Caracteristici de gestionare a pacienților cu hipertensiune arterială în asociere cu diabetul zaharat

Relația dintre hipertensiunea arterială (AH) și diabetul zaharat de tip 2 (DZT2) a fost stabilită de mult timp pe baza rezultatelor studiilor epidemiologice și populaționale la scară largă. Numărul pacienților cu hipertensiune arterială în combinație cu diabet zaharat de tip 2 a crescut constant în ultimii ani, sporind riscul de a dezvolta complicații atât macro-, cât și microvasculare, ceea ce agravează progresiv prognosticul acestora. Prin urmare, o abordare multilaterală pentru evaluarea problemelor controversate în tactica de gestionare a pacienților cu hipertensiune arterială și diabet zaharat de tip 2 și determinarea modalităților de rezolvare a acestora pe baza argumentelor și faptelor fundamentate științific reprezintă o sarcină clinică urgentă.

O asociere între hipertensiune arterială și diabetul zaharat de tip 2 a fost descrisă la bărbați și femei din toate grupele de vârstă. Această relație se datorează parțial supraponderalității și obezității, care sunt prevalente în ambele afecțiuni. Prevalența hipertensiunii arteriale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 este de trei ori mai mare decât la pacienții fără diabet. Această asociere se poate datora interacțiunii unor factori precum rezistența la insulină (RI), activarea pe termen lung a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) și sistemul nervos simpatic. Relația dintre creșterea țesutului adipos visceral și modificările adaptive afectate ale inimii și rinichilor la pacienții cu RI a fost denumită sindrom metabolic cardiorenal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Rolul rezistenței la insulină în patogeneza hipertensiunii arteriale și a diabetului zaharat de tip 2

Insulina este un hormon anabolic care promovează utilizarea glucozei în ficat, mușchi și țesutul adipos, precum și depozitarea acesteia sub formă de glicogen în ficat și mușchi. În plus, insulina suprimă formarea glucozei și a lipoproteinelor cu densitate foarte mică în ficat. Rezistența la insulină este caracterizată printr-o deteriorare a răspunsului de semnalizare la insulină în mușchii scheletici, ficat și țesutul adipos. Predispoziția genetică, excesul de greutate (în special obezitatea centrală) și lipsa activității fizice contribuie la dezvoltarea rezistenței la insulină. La rândul său, rezistența la insulină, în absența unui răspuns adecvat al celulelor beta, duce la hiperglicemie, creșterea formării produșilor finali de glicare avansată, creșterea conținutului de acizi grași liberi și disfuncție a lipoproteinelor.

Aceste modificări duc la creșterea expresiei moleculelor de adeziune și la scăderea biodisponibilității oxidului nitric (NO) în celulele endoteliale, precum și la creșterea inflamației, migrării și proliferării celulelor musculare netede. Nivelurile ridicate de acizi grași liberi au, de asemenea, un efect negativ prin promovarea creșterii stresului oxidativ și a scăderii biodisponibilității NO în celulele endoteliale, ceea ce reduce vasorelaxarea dependentă de endoteliu și promovează rigiditatea vasculară.

Rezistența la insulină este, de asemenea, asociată cu o activare crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) și a sistemului nervos simpatic. Nivelurile crescute de angiotensină II și aldosteron, la rândul lor, contribuie la deteriorarea efectelor metabolice sistemice ale insulinei, ceea ce duce la dezvoltarea disfuncției endoteliale și a disfuncției miocardice. Acești doi factori, biodisponibilitatea scăzută a NO și activarea SRAA, provoacă reabsorbția sodiului și remodelarea vasculară, contribuind la dezvoltarea hipertensiunii arteriale în diabetul zaharat de tip 2. Mai mult, acumularea de lipoproteine oxidate cu densitate mică (LDL) în peretele arterial reduce elasticitatea arterială și crește rezistența vasculară periferică.

Strategiile non-farmacologice și farmacologice care vizează îmbunătățirea secreției de insulină și a semnalizării metabolice au demonstrat că reduc, de asemenea, disfuncția endotelială și scad tensiunea arterială (TA).

Indicatori țintă în tratamentul pacienților cu hipertensiune arterială și diabet zaharat de tip 2

Pe baza rezultatelor numeroaselor studii, pentru a minimiza riscul complicațiilor cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, Asociația Americană de Diabet și Asociația Americană a Endocrinologilor Clinici au definit niveluri țintă ale unor indicatori care reprezintă principalii factori de risc cardiovascular. Astfel, nivelul țintă recomandat al tensiunii arteriale este sub 130/80 mm Hg, colesterolul LDL (C) - sub 100 mg/dl, lipoproteinele cu densitate mare (HDL) C - peste 40 mg/dl, trigliceridele - sub 150 mg/dl.

Societatea Europeană de Cardiologie și Asociația Europeană pentru Studiul Diabetului au prezentat recomandările „Prediabet, Diabet Zaharit și Boli Cardiovasculare”, care au subliniat nivelurile țintă ale indicatorilor reprezentând principalii factori de risc cardiovascular. Nivelul țintă al tensiunii arteriale pentru această categorie de pacienți a fost adoptat ca fiind sub 130/80 mm Hg, iar în prezența insuficienței renale cronice sau a proteinuriei (mai mult de 1 g de proteine în 24 de ore) - sub 125/75 mm Hg. Pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli cardiovasculare, s-a recomandat menținerea nivelului colesterolului total sub 4,5 mmol/l, a colesterolului LDL sub 1,8 mmol/l, a colesterolului HDL la bărbați peste 1 mmol/l, la femei peste 1,2 mmol/l, a trigliceridelor sub 1,7 mmol/l și a raportului dintre colesterolul total și colesterolul HDL sub 3,0. S-a recomandat renunțarea strictă la fumat. În ceea ce privește gradul de obezitate, s-a ales un indice de masă corporală sub 25 kg/m2 sau o pierdere în greutate de 10% din greutatea corporală inițială pe an, iar circumferința taliei de 80 cm pentru femeile europene și respectiv 94 cm pentru bărbații europeni. Nivelul țintă al hemoglobinei glicate HbAlc a fost recomandat să fie mai mic de 6,5%, glicemia à jeun - mai mică de 6 mmol/l, glicemia postprandială - mai mică de 7,5 mmol/l.

Eficacitatea agenților antihipertensivi la pacienții cu diabet zaharat de tip 2

Unul dintre primele studii clinice care au furnizat informații despre pragul optim și tensiunea arterială țintă la prescrierea terapiei antihipertensive la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 a fost studiul Pretereax și Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), care a arătat că o scădere a tensiunii arteriale diastolice (TAD) de la 77 la 74,8 mm Hg și a tensiunii arteriale sistolice (TAS) de la 140,3 la 134,7 mm Hg oferă o reducere fiabilă a riscului de mortalitate generală cu 14%, a complicațiilor vasculare majore cu 9%, a evenimentelor cardiovasculare cu 14% și a complicațiilor renale cu 21%. Pe baza rezultatelor acestui studiu, s-a concluzionat că reducerea suplimentară a tensiunii arteriale, împreună cu controlul intensiv al glicemiei, au efecte pozitive independente și, atunci când sunt combinate, reduc semnificativ mortalitatea cardiovasculară și îmbunătățesc funcția renală.

În studiul clinic în curs de desfășurare cu telmisartan singur și în combinație cu ramipril, la pacienți cu risc cardiovascular crescut (ONTARGET), riscul de infarct miocardic nu a fost corelat cu sau modificat de modificările tensiunii arteriale sistice (TAS), în timp ce riscul de accident vascular cerebral a crescut progresiv odată cu creșterea TAS și a scăzut odată cu scăderea TAS. La pacienții cu TAS inițială <130 mmHg, mortalitatea cardiovasculară a crescut pe măsură ce TAS a fost redusă în continuare. Prin urmare, la pacienții cu risc cardiovascular crescut, beneficiul scăderii TAS sub 130 mmHg este determinat de o reducere a accidentului vascular cerebral, în timp ce incidența infarctului miocardic rămâne neschimbată, iar mortalitatea cardiovasculară este neschimbată sau crescută.

Date noi privind semnificația diferitelor niveluri țintă ale TAS la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli cardiovasculare au fost obținute în studiul clinic Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure (ACCORD BP), care a evaluat ipoteza: poate o scădere a TAS la sub 120 mm Hg să ofere o reducere mai mare a riscului de evenimente cardiovasculare decât o scădere a TAS la sub 140 mm Hg la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu risc crescut de a dezvolta evenimente cardiovasculare? Cu toate acestea, evaluarea evenimentelor cardiovasculare nu a arătat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește criteriul de evaluare principal (infarct non-fatal, accident vascular cerebral, deces cardiovascular), precum și în reducerea riscului de mortalitate generală și cardiovasculară, a oricăror evenimente coronariene și a necesității de revascularizare, precum și a dezvoltării insuficienței cardiace cronice (ICC).

În grupul de control intensiv al TA, s-a observat o scădere a riscului de accidente vasculare cerebrale (AVC) și non-fatale. În același timp, o scădere a TAS la sub 120 mm Hg a fost însoțită de o frecvență semnificativ mai mare a evenimentelor adverse (reacții hipotensive, bradicardie, hiperkaliemie, episoade de scădere a ratei de filtrare glomerulară, creșterea macroalbuminuriei). Astfel, la reducerea TAS la 120 mm Hg și mai puțin, nu există beneficii în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare și există chiar o tendință de creștere a acestuia (cu excepția accidentelor vasculare cerebrale).

Studiul internațional Verapamil SR-Trandolapril (INVEST) a arătat că controlul intensiv al tensiunii arteriale a fost asociat cu o mortalitate crescută în comparație cu îngrijirea obișnuită la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală coronariană (CAD). Pacienții cu TAS între 130 și 140 mmHg au avut o incidență redusă a evenimentelor cardiovasculare comparativ cu pacienții cu TAS mai mare de 140 mmHg (12,6% față de 19,8%). Reducerea TAS la sub 130 mmHg nu a redus semnificativ riscul de evenimente cardiovasculare, în timp ce reducerea pe termen lung a crescut riscul de mortalitate generală. În același timp, o TAS sub 115 mmHg este asociată cu un risc crescut de mortalitate generală, chiar și cu reducerea pe termen scurt.

În ciuda faptului că studiile prezentate au obținut date noi privind semnificația diferitelor niveluri ale tensiunii arteriale, problema revizuirii recomandărilor în ceea ce privește modificarea nivelurilor țintă ale tensiunii arteriale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 rămâne deschisă.

Toate ghidurile actuale recomandă un nivel țintă al tensiunii arteriale (TAS) sub 130/80 mmHg la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Studiile ACCORD și ONTARGET nu au constatat niciun beneficiu în ceea ce privește criteriile de evaluare cardiovasculare în urma scăderii TAS la sub 130/80 mmHg, cu excepția reducerii accidentului vascular cerebral. În studiul INVEST, scăderea TAS la sub 130 mmHg nu a fost asociată nici cu rezultate cardiovasculare îmbunătățite, comparativ cu scăderea TAS la sub 139 mmHg. Analiza acestor studii arată că beneficiul scăderii TAS în reducerea riscului cardiovascular se pierde odată cu scăderea TAS la sub 130 mmHg. În plus, există o creștere a evenimentelor cardiovasculare la TAS sub 120 mmHg, așa-numitul efect al curbei J. Mai mult, acest efect a fost prezent în studiile INVEST și ONTARGET cu scăderea TAS la sub 130 mmHg, la pacienții cu vârsta peste 50 de ani cu hipertensiune arterială pe termen lung și boală coronariană.

Datele actuale sugerează că țintele TA de 130/80 mmHg la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 sunt rezonabile și realizabile în practica clinică. Aceste niveluri ale TA reduc incidența accidentului vascular cerebral, o complicație gravă și frecventă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Cu toate acestea, se recomandă prudență la pacienții vârstnici cu boală coronariană. În acest grup, reducerea TA la 120 mmHg poate fi asociată cu o mortalitate crescută. Prin urmare, țintele TA ar trebui individualizate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Pentru controlul tensiunii arteriale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, se recomandă utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și a antagoniștilor receptorilor angiotensinei II (BRA) ca medicamente de primă linie; s-a demonstrat că aceștia reduc atât complicațiile macrovasculare, cât și cele microvasculare. În plus, utilizarea IECA în asociere cu alte terapii medicamentoase reduce riscul de evenimente cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală coronariană stabilă.

Studiile anterioare au sugerat că diureticele tiazidice scad sensibilitatea la insulină. De exemplu, Studiul Trandolapril/Verapamil și IR (STAR) a investigat ipoteza că combinația cu doză fixă de trandolapril și verapamil este superioară combinației de losartan și hidroclorotiazidă în ceea ce privește efectul său asupra toleranței la glucoză la pacienții hipertensivi cu toleranță alterată la glucoză. S-a demonstrat că la pacienții cu toleranță alterată la glucoză, funcție renală normală și hipertensiune arterială, utilizarea combinației cu doză fixă de trandolapril și verapamil a redus riscul de diabet zaharat de debut în comparație cu terapia cu losartan și hidroclorotiazidă. Acest lucru sugerează un efect advers al diureticelor asupra secreției și/sau sensibilității la insulină. Mai mult, datele obținute sunt în concordanță cu observațiile conform cărora blocantele sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) îmbunătățesc secreția și sensibilitatea la insulină și/sau rezistența la insulină și pot preveni parțial unele dintre efectele metabolice negative ale diureticelor tiazidice.

Ghidurile actuale recomandă ca, dacă tensiunea arterială rămâne peste 150/90 mmHg în timpul administrării unui inhibitor al ECA sau a unui ARA, să se adauge un al doilea medicament, de preferință un diuretic tiazidic, datorită proprietăților sale cardioprotectoare. Cu toate acestea, rezultate recente din studiul ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events In Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension) sugerează că antagoniștii calciului, în special amlodipina, pot reduce, de asemenea, evenimentele cardiovasculare. Acest studiu a comparat tratamentul cu un inhibitor al ECA plus amlodipină cu tratamentul cu un inhibitor al ECA plus hidroclorotiazidă la pacienții cu hipertensiune arterială cu risc foarte ridicat, dintre care jumătate aveau diabet zaharat de tip 2. Rezultatele au arătat că asocierea cu amlodipină a fost mai eficientă decât asocierea cu hidroclorotiazidă în reducerea evenimentelor cardiovasculare fatale și non-fatale.

Prin urmare, antagoniștii calciului sunt considerați medicamente preferabile în comparație cu diureticele și beta-blocantele datorită efectului lor neutru asupra nivelului de glucoză și sensibilității la insulină.

La prescrierea beta-blocantelor, se recomandă preferență carvedilolului datorită efectului său favorabil asupra metabolismului carbohidraților și lipidelor. Avantajele unui număr de medicamente (atenolol, bisoprolol, carvedilol) au fost demonstrate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 în prezența bolii coronariene și a insuficienței cardiace congestive (ICC) după infarct miocardic.

Utilizarea terapiei hipolipemiante și hipoglicemice la pacienții cu hipertensiune arterială în asociere cu diabet zaharat de tip 2

Statinele au o importanță deosebită în reducerea evenimentelor cardiovasculare și a decesului la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli cardiovasculare. Inițierea terapiei cu acestea nu depinde de nivelul inițial de LDL-C, iar nivelul țintă la prescrierea lor este mai mic de 1,8-2,0 mmol/l. Pentru corectarea hipertrigliceridemiei, se recomandă creșterea dozei de statine sau combinarea acestora cu fibrați sau forme prelungite de acid nicotinic.

Recent, au fost obținute date privind capacitatea fenofibratului de a reduce riscul complicațiilor macrovasculare și microvasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, în special în prevenirea progresiei retinopatiei. Beneficiile fenofibratului au fost mai pronunțate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu dislipidemie mixtă, cu niveluri crescute de trigliceride și HDL-colesterol scăzut.

Pentru a reduce riscul cardiovascular asociat cu medicamentele antiplachetare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, acidul acetilsalicilic trebuie prescris în doză de 75-162 mg pe zi, atât pentru prevenirea secundară, cât și pentru cea primară a complicațiilor cardiovasculare, iar în caz de intoleranță, se utilizează clopidogrel în doză de 75 mg pe zi sau o combinație a acestora după evenimente ischemice.

Fezabilitatea administrării acidului acetilsalicilic de două ori pe zi față de administrarea unei singure administrări pe zi la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu risc crescut este în prezent studiată. Datele obținute indică un avantaj al prescrierii acidului acetilsalicilic în doză de 100 mg de două ori pe zi în reducerea reactivității celulare persistente, comparativ cu o singură doză de 100 mg pe zi.

Incidența ridicată a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli cardiovasculare concomitente, în ciuda utilizării medicamentelor antitrombotice, poate fi asociată cu o reactivitate plachetară mai pronunțată la acești pacienți, ceea ce necesită căutarea de noi agenți antiplachetari.

O meta-analiză a studiilor ACCORD, ADVANCE, VADT și UKPDS a arătat că controlul glicemic intensiv la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 nu este însoțit de o creștere a riscului de evenimente cardiovasculare și oferă o reducere fiabilă a riscului de infarct miocardic. Cel mai semnificativ factor de risc pentru mortalitatea generală și evenimentele cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 a fost dezvoltarea hipoglicemiei, mai degrabă decât gradul de atingere a indicatorilor de control glicemic.

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au fost evidențiate efecte diferite ale diferiților agenți hipoglicemianti orali asupra riscului cardiovascular. Metforminul este un medicament mai preferabil pentru tratarea pacienților cu diabet zaharat de tip 2 și boli cardiovasculare, deoarece reduce semnificativ riscul de infarct miocardic. Recent, s-a acordat o atenție deosebită posibilității de utilizare a metforminului la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu diverse manifestări de aterotromboză. Au fost obținute date privind scăderea mortalității în rândul pacienților cu diabet zaharat de tip 2 și antecedente de aterotromboză sub influența metforminului, care poate fi considerat un agent de prevenție secundară.

Situația privind influența diferitelor medicamente sulfonilureice asupra riscului de a dezvolta evenimente cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 rămâne controversată. Pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu risc cardiovascular crescut, glimepirida este un medicament mai preferabil din acest grup, iar în cazul dezvoltării IM, doar gliclazida și metformina pot fi medicamente de elecție.

Problema aderenței la tratament la pacienții cu hipertensiune arterială și diabet zaharat de tip 2

În prezent, o problemă serioasă în reducerea frecvenței evenimentelor cardiovasculare și a deceselor la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 este respectarea scăzută a recomandărilor și controlul inadecvat al indicatorilor țintă. Necesitatea corectării tensiunii arteriale, precum și a indicatorilor metabolismului lipidic și carbohidraților este considerată principala direcție pentru reducerea riscului cardiovascular la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Conform mai multor studii, aderența la medicamentele hipoglicemiante în rândul pacienților cu diabet zaharat de tip 2 variază între 67 și 85%, iar la medicamentele antihipertensive - între 30 și 90%. Problema constă în asigurarea utilizării pe termen lung a statinelor.

Implementarea cu succes a ghidurilor de reducere a riscului cardiovascular depinde de evaluarea factorilor de risc relevanți de către medici, de intervenții și de educarea pacienților. Cu toate acestea, deși majoritatea medicilor de familie susțin conceptul de intervenție cardiovasculară preventivă, transpunerea cunoștințelor bazate pe dovezi în practica clinică este deficitară.

Chiar și atunci când sunt prescrise corect, pacienții nu respectă întotdeauna medicamentele prescrise. Mulți pacienți fac erori neintenționate de medicație din cauza uitării; cu toate acestea, nerespectarea intenționată a tratamentului este o problemă semnificativă, în special în rândul celor care necesită tratament pe termen lung. Motivele nerespectării intenționate includ complexitatea schemei medicamentoase, numărul de medicamente (în special în rândul pacienților mai în vârstă), îngrijorările cu privire la potențialele efecte secundare și o lipsă percepută de eficacitate (fără dovezi fizice ale unui efect terapeutic). În plus, joacă, de asemenea, un rol și alți factori, cum ar fi lipsa de înțelegere de către pacient a naturii și severității bolii sale și neînțelegerea instrucțiunilor medicului.

Problema este complicată și mai mult de subestimarea de către medici a lipsei de aderență a pacientului. Atunci când inițiază tratamentul unui pacient sau monitorizează eficacitatea terapiei, medicii ar trebui să acorde întotdeauna atenție aderenței slabe a pacientului și să încerce să o îmbunătățească. Acest lucru din urmă poate fi realizat prin implicarea pacienților în dialog și discuții despre necesitatea tratamentului, în special despre regimul lor specific, și prin adaptarea regimului la caracteristicile individuale și stilul de viață al pacientului.

Astfel, în ultimii ani, s-a observat o creștere a prevalenței unei combinații de hipertensiune arterială cu diabet zaharat de tip 2, caracterizată printr-un prognostic nefavorabil în ceea ce privește dezvoltarea complicațiilor macro- și microvasculare, mortalitatea generală și cardiovasculară. În tactica de gestionare a pacienților cu hipertensiune arterială și diabet zaharat de tip 2, principala cerință este o abordare individualizată atât în ceea ce privește alegerea medicamentelor antihipertensive, cât și alegerea agenților hipolipemianți și hipoglicemianți, cu utilizarea obligatorie a intervențiilor non-medicamentoase, ceea ce poate fi realizat doar cu o activitate ridicată atât a medicului, cât și a pacientului.

Prof. AN Korzh // International Medical Journal - Nr. 4 - 2012