Carcinogeneza: teorii și etape

Acum s-a stabilit că cancerul, sau neoplasmul malign, este o boală a aparatului genetic al celulei, caracterizată prin procese patologice cronice de lungă durată sau, mai simplu spus, carcinogeneză, care se dezvoltă în organism de-a lungul deceniilor. Ideile învechite despre caracterul tranzitoriu al procesului tumoral au cedat locul unor teorii mai moderne.

Procesul de transformare a unei celule normale într-o celulă tumorală este cauzat de acumularea de mutații cauzate de deteriorarea genomului. Apariția acestor deteriorări are loc ca urmare a unor cauze endogene, cum ar fi erorile de replicare, instabilitatea chimică a bazelor ADN și modificarea acestora sub influența radicalilor liberi, precum și sub influența factorilor cauzali externi de natură chimică și fizică.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Teorii ale carcinogenezei

Studiul mecanismelor de transformare a celulelor tumorale are o istorie lungă. Până în prezent, au fost propuse numeroase concepte pentru a explica carcinogeneza și mecanismele prin care o celulă normală se transformă într-o celulă canceroasă. Majoritatea acestor teorii au doar interes istoric sau fac parte din teoria universală a carcinogenezei acceptată în prezent de majoritatea patologilor - teoria oncogenelor. Teoria oncogenă a carcinogenezei a făcut posibilă o mai bună înțelegere a motivului pentru care diverși factori etiologici cauzează în esență o singură boală. A fost prima teorie unificată a originii tumorale care a inclus realizări în domeniul carcinogenezei chimice, radiative și virale.

Principiile de bază ale teoriei oncogene au fost formulate la începutul anilor 1970 de R. Huebner și G. Todaro, care au sugerat că aparatul genetic al fiecărei celule normale conține gene a căror activare sau disfuncție prematură poate determina o celulă normală să devină canceroasă.

În ultimii zece ani, teoria oncogenă a carcinogenezei și cancerului a căpătat forma sa modernă și poate fi redusă la câteva postulate fundamentale:

• oncogene - gene care sunt activate în tumori, provocând o proliferare și o reproducere crescută și suprimarea morții celulare; oncogenele prezintă proprietăți transformatoare în experimentele de transfecție;
• Oncogenele nemutate acționează în etape cheie ale proceselor de proliferare, diferențiere și moarte celulară programată, fiind sub controlul sistemelor de semnalizare ale organismului;
• deteriorarea genetică (mutațiile) oncogenelor duce la eliberarea celulei de influențele reglatoare externe, care stau la baza diviziunii sale necontrolate;
• O mutație într-o oncogenă este aproape întotdeauna compensată, astfel încât procesul de transformare malignă necesită perturbări combinate în mai multe oncogene.

Carcinogeneza are o altă latură a problemei, care privește mecanismele de inhibare a transformării maligne și este asociată cu funcția așa-numitelor antioncogene (gene supresoare), care în mod normal au un efect inactivator asupra proliferării și favorizează inducerea apoptozei. Antioncogenele sunt capabile să provoace o inversare a fenotipului malign în experimentele de transfecție. Aproape fiecare tumoră conține mutații în antioncogene sub formă atât de deleții, cât și de micromutații, iar deteriorarea inactivatoare a genelor supresoare apare mult mai des decât mutațiile activatoare în oncogene.

Carcinogeneza implică modificări genetice moleculare care cuprind următoarele trei componente principale: mutații activatoare în oncogene, mutații inactivatoare în antioncogene și instabilitate genetică.

În general, carcinogeneza este considerată la nivel modern o consecință a perturbării homeostaziei celulare normale, exprimată în pierderea controlului asupra reproducerii și în întărirea mecanismelor de apărare celulară împotriva acțiunii semnalelor de apoptoză, adică a morții celulare programate. Ca urmare a activării oncogenelor și a opririi funcției genelor supresoare, celula canceroasă dobândește proprietăți neobișnuite, manifestate prin imortalizare (nemurire) și capacitatea de a depăși așa-numita îmbătrânire replicativă. Tulburările mutaționale dintr-o celulă canceroasă privesc grupuri de gene responsabile de controlul proliferării, apoptozei, angiogenezei, aderenței, semnalelor transmembranare, reparării ADN-ului și stabilității genomului.

Care sunt etapele carcinogenezei?

Carcinogeneza, adică dezvoltarea cancerului, are loc în mai multe etape.

Carcinogeneza în stadiul I - stadiul de transformare (inițiere) - este procesul de conversie a unei celule normale într-o celulă tumorală (canceroasă). Transformarea este rezultatul interacțiunii unei celule normale cu un agent transformator (carcinogen). În timpul stadiului I de carcinogeneză, apar perturbări ireversibile ale genotipului unei celule normale, în urma cărora aceasta trece într-o stare predispusă la transformare (celulă latentă). În timpul stadiului de inițiere, carcinogenul sau metabolitul său activ interacționează cu acizii nucleici (ADN și ARN) și proteinele. Deteriorarea celulei poate fi de natură genetică sau epigenetică. Modificările genetice sunt înțelese ca fiind orice modificări ale secvențelor de ADN sau ale numărului de cromozomi. Acestea includ deteriorarea sau reorganizarea structurii primare a ADN-ului (de exemplu, mutații genetice sau aberații cromozomiale) sau modificări ale numărului de copii genetice sau ale integrității cromozomilor.

Carcinogeneza în stadiul II este stadiul de activare sau promovare, a cărui esență constă în proliferarea celulei transformate, formarea unei clone de celule canceroase și a unei tumori. Această fază a carcinogenezei, spre deosebire de stadiul de inițiere, este reversibilă, cel puțin în stadiul incipient al procesului neoplazic. În timpul promovării, celula inițiată dobândește proprietățile fenotipice ale celulei transformate ca urmare a expresiei genelor modificate (mecanism epigenetic). Apariția unei celule canceroase în organism nu duce inevitabil la dezvoltarea unei boli tumorale și la moartea organismului. Expunerea pe termen lung și relativ continuă la promotor este necesară pentru inducerea tumorii.

Promotorii au o varietate de efecte asupra celulelor. Aceștia afectează starea membranelor celulare care au receptori specifici pentru promotori, în special, activează proteina kinaza membranară, afectează diferențierea celulară și blochează conexiunile intercelulare.

O tumoră în creștere nu este o formațiune înghețată, staționară, cu proprietăți neschimbate. În procesul de creștere, proprietățile sale se schimbă constant: unele caracteristici se pierd, altele apar. Această evoluție a proprietăților tumorale se numește „progresie tumorală”. Progresia este a treia etapă a creșterii tumorale. În cele din urmă, a patra etapă este rezultatul procesului tumoral.

Carcinogeneza nu numai că provoacă modificări persistente ale genotipului celular, dar are și o varietate de efecte la nivel de țesut, organ și organism, creând în unele cazuri condiții care promovează supraviețuirea celulei transformate, precum și creșterea și progresia ulterioară a neoplasmelor. Potrivit unor oameni de știință, aceste afecțiuni apar ca urmare a unor disfuncții profunde ale sistemelor neuroendocrin și imunitar. Unele dintre aceste modificări pot varia în funcție de caracteristicile agenților cancerigeni, care se pot datora, în special, diferențelor în proprietățile lor farmacologice. Cele mai frecvente reacții la carcinogeneză, esențiale pentru apariția și dezvoltarea unei tumori, sunt modificările nivelului și raportului aminelor biogene din sistemul nervos central, în special în hipotalamus, afectând, printre altele, creșterea proliferării celulare mediată hormonal, precum și perturbări ale metabolismului carbohidraților și lipidelor și modificări ale funcției diferitelor părți ale sistemului imunitar.