Atrofie musculară spinală

Atrofia musculară spinală nu este o singură unitate nosologică, ci un întreg grup de patologii ereditare eterogene clinic și genetic, provocate de procesele crescânde de degenerare a motoneuronilor coarnelor spinale anterioare. Termenul cuprinde diferite variante de pareză periferică determinată genetic și atrofie musculară rezultată din degenerarea neuronilor motori spinali și/sau a trunchiului cerebral. Cea mai frecventă cauză a problemei este o mutație autozomal recesivă pe umărul q lung al cromozomului cinci. Tratamentul este nespecific, vizând îmbunătățirea troficității țesutului nervos și oferirea de suport paliativ pentru îmbunătățirea calității vieții.[1]

Epidemiologie

Atrofia musculară spinală apare într-un caz la 6.000 până la 10.000 de nou-născuți (conform Jurnalului American de Genetică Medicală 2002).

Prevalența purtătorilor de ștergere a exonului 7 al genei SMN este de 1:50 de persoane.

Atrofia musculară bulbo-spinală (sindromul Kennedy) apare la un copil din 50.000 și este cel mai frecvent tip de amiotrofie spinală pentru adulți.

Se observă că jumătate dintre copiii cu această boală nu depășesc perioada de supraviețuire de doi ani.

Patologia este moștenită după principiul autosomal recesiv. Cel mai adesea, fiecare părinte al unui copil bolnav este purtător al unei copii a genei mutante. Deoarece mutația este compensată de prezența unei a doua copii „normale” a genei, părinții nu au manifestări de atrofie musculară spinală. Patologia de tip 2, de obicei, nu moștenește o copie suplimentară de la părinte. Problema apare din cauza unei defecțiuni accidentale în timpul formării celulelor germinale, sau direct în momentul fertilizării. Cu atrofia musculară spinală de primul tip, dezvoltarea spontană a bolii are loc în doar 2% din cazuri (în această situație, purtătorul este doar unul dintre părinți).[2]

Cauze Atrofie musculară spinală

Principala cauză a atrofiei mușchilor spinali este o mutație a genei responsabile de producerea proteinei SMN localizată pe cromozomul 5q. Această tulburare provoacă în continuare moartea treptată a celulelor nervoase motorii din coarnele anterioare ale măduvei spinării și ale trunchiului cerebral. Ca urmare a acestor procese, tonusul musculaturii scade, se dezvoltă atrofia mușchilor respiratori, faringieni, faciali și scheletici. Tipul predominant de moștenire a formelor pediatrice de atrofie musculară spinală este autosomal recesiv, ceea ce presupune purtarea simultană a genelor defecte de către ambii părinți. În ceea ce privește patologia de tip IV (forma adultă), există o legătură cu cromozomul X, astfel încât doar bărbații sunt afectați.

Dezvoltarea atrofiei mușchilor spinali se bazează pe creșterea proceselor de degenerare și moarte a neuronilor motori ai coarnelor anterioare ale coloanei vertebrale, deteriorarea nucleilor trunchiului cerebral. Modificările patologice sunt cele mai intense în zonele de îngroșare cervicală și lombară. Numărul celular este redus la minimum, are loc înlocuirea cu țesut conjunctiv, care se datorează eșecului programului de moarte celulară - așa-numita apoptoză. Modificarea afectează structurile nucleilor motori ai nervilor cranieni, rădăcinile anterioare, nervii motori. Există o clinică de atrofie fasciculară neurogenă. Cu un curs prelungit al bolii într-un stadiu târziu de creștere excesivă a țesutului conjunctiv are loc.

Apariția tabloului clinic corespunzător este asociată cu o deficiență a proteinei SMN, care influențează funcționarea de succes a celulelor nervoase motorii din coarnele spinale anterioare. Deficiența de proteine ​​ca una dintre verigile în dezvoltarea atrofiei musculare spinale a fost descoperită la sfârșitul secolului XX. Pe fondul leziunilor motoneuronilor, inervația mușchilor scheletici (în principal secțiunile proximale) este afectată.[3]

Factori de risc

Diversitatea formelor clinice de atrofie musculară spinală 5q se explică prin prezența anumitor factori modificatori care pot fi împărțiți în două categorii: cei care afectează și cei care nu afectează scorul proteinei SMN.

• În prezent, gena SMN2 este considerată a fi factorul de bază în dezvoltarea atrofiei musculare spinale: cu cât sunt mai multe copii ale genei SMN2, cu atât este mai mică intensitatea simptomelor bolii. Al doilea factor, care este direct legat de copia centromerică a genei SMN, este o substituție de 1 nucleotidă c.859G>C în exonul 7 al genei SMN2, ceea ce duce la formarea unui nou site de îmbinare de legare a amplificatorului: rezultatul este includerea exonului 7 în transcriptul din gena SMN2. Această variație este asociată cu o creștere a nivelului sanguin al proteinei SMN de lungime completă la pacienții cu amiotrofie spinală de al doilea sau al treilea tip.

Alți factori care afectează numărul de SMN:

• Factori de reglare a splicing-ului (Tra2β - induce sărirea exonului a exonului 7, SF2/ASF - crește incluziunea exonului 7, hnRNPA1 - suprimă incluziunea exonului 7 a genei SMN2).
• Factori reglatori ai transcripției (CREB1 - crește transcripția SMN, STAT3 - favorizează creșterea axonilor, IRF1 - crește numărul SMN, PRL - crește durata de viață în stadiile severe).
• Factori de stabilizare a MRNA (U1A -reduce SMN, HuR/p38).
• Factorii care afectează modificarea post-translațională (RCA - suprimă degradarea SMN, GSK3 - crește supraviețuirea).
• Factori exogeni (foame, hipoxie, stres oxidativ).

Efectele factorilor de mai sus au fost determinate predominant in vitro.

• Factori care nu sunt asociați cu gena SMN - în special, proteine ​​care optimizează endocitoza la sinapse (laminin 3, coronin, neurocalcin delta, calcium-neurin-like protein).

O atenție suplimentară este acordată metilării ADN-ului, cea mai stabilă modificare care afectează natura expresiei genelor. S-a constatat că metilarea unui grup de gene care sunt posibil implicate în procesele patogenetice este corelată cu severitatea atrofiei musculare spinale.[4]

Patogeneza

Atrofia musculară spinală este o patologie genetică pentru care oricare dintre tipurile de moștenire - atât autozomal dominant, cât și autozomal recesiv sau X-linked - sunt inerente. Cel mai adesea vorbim despre patologia autozomal recesivă a copilăriei timpurii. Responsabilitatea pentru formarea unei astfel de amiotrofii spinale este gena SMN, localizată în locusul 5q13. Deleția exonului 7 din gena SMN are ca rezultat o patologie cu posibilă implicare a genelor p44 și NAIP din apropiere.

Genomul SNM codifică o proteină care include 294 de aminoacizi și are un MM de ~38 kDa. Proteina are următoarele funcții:

• face parte din complexul ARN-proteină;
• participă la formarea situsului spliceosome care catalizează splicingul pre-ARN;
• Implicat în procesele de control al producției de proteine ​​și a izoformelor de proteine;
• asigură transportul axonal al ARNm;
• Favorizează creșterea celulelor nervoase și asigură comunicarea neuromusculară.

Sunt cunoscute câteva tipuri de gene SMN:

• SMNt telomeric (SMN1);
• SMNc centromeric (SMN2).

Marea majoritate a cazurilor de atrofie musculară spinală se datorează modificărilor genei SMN1.

Atrofia musculară spinală Kennedy are o legătură cu locusul Xq12 care conține gena NR3C3, care codifică o proteină receptor de androgeni. Are o variantă de moștenire legată de X. Când numărul de repetări CAG într-un exon al genei crește, se dezvoltă patologia.

Suprimarea producției de proteine ​​SNM este însoțită de următoarele modificări:

• din cauza coordonării afectate a axonilor, are loc ramificarea excesivă a axonilor;
• creșterea axonilor încetinește și dimensiunea lor scade;
• există o grupare necorespunzătoare a canalelor de calciu în conul de creștere;
• Se formează terminale presimpatetice neregulate ale axonilor celulelor nervoase motorii.

Măduva spinării începe să piardă în mod activ neuronii motori din coarnele anterioare, ceea ce explică dezvoltarea atrofiei mușchilor proximali ai membrelor.[5]

Simptome Atrofie musculară spinală

Simptomatologia atrofiei musculare spinale Werdnig-Hoffman debutează cel mai adesea în perioada nou-născutului și până la șase luni, manifestată prin sindromul unui copil „leneș”. Se observă pieptul în formă de clopot, hipotonie intensă, lipsă de reflexe, zvâcniri musculare ale limbii și detresă respiratorie. Sugarii bolnavi mor mai des înainte de a împlini vârsta de doi ani: rezultatul letal se datorează creșterii insuficienței respiratorii pe fondul aderării proceselor infecțioase.

Forma intermediară de atrofie musculară spinală de al doilea tip este detectată de la vârsta de șase luni. Pe lângă sindromul unui copil „leneș”, există tensiune arterială scăzută, lipsă de reflexe, tulburări respiratorii și zvâcniri ale limbii. Chiar dacă copiii sunt capabili să stea în picioare, se dezvoltă contracturi multiple ale articulațiilor mari.

Atrofia musculară a coloanei vertebrale Kugelberg-Wielander începe, de asemenea, în copilăria timpurie, cu copiii capabili să se miște independent. Există slăbirea mușchilor iliaci, cvadriceps și adductori, scăderea tensiunii arteriale, scăderea reflexelor și zvâcnirea limbii. Mulți pacienți își pierd capacitatea de a se mișca (mers) independent de-a lungul anilor.

Atrofia musculară spinală de tip 4 debutează la o vârstă mai înaintată. Se caracterizează printr-o progresie lentă și un prognostic relativ benign.[6]

Atrofia Kennedy se manifestă cel mai adesea la vârsta mijlocie (în general poate debuta la pacienții cu vârsta cuprinsă între 15-60 de ani). Simptomatologia include dureri și slăbiciune musculară, ginecomastie, slăbiciune distală, letargie, zvâcniri ale limbii și atrofie. Semne de disfuncție bulbară sunt prezente:

• dificultate la inghitire;
• aspiraţie;
• slăbirea mușchilor masticatori;
• disartrie;
• tremurături posturale și motorii în mâini.

Primele semne ale deficitului de androgeni:

• ginecomastie (la aproximativ 60% dintre pacienți), adesea asimetrică;
• deteriorarea funcției sexuale (oligospermie, atrofie testiculară, disfuncție erectilă).

Primele semne

Amiotrofia coloanei vertebrale se manifestă prin slăbiciune a mușchilor și impotență generală. Toate abilitățile senzoriale și intelectuale nu sunt afectate.

Indici majori ai patologiei neuromusculare:

• se notează musculatura „leneșă”, slăbită, laxitatea și laxitatea mușchilor;
• tonusul muscular este scăzut, reflexele tendinoase sunt minimizate sau absente;
• reflexe plantare normale sau absente;
• Se remarcă zvâcniri scurte ale grupelor musculare individuale (pot fi văzute sub piele, pe limbă);
• există semne de atrofie musculară.

Sindromul Werdnig-Hoffman se manifestă prin hipotonie pronunțată a mușchilor, letargie generală, incapacitatea copilului de a ține capul, de a se întoarce și de a se ridica. Când încearcă să susțină bebelușul în zona abdominală în stare suspendată, corpul pare să se „lade”. Reflexul de tuse, înghițire și suge este nesatisfăcător, alimentele ajung adesea în tractul respirator, respirația este problematică. Pot exista distorsiuni articulare asociate cu hipotonia intrauterina. Informațiile anamnestice colectate în timpul sarcinii indică adesea o activitate fetală scăzută.

Semne de bază ale atrofiei musculare spinale de tip I:

• întârziere severă a dezvoltării motorii;
• Debut rapid al contracturilor articulare și al curburii toracice;
• creșterea tulburărilor respiratorii și bulbare, probleme la înghițire (atât alimente, cât și saliva) și expectorația sputei;
• risc crescut de inflamație prin aspirație;
• infecție, insuficiență respiratorie progresivă.

Atrofia musculară spinală de tip II se manifestă printr-o inhibare clară a dezvoltării motorii. Deși mulți pacienți pot sta fără ajutor și uneori chiar se târăsc și stau în picioare, aceste abilități se pierd adesea în timp. Se observă tremurări ale degetelor, distorsiuni ale mușchilor și articulațiilor (oaselor) și probleme respiratorii. Posibilă pseudohipertrofie a gambei.

Principalele caracteristici ale patologiei de tip II:

• întârzieri în dezvoltare, inclusiv oprirea și inversarea dezvoltării abilităților și abilităților deja dobândite;
• creșterea slăbiciunii mușchilor intercostali;
• superficialitatea respirației diafragmatice, reflexul tusei slăbit, agravarea treptată a insuficienței respiratorii;
• curbura toracelui si a coloanei vertebrale, contracturi.

În sindromul Kugelberg-Wielander manifestările sunt mai blânde, progresând lent. Pacientul este capabil să se miște, dar există probleme cu alergarea sau urcarea scărilor. Simptomele întârziate includ adesea dificultăți la înghițire și la mestecat.

Atrofia musculară spinală de tip IV se manifestă deja la vârsta mai înaintată (adultului) și se caracterizează prin evoluția cea mai „ușoară” și favorabilă. Semnele principale: pierderea treptată a capacității de mișcare.[7]

Formulare

Atrofia musculară spinală face parte dintr-un grup de patologii ereditare caracterizate prin modificări degenerative, moartea celulelor nervoase motorii ale coarnelor spinale anterioare și, adesea, nucleii motori ai trunchiului cerebral. Procesul se poate face cunoscut în diferite perioade de viață, tabloul clinic nu este întotdeauna același. De asemenea, tipurile de moștenire și curs pot diferi.

Atrofia musculară spinală pediatrică a fost descrisă pentru prima dată încă de la sfârșitul secolului al XIX-lea. Pe la mijlocul secolului al XX-lea, au fost identificate principalele forme ale bolii:

• Congenital (se manifestă aproape imediat după nașterea copilului);
• Forma infantilă timpurie (apare pe fondul dezvoltării normale anterioare a copilului);
• forma infantilă tardivă (se dezvăluie începând cu vârsta de 2 ani și mai mult).

Unii specialiști combină a doua și a treia formă într-un singur tip pediatric de amiotrofie spinală.

În general, este acceptată împărțirea patologiei în pediatrie și adulți. Atrofia musculară spinală la copii este clasificată în timpurie (cu debut în primele câteva luni după nașterea copilului), tardivă și adolescentă (adolescentă sau juvenilă). Sindroamele cel mai frecvent implicate sunt:

• atrofie Werdnig-Hoffman;
• forma Kugelberg-Wielander;
• atrofie musculară spinală infantilă cronică;
• Sindromul Vialetto-van Lare (tip bulbospinal cu absența auzului);
• Sindromul Fazio-Londe.

Atrofia musculara spinala adulta debuteaza peste varsta de 16 ani si pana la aproximativ 60 de ani, remarcandu-se printr-o clinica si prognostic relativ benign. Patologiile adulților includ:

• atrofia bulbo-spinală a lui Kennedy;
• atrofie scapulaperoneală;
• forme facial-poala-umăr și oculo-faringiene;
• atrofie distală a coloanei vertebrale;
• atrofie monomelică a coloanei vertebrale.

Separați atrofia spinală izolată și combinată. Patologia izolată se caracterizează prin predominarea leziunilor neuronilor motori spinali (care este adesea singurul semn al problemei). Patologia combinată este rară și reprezintă un complex de tulburări neurologice și somatice. Există descrieri de cazuri de sindrom combinat cu malformații coronariene congenitale, lipsa funcției auditive, oligofrenie, hipoplazie cerebeloasă.

Atrofia musculară spinală la vârstnici este cel mai frecvent reprezentată de amiotrofia bulbospinală Kennedy. Această patologie este moștenită recesiv legată de X. Cursul bolii este lent, relativ benign. Începe cu atrofia musculaturii proximale a extremităților inferioare. Posibil tremur al mâinilor, al capului. Totodată, sunt depistate și probleme endocrine: atrofie testiculară, ginecomastie, diabet zaharat. În ciuda acestui fapt, la adulți, patologia evoluează într-o formă mai ușoară decât la copii.

O variantă a atrofiei musculare spinale.	Debutul patologiei	Problemă detectabilă	Vârsta morții	Simptomatologie caracteristică
Atrofie musculară spinală tip 1 (alt nume Verding-Hoffman atrofie musculară spinală)	De la naștere până la șase luni	Copilul nu poate sta în picioare	Până la doi ani	Slăbiciune musculară severă, hipotonie, dificultăți în susținerea capului, tulburări de plâns și tuse, probleme de înghițire și salivare, dezvoltare de insuficiență respiratorie și pneumonie de aspirație
Atrofie musculară spinală tip 2	De la șase luni până la un an și jumătate	Copilul nu suportă	Mai mult de doi ani	Retardare motorie, deficiență de greutate, slăbiciune la tuse, tremurări ale mâinilor, curbură a coloanei vertebrale, contracturi
Atrofie musculară spinală tip 3 (alt nume Kugelberg-Welander atrofie musculară spinală)	După un an și jumătate.	Poate inițial să stea și să meargă, dar la o anumită vârstă această abilitate se poate pierde	La maturitate.	Mușchi slăbiți, contracturi, hipermobilitate articulară
Atrofie musculară spinală tip 4.	Adolescența sau vârsta adultă	Poate inițial să stea și să meargă, dar la o anumită vârstă această abilitate se poate pierde	La maturitate.	Creșterea slăbiciunii musculare proximale, scăderea reflexelor tendinoase, spasme musculare (fasciculații)

Despre atrofia spinală distală se spune în cazul leziunilor celulelor nervoase motorii ale măduvei spinării, care inervează partea inferioară a corpului. Semnele caracteristice ale unei astfel de patologii sunt:

• atrofia mușchilor coapsei;
• slăbiciune la genunchi, extensori ai picioarelor și mușchi adductori ai șoldului.

Nicio modificare a reflexelor tendinoase.

Atrofia musculară spinală distală este reprezentată de două variații alelice cu un fenotip suprapus:

• atrofie musculară spinală scapulo-perineală;
• Neuropatia motric-senzorială ereditară de tip Charcot-Marie-Tooth 2C.

Atrofia musculară spinală proximală 5q se caracterizează prin creșterea simptomatologiei paraliziei flasce și atrofiei musculare, care se datorează modificărilor degenerative ale neuronilor motori alfa ai coarnelor spinale anterioare. Boala congenitală cu asfixie postpartum este cea mai gravă formă: din momentul nașterii bebelușului, activitatea motrică practic lipsește, apar contracturi, deglutiție și probleme respiratorii. În cele mai multe cazuri, un astfel de copil moare.[8]

Complicații și consecințe

Progresia ulterioară a amiotrofiei coloanei vertebrale duce la slăbiciune și reducerea masei musculare a membrelor (în special a picioarelor). Inițial, bebelușul nu are sau își pierde treptat abilitățile dobândite - adică își pierde capacitatea de a merge, de a sta fără sprijin. Activitatea motorie a membrelor superioare scade, articulațiile devin rigide, în timp contracturile sunt atașate, iar coloana vertebrală devine curbată.

Pentru a păstra abilitățile motorii cât mai mult timp posibil și pentru a preveni dezvoltarea complicațiilor, se recomandă:

• exersați poziția corectă a corpului (poziția antigravitațională), atât în ​​pat, cât și când stați, mers etc..;
• kinetoterapie regulată, exerciții de întindere, masaj, kinetoterapie, indiferent de tipul de atrofie musculară spinală;
• folosiți paturi speciale, scaune (scaune cu rotile), saltele și perne;
• Selectați și utilizați orteze de susținere, corsete;
• practica hidroterapia si kinetoterapie, care are un efect favorabil asupra aparatului respirator, musculo-scheletic si digestiv, sistemului nervos si cardiovascular;
• Efectuați controale diagnostice regulate, inclusiv teste clinice, radiografii ale coloanei vertebrale și pelvine;
• consultați sistematic cu un kinetoterapeut și un ortoped cu experiență în lucrul cu pacienți similari;
• Reglați corsetele, ortezele, aparatele ortopedice, scaunele cu rotile etc în funcție de dinamică.

Îngrijitorii unui pacient cu atrofie musculară spinală trebuie să fie familiarizați cu:

• cu bazele comportamentului sigur, fizioterapie, masaj, kinetoterapie;
• cu regulile de menținere a activității independente a pacientului, utilizarea dispozitivelor ortopedice;
• cu regulile de ingrijire, igiena.

Amiotrofia coloanei vertebrale este adesea complicată de afectarea masticației, înghițirii și conducerii alimentelor, ceea ce amenință aspirația și dezvoltarea inflamației prin aspirație a plămânilor sau obstrucția tractului respirator, care este cea mai caracteristică patologiei primului tip. Problemele de înghițire sunt evidențiate de simptome cum ar fi prelungirea semnificativă și persistentă a perioadei de mâncare, reticența de a mânca, căderea alimentelor din gură, senzația de cădere regulată și agravarea pierderii în greutate.

Tulburările de motilitate digestivă dezvăluie constipație, peristaltism slab, șederea prelungită a alimentelor în stomac (stază gastrică), dezvoltarea refluxului gastroesofagian. Pentru a preveni astfel de complicații, este necesar:

• monitorizați poziția corectă a pacientului în timp ce mănâncă;
• Dacă este necesar, utilizați o sondă gastrică sau gastrostomie pentru a asigura un aport adecvat de lichide și nutrienți și pentru a reduce riscul de aspirație;
• respectați regulile de preparare a alimentelor și băuturilor, urmăriți consistența acestora și frecvența meselor;
• in functie de prescriptia medicului, folositi medicamente, masaj, kinetoterapie etc.

Una dintre cele mai grave complicații ale amiotrofiei coloanei vertebrale este disfuncția sistemului respirator asociată cu slăbiciunea mușchilor respiratori. Tulburările respiratorii pot fi fatale, atât la sugarii cu patologie de tip 1, cât și la pacienții adolescenți și adulți cu boală de tip 2 sau 3. Problemele cheie sunt următoarele:

• reflexul tusei este perturbat, există probleme cu expectorația sputei din tractul respirator;
• Creșterea deficitului în volumul de aer care intră în plămâni, excreția afectată de dioxid de carbon din plămâni;
• deformează pieptul, comprimă și deformează plămânii;
• procese infecțioase sub formă de bronhopneumonie.

Pentru a preveni astfel de complicații, pacienților li se recomandă adesea să efectueze exerciții de respirație folosind o pungă Ambu.[9]

Diagnostice Atrofie musculară spinală

La pacienții cu suspiciune de amiotrofie spinală, investigații precum acestea au valoare diagnostică:

• chimia sângelui;
• analiza ADN-ului genetic;
• electroneuromiografie.

Printre metode suplimentare, este posibil să se numească o biopsie a fibrelor musculare, ultrasunete și imagistica prin rezonanță a musculaturii și a creierului.

Testele de sânge pot indica faptul că creatinfosfokinaza este normală din punct de vedere fiziologic, dar în unele cazuri poate fi crescută la aproximativ 2,5 ori.

Electroneuromiograma relevă modificări datorate pierderii neuronilor motori spinali. Acest lucru este detectat de o scădere a amplitudinii curbei de interferență, apariția potențialelor active spontane, care sunt fibrilații și fascioculații care formează un „ritm de frecvență” specific. Viteza semnalului de impuls care trece prin fibrele motorii periferice este normală sau scăzută din cauza tulburărilor de denervare secundară.[10]

Diagnosticul instrumental este adesea reprezentat și de ecografie sau RMN al musculaturii, care permite detectarea înlocuirii musculare cu țesut adipos. RMN-ul dezvăluie un model tipic de proces patologic unic pentru atrofia musculară spinală. Cu toate acestea, acest lucru este posibil doar în stadiile târzii ale leziunii.

În cursul analizei morfologice a biopsiei musculare la pacienți, se determină o imagine nespecifică sub formă de atrofie a fasciculului și gruparea fibrelor musculare. Numărul copleșitor de fibre musculare afectate aparțin tipului 1, caracteristicile imunohistologice și chimice sunt în limite normale. Tabloul ultrastructural este nespecific.

Cea mai importantă procedură de diagnosticare pentru suspiciunea de atrofie musculară spinală este testarea care poate detecta mutația genei SMN. Prin analiza directă a ADN-ului, este posibil să se detecteze prezența sau absența celui de-al șaptelea și al optulea exon al genelor SMNc și SMNt. Cea mai informativă metodă este analiza cantitativă, care poate determina numărul de copii ale genei și poate elucida forma de atrofie musculară spinală. Metoda cantitativă este, de asemenea, importantă în evaluarea stării pacientului. Este o măsură necesară efectuată în scopul consilierii familiale medicale și genetice ulterioare.

Testele de diagnostic suplimentare sunt efectuate numai după obținerea unui rezultat negativ al ștergerii genei SMN. Dacă este necesară detectarea mutațiilor punctuale, poate fi utilizată secvențierea automată directă a genei SMNt.[11]

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferenţial se realizează cu procese patologice care relevă complexul de simptome de „pacient lent”, cu distrofii musculare congenitale, miopatie structurală sau mitocondrială. În special, prezența unor astfel de patologii ar trebui exclusă:

• boala neuronului motor;
• mioscleroza laterală primară;
• distrofie musculara;
• miopatii congenitale;
• boli asociate cu acumularea de glicogen;
• poliomielita;
• miastenia gravis autoimună.

Algoritmul de diagnostic este dezvoltat în funcție de particularitățile simptomatologiei la un anumit copil. Astfel, se folosește o clasificare specială a pacienților, în funcție de starea funcțională (Europrotocol TREAT-NMD):

1. Imposibil de a sta în picioare fără sprijin (imobilizat la pat).
2. Capabil să stea, dar incapabil să meargă (sedentar).
3. Capabil să se deplaseze independent (pacienții care merg pe jos).

Următorul algoritm de diagnostic este recomandat pentru pacienții din primul grup:

• Examenul fizic (detecția curburii toracice, evaluarea funcției respiratorii și a tusei și starea pielii);
• monitorizarea cardiacă și respiratorie, polisomnografie și identificarea simptomelor deficitului de ventilație pulmonară;
• pulsoximetrie pentru determinarea gradului de oxigenare;
• Evaluarea frecvenței patologiilor infecțio-inflamatorii și a cursurilor de antibiotice în perioada extremă de șase luni;
• Radiografii toracice cu studii repetate de dinamică;
• evaluarea funcției de deglutiție.

Pentru pacienții din al doilea grup, se aplică următorul algoritm:

• examen fizic;
• monitorizare cardiacă și respiratorie, polisomnografie pentru depistarea deficitului de ventilație pulmonară;
• oximetria pulsului;
• Evaluarea frecvenței proceselor infecțio-inflamatorii și a cursurilor de antibiotice în perioada extremă de șase luni;
• Examinarea coloanei vertebrale, raze X ale coloanei vertebrale, evaluarea gradului de curbură.

Pacienții din al treilea grup sunt indicați pentru astfel de studii:

• examen fizic;
• Testarea funcției respiratorii (include spirometrie, calculul volumului pulmonar, evaluarea funcției mușchilor respiratori);
• Pentru a afla frecvența patologiilor infecțio-inflamatorii și a cursurilor de antibiotice în perioada anuală extremă.

Practica diagnosticului diferențial poate fi complicată de asemănarea genelor SMN1 și SMN2. Pentru a evita erorile, se recomandă utilizarea metodei MLPA, care permite detectarea numărului de copii ale exonului 7 din gena SMN1.

În majoritatea cazurilor de atrofie musculară spinală, există o deleție homozigotă a exonului 7 și/sau 8 în gena SMN1. Cu toate acestea, alte gene (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS etc.) pot fi și „vinovate”, cărora trebuie să le acordăm atenție dacă testul SMN1 este negativ.

Biomaterialul pentru studiu poate fi sânge periferic sau sânge fetal, hărți cu puncte de sânge uscat. Diagnosticul este obligatoriu:

• în prezența unui istoric agravat de atrofie musculară spinală;
• atunci când sunt detectate simptome suspecte, indiferent de antecedentele ereditare.

În plus, cercetarea este recomandată și pentru toate cuplurile care sunt responsabile în planificarea unei sarcini.

Tratament Atrofie musculară spinală

Pacienții cu atrofie musculară spinală au nevoie de un tratament cuprinzător care include:

• îngrijire, ajutor, sprijin;
• alimente dietetice;
• terapie medicamentoasă;
• măsuri de reabilitare fără medicamente, inclusiv kinetoterapie și kinetoterapie.

Un regim terapeutic care implică un efect polimodal asupra tuturor sistemelor corpului, nu doar asupra sistemului musculo-scheletic, este standard.

Din păcate, este imposibil să se vindece radical atrofia mușchilor spinali. Dar este adesea posibil să se îmbunătățească calitatea vieții pacientului prin utilizarea competentă a aminoacizilor și a complexelor multivitaminice, agenți neurotrofici, blocante ale canalelor de calciu, vasodilatatoare, medicamente cardiotrofe și citostatice, inhibitori de protează, medicamente steroidiene, antioxidanți, imunoglobuline și imunosupresoare și curând. S-a dovedit experimental că tratamentul cu celule stem, compuși neuroprotectori și molecule de întărire musculară poate duce la tulburări sistemice imprevizibile. În același timp, dinamica pozitivă după aplicarea unui astfel de tratament nu a fost dovedită până acum.

Deoarece problema este cauzată de o deficiență a proteinei SMN normale, pacienții pot fi îmbunătățiți prin creșterea nivelurilor de proteine ​​SMN cu 25% sau mai mult. Din acest motiv, sunt cercetate în mod activ medicamentele care pot activa producția acestei proteine, inclusiv Gabapentin, Riluzol, Hidroxiuree, Albuterol, acid valproic și fenilbutirat de sodiu.

Medicina modernă oferă și tratament chirurgical pentru atrofia musculară spinală. Constă în alinierea chirurgicală a coloanei vertebrale - corectarea curburii neuromusculare. Chirurgii efectuează fixarea pe mai multe niveluri a coloanei vertebrale, folosind construcții speciale. Sacrul, pelvisul și vertebrele toracice superioare sau alte vertebre sunt folosite ca puncte de sprijin. Intervenția chirurgicală ajută la alinierea coloanei vertebrale, la distribuirea uniformă a încărcăturii pe ea, la eliminarea disconfortului la schimbarea poziției corpului, la evitarea efectelor adverse asupra organelor interne (inclusiv plămânii).[12]

Medicamente

În prezent, nu există un tratament etiologic pentru atrofia musculară spinală: medicina științifică continuă să lucreze la această sarcină. Anterior, oamenii de știință au reușit deja să izoleze medicamente care pot îmbunătăți producția de ARNm din gena SMN2. Dar studiile clinice internaționale la scară largă care implică persoane cu atrofie musculară spinală nu au fost încă efectuate.

Majoritatea medicamentelor incluse în regimul de tratament standard au un principiu general de acțiune cu dovezi de eficacitate relativ scăzute.

L-carnitină

Un aminoacid natural, o „rudă” a vitaminelor din grupa B. Este produs în organism, este prezent în ficat și în mușchii striați transversali, aparține unui număr de substanțe asemănătoare vitaminelor. Ia parte la procesele metabolice, susține activitatea CoA, este utilizat pentru normalizarea metabolismului. Are capacitate anabolica, antitiroidiana, antihipoxica, stimuleaza metabolismul lipidic si repararea tesuturilor, optimizeaza pofta de mancare. L-Carnitina este prescrisă într-o cantitate de aproximativ 1 mie de mg pe zi. Cursul de tratament poate dura până la 2 luni.

Coenzima Q10 (Ubichinona)

O grupă coenzimă benzochinonă care conține un număr de grupări izoprenil. Acestea sunt coenzime liposolubile, prezente în principal în mitocondriile structurilor celulare eucariote. Ubichinona este inclusă în lanțul de transport de electroni, participă la fosforilarea oxidativă. Cea mai mare prezență a substanței se găsește în organele bogate în energie - în special, în ficat și inimă. Printre altele, coenzima Q10 are proprietăți antioxidante, poate restabili capacitatea antioxidantă a alfa-tocoferolului. De obicei, prescris de la 30 la 90 mg de medicament pe zi, un curs de două luni.

Cerebrolizina

Un medicament nootrop cu proprietăți neurotrofice. Este adesea folosit în regimurile terapeutice pentru tratamentul patologiilor neurologice, inclusiv demența vasculară, accidentul vascular cerebral. Fracția activă include peptide cu o greutate moleculară limită de 10 mii daltoni. Medicamentul se administrează sub formă de injecție intravenoasă de 1-2 ml. Cursul de tratament constă din 10-15 injecții.

Actovegin

Compoziția medicamentului este reprezentată de peptide cu greutate moleculară mică și derivați de aminoacizi. Actovegin este un hemoderivat: se izolează prin dializă cu ultrafiltrare. Datorită utilizării medicamentului, absorbția și utilizarea oxigenului crește, metabolismul energetic este accelerat. Medicamentul este utilizat sub formă de injecții intravenoase de 1-2 ml, cursul necesită 10-15 injecții.

Solcoseryl

Este un hemodializat deproteinizat capabil să optimizeze transportul precelular de oxigen și glucoză, sporind producția intracelulară de ATP, stimulând reacțiile tisulare regenerative, activând proliferarea fibroblastelor și producția de colagen în pereții vasculari. Cursul de tratament constă în 10-15 injecții intramusculare ale medicamentului (1-2 ml pe zi).

Neuromultivit (complex de vitamina B)

Multivitamine, utilizate în mod activ în deficitul de vitamine din grupa B. Este adesea capabil să devină un înlocuitor de calitate pentru un curs de injecții cu preparate vitaminice. Activează procesele metabolice din creier, promovează refacerea țesuturilor sistemului nervos, are un efect analgezic. Neuromultivit ia 1-2 comprimate pe zi, o cură de 4 sau 8 săptămâni.

Vitamina E

O vitamina antioxidantă bine-cunoscută, solubilă în grăsimi. Se prescrie în cure de 1-2 luni în cantitate de 10-20 UI pe zi.

Valproat

Au activitate sedativă și relaxantă, demonstrează capacitate anticonvulsivante, cresc nivelul de GABA în SNC. Folosit numai pentru tratamentul copiilor cu vârsta peste un an, 10 până la 20 mg pe kg pe zi.

Salbutamol

Un bronhodilatator, care aparține grupului de agonişti selectivi ai receptorilor beta2-adrenergici. Utilizarea regulată a medicamentului determină producția crescută de ARNm și proteine ​​​​SMN, care afectează pozitiv tabloul clinic al atrofiei musculare spinale. Salbutamolul este utilizat cu precauție, 2-4 mg de patru ori pe zi (cantitatea maximă este de 32 mg pe zi).

Unul dintre cele mai noi medicamente utilizate în atrofia musculară spinală este medicamentul genoterapeutic Zolgensma® Zolgensma®, care asigură activitatea și funcționarea corectă a celulelor nervoase motorii transduse. Medicamentul se administrează în combinație cu medicamente imunomodulatoare conform unui protocol special și se administrează o dată intravenos, pe baza unei doze nominale de 1,1 ͯ ¹⁰¹⁴ vg/kg (volumul total de administrare se determină în funcție de greutatea pacientului).

Înainte de începerea tratamentului cu Zolgensma, este obligatorie determinarea nivelului de anticorpi împotriva AAV9 folosind o metodă de diagnostic validată, evaluarea funcției hepatice (ALT, AST, bilirubina totală), efectuarea examenului clinic general de sânge și testul troponinei I, determinarea nivelului creatininei. Dacă sunt detectate afecțiuni infecțioase active acute și cronice, administrarea medicamentului este amânată până la vindecare sau finalizarea fazei de recidivă a procesului infecțios.

Cel mai frecvent efect secundar al medicamentului este considerat a fi insuficiența hepatică, care poate fi fatală.

Alte medicamente aprobate pe care medicul dumneavoastră le poate prescrie pentru atrofia mușchilor spinali:

• Spinraza este un preparat din nusinersen sodiu, o oligonucleotidă antisens special concepută pentru tratamentul amiotrofiei spinale. Este destinat administrării intratecale prin puncție lombară. Doza recomandată este de 12 mg. Regimul de tratament este stabilit de medicul curant.
• Risdiplam este un medicament care modifică splicing-ul precursorului ARNm al genei de supraviețuire a celulelor nervoase motorii 2. Risdiplam se administrează pe cale orală, o dată pe zi. Doza este determinată de medic individual, ținând cont de vârsta și greutatea pacientului. Utilizarea medicamentului la copiii mai mici de 2 luni este contraindicată. Este observată toxicitatea embriofetală a acestui medicament, astfel încât pacienții cu potențial de reproducere ar trebui să ia măsuri contraceptive atente atât în ​​timpul tratamentului, cât și după o anumită perioadă.

Tratament fizioterapeutic pentru atrofia musculară spinală

Fizioterapia este folosită ca una dintre verigile terapiei complexe și reabilitării pacienților cu atrofie musculară spinală. Principalele puncte ale unui astfel de tratament sunt:

• utilizarea descarcarii prin intermediul sistemelor de suspensie, antrenament activ-pasiv, folosirea stimularii electrice percutanate a maduvei spinarii;
• exerciții de respirație și terapie fizică;
• ședințe de verticalizare de jumătate de oră;
• tratamente de electrostimulare translinguală (ședințe de 20 de minute, combinate cu exerciții de îmbunătățire a motricității fine);
• tehnici manuale;
• aplicații de parafină pe diferite grupuri de articulații;
• darsonval pentru a îmbunătăți performanța musculară.

Metoda de darsonvalizare se bazează pe efectul asupra țesuturilor folosind un curent alternant de impulsuri de înaltă frecvență de înaltă tensiune și putere scăzută. După un curs de proceduri, există o creștere a performanței musculare, întărirea microcirculației, extinderea arteriolelor și a capilarelor, eliminarea ischemiei, îmbunătățirea nutriției și aportului de oxigen a mușchilor, ceea ce are un efect pozitiv asupra cursului proceselor regenerative și atrofice.

Una dintre cele mai semnificative probleme la pacienții cu amiotrofie spinală este slăbiciunea mușchilor respiratori, care duce adesea la disfuncții respiratorii și la moartea pacientului.

În amiotrofia coloanei vertebrale, întreaga musculatură scheletică, inclusiv cea responsabilă cu respirația, are performanțe insuficiente. Slăbiciunea și atrofia musculară treptată afectează negativ calitatea actului respirator, duce la dezvoltarea complicațiilor și la creșterea insuficienței respiratorii. Prin urmare, este necesar să se ia măsuri pentru întărirea mușchilor, prevenirea complicațiilor respiratorii și a infecțiilor tractului respirator. Un rol special în aceasta îl joacă gimnastica cu geanta Ambu, care se desfășoară împreună cu kinetoterapie, exerciții de întindere, masaj. Utilizarea pungii Ambu vă permite să „extindeți” volumul toracelui și plămânilor. Pentru activitățile copiilor este potrivită geanta cu un volum de cel puțin un litru și jumătate, echipată cu o supapă pentru eliberarea presiunii excesive (pentru a preveni barotrauma).

Exercițiile nu trebuie efectuate pe stomacul plin. Poziția corpului - șezând, semișezând, culcat pe lateral sau pe spate (dacă nu există probleme cu flegmă): este optim să se efectueze procedurile în poziții diferite de fiecare dată. Este important ca spatele pacientului să fie îndreptat. Dacă este necesar, se folosește un corset. Înainte de a începe procedura, asigurați-vă că căile respiratorii sunt libere de spută.

Masaj pentru atrofia musculară spinală

Masajul pentru tratamentul amiotrofiei coloanei vertebrale trebuie să fie ușor și blând. În zonele de rezistență musculară se aplică efecte generale, inclusiv tapotajul, iar în zonele cu inervație păstrată se folosește mângâiere profundă (longitudinală, transversală), frământare.

În general, practicarea diferitelor tipuri de masaj, în funcție de caracteristicile individuale ale cursului bolii, de vârsta pacientului. Acestea pot fi:

• frământare pentru a stimula mușchii adânci;
• frecări pentru a optimiza circulația sanguină și limfatică;
• tratamentul la fața locului al punctelor de declanșare;
• de bătăi de întărire a fibrelor.

Este important ca efectul să fie răspândit pe întreaga zonă cu probleme.

Contraindicații la masaj pentru atrofia musculară spinală:

• inflamație acută, temperatură crescută a corpului;
• tulburări de sânge, tendințe de sângerare;
• procese purulente;
• boli dermatologice infecțioase, fungice;
• Anevrisme vasculare, trombangite, endarterite, limfadenite;
• neoplasme benigne și maligne.

Cursul oricărui masaj pentru un pacient cu atrofie a mușchilor spinali este prescris strict individual. Desfășurarea necorespunzătoare a procedurii, impactul excesiv de dur și incorect pot dăuna stării pacientului.

Profilaxie

Diagnosticul ADN direct și indirect și diagnosticul ADN prenatal sunt acum urmărite activ. Acest lucru reduce semnificativ probabilitatea ca un copil bolnav să se nască, ceea ce este deosebit de important pentru cuplurile care au experimentat deja nașterea copiilor cu atrofie musculară spinală.

Măsurile preventive reprezintă o tendință medicală importantă și sunt clasificate în măsuri primare, secundare și terțiare.

Măsurile primare vizează prevenirea directă a influenței unui factor nefavorabil și prevenirea dezvoltării bolii. O astfel de prevenire constă în corectarea dietei și a regimului zilnic, ducând un stil de viață sănătos.

Prevenția secundară constă în eliminarea factorilor de risc evidenti și include diagnosticarea precoce a patologiilor, stabilirea supravegherii în dinamică, tratamentul dirijat.

Prevenția terțiară se realizează în legătură cu o persoană bolnavă care este lipsită de anumite capacități motorii. În această situație, vorbim de reabilitare medicală, psihologică, socială și de muncă.

Potrivit informațiilor de la Organizația Mondială a Sănătății, peste 2% dintre bebelușii din lume se nasc cu un fel de tulburare de dezvoltare. În același timp, 0,5-1% dintre astfel de tulburări sunt de origine genetică. Prevenirea unor astfel de probleme se reduce la consiliere genetică medicală și diagnostic prenatal de calitate, care permite reducerea la minimum a riscurilor nașterii unui copil cu patologie genetică.

Riscul unei persoane de a face atrofie musculară spinală sau o altă boală genetică depinde de genele moștenite de la mama și tatăl său. Identificarea precoce a factorilor ereditari, calcularea riscurilor individuale ale patologiei determinate genetic pot fi numite o modalitate de prevenire țintită.

Măsurile de diagnostic prenatal includ metode directe și indirecte de cercetare. Initial sunt identificate femeile care necesita diagnostic prenatal indirect. Acestea pot include:

• femeile însărcinate cu vârsta de 35 de ani și peste;
• care au avut 2 sau mai multe avorturi spontane anterioare;
• care au copii cu defecte genetice de dezvoltare;
• cu antecedente ereditare nefavorabile;
• care au avut infecții virale sau expunere la radiații (inclusiv în etapa de planificare a sarcinii).

În scopuri preventive, se folosesc metode precum ultrasunetele, testele hormonale (screening biochimic). Uneori se mai folosesc proceduri invazive precum corionbiopsia, amniocenteza, placentocenteza, cordocenteza. Informațiile fiabile despre riscurile genetice vă permit să vă ajustați stilul de viață și sarcina pentru a preveni nașterea unui copil bolnav.

Vaccin împotriva atrofiei musculare spinale

Desigur, toți părinții copiilor cu amiotrofie spinală ar dori să-i vindece complet de boală. Cu toate acestea, nu există un vaccin care să poată eradica problema. Deși cercetările privind optimizarea tratamentului sunt în curs de desfășurare.

În special, în 2016, oamenii de știință americani au aprobat medicamentul unic Spinraza (nusinersen), care a fost ulterior aprobat pentru utilizare în țările europene.

Specialiștii investighează problema tratării atrofiei musculare spinale în următoarele moduri:

• Fixarea sau înlocuirea genei SMN1 „greșită”;
• potențarea funcției genei normale SMN2;
• Protecția celulelor nervoase motorii afectate din cauza deficienței proteinei SMN;
• protecția mușchilor de modificările atrofice pentru a preveni sau a restabili funcția pierdută pe fondul dezvoltării patologiei.

Terapia genică presupune țintirea genei deteriorate folosind vectori virali care trec prin membrana hematoencefalică și ajung în zona corespunzătoare din măduva spinării. Apoi virusul „infectează” celula afectată cu o parte sănătoasă a ADN-ului, ca și cum ar „sutura” defectul genei. Astfel, funcția celulelor nervoase motorii este corectată.

O altă direcție este terapia cu molecule mici, a cărei esență este îmbunătățirea funcției genei SMN2. Sugarii cu atrofie musculară spinală diagnosticată au cel puțin o copie a genei SMN2. Această direcție a fost cercetată activ de oamenii de știință americani, iar în prezent mai multe medicamente care vizează îmbunătățirea sintezei unei proteine ​​complete din gena SMN2 sunt în curs de studii clinice.

O altă cale de intervenție terapeutică posibilă este explorarea neuroprotecției pentru a reduce moartea neuronului motor, a crește capacitatea lor de adaptare și a îmbunătăți funcționalitatea.

A treia direcție presupune protejarea mușchiului de procesele atrofice. Deoarece deficitul de proteine ​​SMN afectează negativ celulele nervoase motorii și funcția musculară, scopul acestui tratament ar trebui să fie protejarea mușchilor de atrofie, creșterea masei musculare și restabilirea funcției musculare. Acest tip de terapie nu va afecta aparatul genetic, dar poate încetini sau chiar bloca agravarea atrofiei musculare spinale.

Screening pentru atrofia musculară spinală

Screeningul nou-născutului este din ce în ce mai utilizat în practica medicală și joacă adesea un rol decisiv. Detectarea atrofiei musculare spinale cât mai devreme poate îmbunătăți semnificativ prognosticul copilului bolnav. Diagnosticul de screening include următoarele puncte prezentate în tabel:

O formă de atrofie musculară spinală	Simptomatologie
Atrofie musculară spinală de tip I (copilul nu poate sta în picioare, speranța medie de viață - până la 2 ani)	Se manifestă de la naștere până la vârsta de șase luni. Este detectat un tonus muscular insuficient, strigătul este slab, slăbiciunea musculară (inclusiv mușchii de mestecat și înghițire) crește. Există probleme cu reținerea capului, bebelușul își asumă o postură de „broască” atunci când se află întins.
Atrofia musculară spinală de tip II (copilul este capabil să stea în picioare, speranța de viață este de obicei mai mare de 2 ani și mai mult de jumătate dintre pacienți trăiesc până la 20-25 de ani)	Debutează începând cu vârsta de 7 luni și până la vârsta de un an și jumătate. Uneori sunt observate probleme de înghițire, respiratorii și tuse. Semnele permanente includ spasme musculare, mobilitate limitată a articulațiilor, curbura coloanei vertebrale, tensiune arterială scăzută și slăbiciune musculară.
Atrofie musculară spinală tip III (copilul poate sta și se poate mișca, dar abilitățile de mai sus se pierd treptat, speranța de viață este normală)	Debutează la vârsta de un an și jumătate. Se remarcă curbura coloanei vertebrale și a toracelui, atrofia musculară a pelvisului și a picioarelor proximale și creșterea mobilității articulare. Înghițirea este dificilă.
Atrofie musculară spinală tip IV	Se referă la forma adultă. Simptomatologia are multe în comun cu cea a atrofiei musculare spinale de tip III. Slăbiciunea crește treptat, tremurăturile și fascioculațiile musculare apar odată cu debutul la vârsta de 16-25 de ani.

Prognoză

În sindromul Werdnig-Hoffman, speranța medie de viață este de 1,5-2 ani. Rezultatul fatal în cele mai multe cazuri se datorează creșterii insuficienței respiratorii și dezvoltării inflamației în plămâni. Cu sprijinul respirator în timp util sub formă de ventilație artificială, este posibil să creșteți ușor speranța de viață a bebelușului. Există o nevoie specială de îngrijire paliativă continuă, care este necesară și în amiotrofia spinală de tip II. Patologiile de al treilea și al patrulea tip se caracterizează printr-un prognostic mai favorabil.

Orice tip de atrofie musculară spinală este o boală gravă. Toți membrii familiei pacientului au nevoie de sprijin psihologic, informațional și social constant. Este important ca pacientul să asigure un diagnostic adecvat și sprijin profesional din partea specialiștilor precum medic pediatru, neurolog, neurolog, pneumolog, cardiolog, ortoped, kinetoterapeut etc. În ciuda lipsei unei terapii specifice bolii, se efectuează tratament simptomatic, special se prescrie alimentația (atât parenterală, cât și enterală), diferite măsuri de reabilitare care contribuie la încetinirea progresiei patologiei și la prevenirea apariției complicațiilor.

Mulți pacienți beneficiază de un handicap și se elaborează o schemă individuală de reabilitare.

Atrofia musculară a coloanei vertebrale care apare în mod natural, fără utilizarea unui echipament special pentru a sprijini respirația și hrănirea, în aproximativ jumătate din cazuri, se încheie cu moartea copilului bolnav înainte de vârsta de doi ani (mai ales boala de tip I).