Clasificarea bolilor mitocondriale

Nu există o clasificare unificată a bolilor mitocondriale din cauza incertitudinii privind contribuția mutațiilor genomului nuclear la etiologia și patogeneza lor. Clasificările existente se bazează pe două principii: participarea proteinei mutante la reacțiile de fosforilare oxidativă și dacă proteina mutantă este codificată de ADN-ul mitocondrial sau nuclear.

Pe baza dualității codificării proteinelor mitocondriale a proceselor de respirație tisulară și a fosforilării oxidative (nucleare și pur mitocondriale), se disting 3 grupe de boli ereditare în funcție de principiul etiologic.

• Boli mitocondriale cauzate de mutații genetice ale ADN-ului nuclear:
  • defecte ale substraturilor de transport;
  • defecte ale substraturilor de utilizare;
  • defecte ale enzimelor ciclului Krebs;
  • tulburare de fosforilare oxidativă;
  • tulburări ale lanțului respirator; o defecte în importul de proteine.
• Boli mitocondriale care se bazează pe mutații ale ADN-ului mitocondrial:
  • mutații sporadice;
  • mutații punctuale ale genelor structurale;
  • mutații punctuale ale genelor sintetice.
• Boli mitocondriale asociate cu perturbarea efectelor semnalizării intergenomice:
  • deleții multiple de ADN mitocondrial, dar moștenite într-o manieră autosomal dominantă;
  • deleții (reducere cantitativă) ale ADN-ului mitocondrial, moștenite pe cale autosomal recesivă.

Există, de asemenea, boli mitocondriale dobândite asociate cu expunerea la toxine, medicamente și îmbătrânire.

Până în prezent, patogeneza bolilor mitocondriale a fost studiată destul de bine. Sub forma unei scheme, aceasta poate fi prezentată pas cu pas, după cum urmează: transportul substraturilor, oxidarea acestora, ciclul Krebs, funcționarea lanțului respirator, cuplarea respirației tisulare și fosforilarea oxidativă. Transportul substratului se realizează cu ajutorul unor proteine de transport speciale - translocaze, care transferă acizi dicarboxilici, ATP, ADP, ioni de calciu, glutamatul etc. Principalele substraturi ale mitocondriilor sunt piruvatul și acizii grași, al căror transport este asigurat de carnitin palmitoil transferază și carnitină.

Oxidarea substraturilor are loc cu participarea enzimelor complexului piruvat dehidrogenază, format din 3 enzime: piruvat dehidrogenază, lipoat acetiltransferază și lipoamid dehidrogenază cu formarea de acetil-CoA, care este inclusă în ciclul Krebs. Utilizarea acizilor grași are loc în etape în procesul de beta-oxidare. În timpul acestor reacții, electronii formați sunt transferați în lanțul respirator al mitocondriilor. Descompunerea completă a piruvatului are loc în ciclul Krebs, rezultând formarea moleculelor de NAD și FAD care își transferă electronii în lanțul respirator. Acesta din urmă este format din 5 complexe multienzimatice, dintre care 4 transportă electroni, iar al cincilea catalizează sinteza ATP. Complexul lanțului respirator se află sub control dual al genomului nuclear și mitocondrial.

Din punct de vedere al patogenezei, se pot distinge 3 grupuri principale de boli mitocondriale.

• Boli ale proceselor de fosforilare oxidativă.
• Boli de beta-oxidare a acizilor grași.
• Defecte ale metabolismului piruvatului și ale ciclului Krebs.

Din punctul de vedere al principalului defect biochimic, bolile mitocondriale sunt împărțite în următoarele grupuri.

• Defecte în transportul substratului.
  • Deficit de monocarboxitranslocază.
  • Tulburări ale transportului carnitină-acilcarnitină (deficit primar de carnitină musculară, deficit sistemic de carnitină, forme mixte de deficit de carnitină, deficit secundar de carnitină, deficit de carnitină palmitoiltransferază 1 și 2, deficit combinat de carnitină și carnitină palmitoiltransferază).
• Defecte în utilizarea substratului.
  • Defecte de oxidare a piruvatului:
    • deficit de piruvat decarboxilază;
    • deficit de dihidrolipoiltransacetilază;
    • deficit de dihidrolipoil dehidrogenază;
    • deficit de piruvat dehidrogenază;
    • deficit de piruvat carboxilază;
    • deficit de carnitină acetiltransferază.
• Defecte în metabolismul acizilor grași liberi: defecte în beta-oxidarea acizilor grași.
• Defecte ale lanțului respirator.
  • Defecte ale complexului NADH:KoQ reductază (cu niveluri normale de carnitină și cu deficit de carnitină).
  • Defecte ale citocromului b KoQ, complex cl-reductază (deficit de KoQ-10, deficit de proteină Fe-S, deficit de citocrom b, deficit combinat de citocromi b și cl).
  • Deficiență de citocrom A, A3.
  • Deficiență de citocrom A, A3 și B.
• Defecte în stocarea și transmiterea energiei.
  • Tulburări de fosforilare oxidativă cu hipermetabolism (boala Luft).
  • Tulburări de fosforilare oxidativă fără hipermetabolism.
  • Deficiență de ATPază mitocondrială.
  • Deficiență de translocază a nucleotidelor de adenină.

În prezent, clasificarea adoptată se bazează pe principiul etiologic, în fiecare grup fiind identificate mai multe subgrupuri de boli. Este cea mai justificată.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]