimune, infecții, traume și în monitorizarea răspunsului la terapia anti-C5, dar rămâne un test mai specializat. [10]

Monitorizarea terapiei țintite merită o atenție specială. La pacienții care primesc inhibitori C5, cum ar fi eculizumab și ravulizumab, activitatea funcțională CH50, AH50 și C5 sunt utilizate pentru a evalua blocarea complementului. Aici, analiza se concentrează pe o abordare diferită: nu căutarea unui deficit, ci mai degrabă înțelegerea cât de complet este blocată calea terminală și dacă tratamentul este eficient. [11]

Tabelul 2. Teste de laborator de bază ale sistemului complement

Test	Ce arată?	Când este deosebit de util
C3	Concentrația componentei C3	În bolile autoimune și nefrologice, dacă se suspectează o disreglare alternativă
C4	Concentrația componentei C4	În lupusul eritematos sistemic, deficit de inhibitor C1, cale clasică
CH50	Funcția căii clasice și a etapei terminale comune	Primul pas atunci când se suspectează deficitul de complement
AH50	Funcția căii alternative și a etapei terminale comune	Primul pas atunci când suspectați un defect alternativ
Lectină care leagă manoza	Marker al căii lectinei	Cu CH50 și AH50 normale, dacă suspiciunea persistă
C1q	Componenta C1	Deosebit de util în diferențierea dintre angioedemul ereditar și cel dobândit.
Inhibitor C1, cantitate și funcție	Regulator al căilor clasice și lectinice	Pentru angioedem recurent fără urticarie
C5b-9 solubil	Marcator de activare a terminalului	În afecțiuni mediate de complement și monitorizarea terapiei anti-C5

Surse pentru tabel. [12]

Tabelul 3. Ce teste sunt de obicei suficiente în prima etapă?

Situația clinică	Ce comandă oamenii de obicei mai întâi?
Suspiciunea de lupus eritematos sistemic sau boală cu complexe imune	C3 și C4
Suspiciunea de deficit congenital al complementului	CH50 și AH50
Angioedem recurent fără urticarie	C4, inhibitor C1, funcție inhibitor C1, C1q
Infecții recurente cu Neisseria	CH50 și AH50
Suspiciunea de nefropatie alternativă a complementului	C3, C4, CH50, AH50, factorul B și regulatorii, conform indicațiilor
Monitorizarea inhibitorilor C5	CH50, AH50, C5 funcțional

Surse pentru tabel. [13]

Cum se interpretează corect combinațiile C3, C4, CH50 și AH50

Nivelul scăzut izolat de C3 și nivelul scăzut izolat de C4 nu sunt același lucru. Nivelul scăzut de C3 cu nivel normal de C4 este considerat acum un indiciu important al disreglării alternative. Acest model este deosebit de îngrijorător în glomerulopatia cu C3 și sindromul uremic hemolitic atipic, deși un diagnostic definitiv necesită date suplimentare de laborator și adesea genetice. [14]

Atunci când mai multe componente, în special C3 și C4, sunt reduse simultan, medicul ia în considerare mai des consumul de complement ca urmare a unui proces imun complex activ, mai degrabă decât a unui deficit ereditar izolat. ARUP subliniază în mod explicit faptul că acest consum se distinge prin reducerea simultană a mai multor componente, iar C3 și C4 sunt utilizate pe scară largă în diagnosticarea și monitorizarea bolilor autoimune, inclusiv a lupusului eritematos sistemic. [15]

Un nivel scăzut de C4 cu un nivel normal de C3 este deosebit de important în contextul deficitului sau disfuncției inhibitorului C1. În angioedemul ereditar de tipurile 1 și 2, C4 este de obicei scăzut chiar și între atacuri, iar o confirmare suplimentară vine din nivelul și funcția inhibitorului C1. Dacă C1q este, de asemenea, scăzut, acest lucru sugerează o variantă dobândită, mai degrabă decât una ereditară. [16]

Testele funcționale oferă modele și mai utile. Un AH50 normal cu un CH50 scăzut sugerează o cale clasică timpurie, cum ar fi C1, C2 sau C4. Un CH50 normal cu un AH50 scăzut este mai consistent cu un defect al căii alternative. O scădere simultană a CH50 și AH50 indică fie un defect terminal, fie un consum sever de complement, iar combinația dintre CH50 și AH50 scăzute și C3 și C4 normale sugerează în special o deficiență de C5-C9. [17]

Dacă valorile CH50 și AH50 sunt normale și suspiciunea clinică de deficit de complement este încă ridicată, următorul pas nu este de obicei repetarea la nesfârșit a acelorași teste, ci trecerea la evaluarea căii lectinei sau a unui alt sistem imunitar. O analiză modernă a tulburărilor complementului afirmă în mod explicit că, în cazul unor valori normale ale CH50 și AH50, teste suplimentare nu sunt adesea necesare deloc, cu excepția cazului în care există o suspiciune foarte specifică. [18]

Tabelul 4. Cum se interpretează combinațiile de CH50 și AH50

CH50	AH50	Ceea ce se presupune cel mai adesea
Scurt	Normal	Defect clasic timpuriu al căii, cum ar fi C1, C2, C4
Normal	Scurt	Defect al căii alternative, de exemplu factorul B, factorul D, properdina
Scurt	Scurt	Defect terminal, deficit de C3 sau consum sever de complement
Scurt	Scăzut cu C3 și C4 normale	Deosebit de suspect pentru deficitul de C5, C6, C7, C8 sau C9
Normal	Normal	Un defect semnificativ în căile clasice și alternative este mai puțin probabil; dacă suspiciunea persistă, se ia în considerare calea lectinei.

Surse pentru tabel. [19]

Tabelul 5. Cum se interpretează combinațiile C3 și C4

C3	C4	Ceea ce se presupune cel mai adesea
Scurt	Normal	Disreglare alternativă, cum ar fi glomerulopatia C3 sau sindromul uremic hemolitic atipic
Scurt	Scurt	Consumul de complemente în procesele complexe imune sistemice
Normal	Scurt	Deficiența sau disfuncția inhibitorului C1, parte a tulburărilor clasice ale complementului
Normal	Normal	Nu exclude deficiența de cale dacă testele funcționale sunt anormale
Normal sau ridicat	Normal sau ridicat	Poate apărea și în timpul unui proces activ dacă analiza este efectuată în afara fazei de consum sau pe fondul proteinelor din faza acută.

Surse pentru tabel. [20]

În ce boli este cel mai des examinat sistemul complementului?

Unul dintre cele mai importante scenarii clinice îl reprezintă infecțiile recurente, în special infecțiile meningococice. Deficiențele componentelor terminale C5-C9 cresc dramatic riscul de infecție cu Neisseria meningitidis și de Neisseria gonorrhoeae diseminată. Properdina, care aparține căii alternative, este, de asemenea, asociată cu infecții meningococice severe. Prin urmare, un adult sau un copil cu infecții repetate inexplicabile cu Neisseria este un candidat clasic pentru evaluarea sistemului complement. [21]

Componentele timpurii ale căii clasice au un profil clinic diferit. Deficiențele de C1, C2 și C4 sunt mai des asociate nu numai cu infecții, ci și cu boli autoimune, în special lupusul eritematos sistemic și alte sindroame de complexe imune. Prin urmare, nivelurile scăzute de C3 și C4 la un pacient suspectat de lupus sunt importante atât pentru diagnosticare, cât și pentru monitorizarea activității bolii. [22]

O arie separată, dar importantă, este nefrologia. În glomerulopatia cu C3 și sindromul hemolitic uremic atipic, disreglarea căii alternative este deosebit de semnificativă. Aceste afecțiuni prezintă de obicei o scădere a nivelului de C3 cu un nivel normal de C4, iar testele suplimentare pot include factorul B, factorul H, factorul I, anticorpi anti-factor H și teste genetice. [23]

Un alt scenariu distinct este angioedemul fără urticarie. În acest caz, sistemul complementului este necesar nu pentru a detecta o imunodeficiență infecțioasă, ci pentru a identifica o deficiență sau o disfuncție a inhibitorului C1. Angioedemul ereditar este de obicei caracterizat prin nivel scăzut de C4 și funcție redusă a inhibitorului C1, în timp ce nivel scăzut de C1q ajută la distingerea variantei dobândite de cea ereditară. Este important de menționat că antihistaminicele și glucocorticosteroizii sunt de obicei ineficienți în această formă, deoarece mecanismul este legat de bradicinină, nu de histamină. [24]

În cele din urmă, sistemul complementului este, de asemenea, studiat în terapia țintită modernă. La pacienții care primesc inhibitori C5, testarea complementului ajută la monitorizarea completitudinii blocadei în cascadă. Acesta nu mai este un diagnostic pentru o deficiență clasică, ci un exemplu al modului în care sistemul complementului a trecut de la imunologia fundamentală la monitorizarea de rutină a medicamentelor biologice moderne. [25]

Tabelul 6. Care scenarii clinice sugerează cel mai puternic tulburări ale sistemului complement?

Situația clinică	Cel mai probabil bloc al complementului
Meningita meningococică recurentă	Componente terminale C5-C9 sau properdin
Infecții bacteriene capsulare recurente precoce la un copil	C3 sau componente timpurii ale căii clasice
Lupus eritematos sistemic și alte boli cu complexe imune	Consumul de C3 și C4 sau deficiențe congenitale precoce
Angioedem fără urticarie	Inhibitor C1, C4, C1q
Glomerulonefrită inexplicabilă cu C3 scăzut și C4 normal	Disreglarea alternativă a complementului
Monitorizarea terapiei anti-C5	CH50, AH50, C5 funcțional

Surse pentru tabel. [26]

Cum să faci testele corect și ce trebuie făcut după rezultate anormale

Preanaliza este deosebit de importantă pentru sistemul complementului. Testele funcționale sunt sensibile la temperatură, întârzieri în procesare și depozitare necorespunzătoare. Mayo și ARUP subliniază faptul că degradarea și consumul spontan al componentelor pot duce la o funcționare fals scăzută, iar pentru AH50, recomandă în general congelarea probelor imediat după colectare. [27]

Prin urmare, primul pas după un rezultat neașteptat de scăzut este să nu se grăbească stabilirea unui diagnostic. Este necesar să se clarifice modul în care a fost procesată proba, dacă a existat o întârziere, dacă a fost păstrată corect, dacă s-a efectuat plasmafereza și dacă există un proces inflamator semnificativ. Dacă tabloul clinic este discutabil sau nu corespunde cu tabloul clinic, testele funcționale trebuie repetate pe o probă nouă. [28]

Dacă se detectează o anomalie persistentă, următorul pas depinde de model. Dacă CH50 este scăzut și AH50 este normal, se examinează calea clasică și componentele C1, C2 și C4. Dacă CH50 este normal și AH50 este scăzut, se examinează factorii căii alternative. Dacă CH50 și AH50 sunt scăzute, componentele terminale și C3 sunt evaluate împreună, iar consumul de complement este, de asemenea, luat în considerare. Acest algoritm permite o abordare logică, mai degrabă decât „verificarea tuturor lucrurilor”. [29]

Dacă se suspectează o deficiență ereditară, consultarea unui imunolog clinician și testarea genetică sunt utile. Studiile recente subliniază faptul că, după confirmarea de laborator a defectului, trebuie acordată atenție nu numai pacientului, ci și rudelor, deoarece identificarea familiei permite discuții timpurii despre vaccinare, profilaxie și gestionarea infecțiilor severe. [30]

În cele din urmă, rezultatele anormale ale sistemului complement nu pot fi tratate „prin analiză”. Tratamentul nu se bazează pe nivelul scăzut de C3 în sine, ci pe problema de bază: lupus, angioedem, predispoziție infecțioasă, disreglare nefrologică a complementului sau consecințele terapiei anti-C5. Aceasta este ceea ce distinge interpretarea modernă a sistemului complement de modelul învechit, care încerca să tragă concluzii bazate doar pe C3 sau C4. [31]

Tabelul 7. Ceea ce interferează cel mai des cu interpretarea corectă a testelor de complement

Problemă	De ce este important acest lucru?
Depozitarea incorectă a probei	Poate da rezultate funcționale fals scăzute
Întârzierea procesării sângelui	Promovează degradarea și consumul componentelor
Recoltarea de sânge după plasmafereză	Este posibil să nu reflecte starea reală a complementului.
Clasificare doar C3 și C4 fără CH50 și AH50	Este ușor să treci cu vederea un defect specific căii de rulare
Evaluarea testelor funcționale fără considerații clinice	Sunt posibile concluzii diagnostice false
Confundarea consumului de complement cu o deficiență congenitală	Necesită o distincție între mai multe componente și context clinic

Surse pentru tabel. [32]

FAQ

Ce este sistemul complementului în termeni simpli?
Este o cascadă de proteine imune înnăscute care ajută la marcarea microbilor, la intensificarea inflamației și la distrugerea celulelor țintă. Clinic, sistemul complementului este important nu numai pentru protecția împotriva infecțiilor, ci și pentru afecțiunile autoimune, nefrologice și angioedematoase. [33]

Ce teste sunt cel mai adesea prescrise primele?
Cel mai adesea, acestea încep cu C3 și C4, iar dacă se suspectează o deficiență congenitală, cu CH50 și AH50. În cazul angioedemului fără urticarie, se adaugă C4, inhibitorul C1, funcția sa și C1q. [34]

Cum diferă CH50 de AH50?
CH50 reflectă funcția căii clasice și a punctului final comun. AH50 reflectă funcția căii alternative și a aceluiași punct final. Combinarea lor ne permite să înțelegem locația probabilă a defectului. [35]

Un nivel scăzut de C3 indică întotdeauna o boală renală
? Nu. Un nivel scăzut de C3 poate apărea în cazul disreglării alternative a complementului, dar apare și în cazul consumului de complement în procesele autoimune și în alte afecțiuni. Combinația cu C4, CH50, AH50 și tabloul clinic este semnificativă. [36]

Un nivel scăzut de C4 indică întotdeauna angioedem ereditar
? Nu. Un nivel scăzut de C4 este într-adevăr important în deficitul de inhibitori C1, dar nu este suficient. Nivelurile și funcția inhibitorilor C1 trebuie măsurate, iar dacă se suspectează o variantă dobândită, trebuie măsurat și C1q. Cu toate acestea, la unii pacienți, C4 poate fi normal între atacuri. [37]

Când deficiențele componentelor terminale sunt deosebit de importante:
Când un pacient a avut infecții meningococice recurente sau infecții diseminate cu Neisseria gonorrhoeae, în special fără o altă cauză evidentă de imunodeficiență. Astfel de cazuri sunt caracterizate prin defecte ale C5-C9, precum și ale properdinei. [38]

Poate fi exclusă o tulburare a complementului dacă C3 și C4 sunt normale
? Nu. Valorile normale ale C3 și C4 nu exclud un defect specific căii de complement. De exemplu, în cazul unei deficiențe a căii clasice timpurii sau terminale, un rezultat anormal poate apărea specific în CH50 sau AH50. Dacă atât CH50, cât și AH50 sunt normale, de obicei nu sunt necesare teste suplimentare, cu excepția cazurilor speciale în care se suspectează calea lectinei. [39]

De ce se măsoară C1q în angioedem?
C1q ajută la diferențierea deficitului de inhibitor C1 moștenit de cel dobândit. În varianta moștenită, C1q este de obicei normal, în timp ce în varianta dobândită este adesea scăzut. [40]

De ce trebuie uneori repetate testele de complement?
Deoarece testele funcționale sunt foarte sensibile la recoltarea, transportul și congelarea probei. Dacă proba este procesată incorect, se poate obține o scădere falsă și se poate suspecta în mod eronat un defect sever al complementului. [41]

Sistemul complementului este deosebit de important în medicina modernă.
Astăzi, acesta este deosebit de important în patru domenii majore: imunodeficiențe cu infecții recurente, boli autoimune sistemice, nefropatie mediată de complement și monitorizarea terapiei anti-C5 țintite. În aceste scenarii, testele complementului schimbă cu adevărat deciziile clinice. [42]