Aspecte moderne ale diagnosticului și tratamentului cancerului ovarian

La începutul mileniului trei, cancerul ovarian (CO) rămâne una dintre cele mai severe boli oncologice. Ocupând locul trei în patologia oncoginecologică din punct de vedere al incidenței, cancerul ovarian este principala cauză de deces la pacientele cu cancer. În structura morbidității oncologice, tumorile ovariene ocupă locul 5-7, reprezentând 4-6% din tumorile maligne la femei.

Scopul acestei analize a literaturii de specialitate a fost studierea aspectelor moderne ale diagnosticului și tratamentului cancerului ovarian.

Conform Departamentului de Ginecologie al Centrului Rus de Cercetare a Cancerului numit după NN Blokhin, RAMS, rata de supraviețuire la 5 ani a pacientelor cu stadiul I al bolii a fost de 75,2%, cu stadiul II - 41,1%, cu stadiul III - 35,0%, cu stadiul IV - 17%. Conform Federației Internaționale de Obstetrică și Ginecologie (1998), pe baza a 10.912 observații ale cancerului ovarian din 100 de centre oncologice din întreaga lume, până la începutul tratamentului primar 64% dintre paciente au deja stadii avansate ale bolii, în timp ce rata de supraviețuire la cinci ani a pacientelor în toate stadiile nu depășește 69%, iar în stadiile III - IV fluctuează în diferite țări de la 5 la 24%.

În Ucraina, incidența cancerului ovarian este de 16,4 la 100.000 de locuitori, iar rata mortalității este de 9,8 la 100.000 de locuitori.

Intervalul de vârstă al persoanelor cu cancer ovarian fluctuează între 40-60 de ani și peste. Incidența maximă în Ucraina este la vârsta de 60-64 de ani. Cel mai mare grup în ceea ce privește compoziția și natura leziunii este cel al tumorilor epiteliale. Acestea includ tumori seroase, mucinoase, endometrioide, cu celule clare, epiteliale mixte, neclasificate, tumori epiteliale Brenner și carcinom nediferențiat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Ce cauzează cancerul ovarian?

Nu mai există nicio îndoială că neoplasmele maligne (inclusiv cancerul ovarian) se bazează pe deteriorarea aparatului genetic în celulele terminale (sexuale) și somatice, făcând aceste celule sensibile la efectele factorilor cancerigeni de mediu care pot declanșa procesul de malignitate. În funcție de celula în care a apărut mutația inițială - sexuală sau somatică, cancerul poate fi ereditar sau sporadic.

Lucrări fundamentale dedicate identificării formelor ereditare de cancer ovarian și heterogenității genetice au fost lucrările lui H. Lynch, în care acesta afirma că aproximativ 18% dintre pacienții cu cancer din antecedentele familiale au rude afectate de cancer cu diverse localizări, în special al organelor sistemului reproducător feminin.

Una dintre realizările semnificative ale studiilor genetice moleculare ale formelor ereditare de cancer ovarian și mamar a fost descoperirea genelor BRCA1 (Brest cancer associated gene) și BRCA2, ale căror mutații terminale determină aparent predispoziția ereditară la aceste neoplasme. S-a presupus că sindromul cancerului ovarian ereditar este cel puțin parțial rezultatul moștenirii autozomale dominante a unei gene recesive cu penetranță ridicată. În 1990, prima genă, BRCA1, a fost cartografiată pe brațul lung al cromozomului 17, despre care se pretindea a fi o genă supresoare pentru cancerul mamar și ovarian. Gena BRCA1 este localizată în locusul 17q21. Există versiuni conform cărora BRCA1 este implicată în procesele de reglare a transcripției diviziunii celulare, inducerea apoptozei, repararea și recombinarea ADN-ului și menținerea stabilității genomului. Studiile privind expresia BRCA1 susțin, de asemenea, ideea că această genă este implicată în reglarea creșterii și/sau diferențierii celulare.

Asocierea expresiei BRCA1 atât cu proliferarea, cât și cu diferențierea celulară sugerează că BRCA1 este implicat în reglarea programului genetic care asigură diferențierea terminală a celulelor și capacitatea de a menține fenotipul. Regiunea asociată cu moștenirea BRCA2 este mapată fizic la 13ql2-13. Pierderea frecventă a alelelor heterozigote a fost observată în această regiune a cromozomului 13 în cancerele sporadice de sân și ovarian.

În tumorile ovariene sporadice s-au detectat un procent ridicat de mutații ale genei p53 (de la 29 la 79%), creșterea expresiei receptorului factorului de creștere epidermală (9-17%), expresia genelor Her2/neu (16-32%) și activarea genei Kiras.

Cum se diagnostichează cancerul ovarian?

Diagnosticul precoce al cancerului ovarian este dificil, deoarece în stadiile inițiale boala nu prezintă simptome clinice patognomonice. Acest lucru duce la faptul că la 70% dintre paciente boala este diagnosticată în stadii avansate. Progresia cancerului ovarian are loc în principal din cauza diseminării prin peritoneu. Aceasta explică evoluția cu simptome reduse a bolii în stadiile incipiente.

Examinarea pacientelor primare cu cancer ovarian se efectuează conform Recomandărilor Uniunii Internaționale Împotriva Cancerului (UICC) pentru diagnosticul rafinat și monitorizarea pacientelor cu cancer ovarian.

În prezent, determinarea markerului asociat tumorii CA-125 (Antigenul Cancerului-12.5) la pacientele cu tumori ovariene este utilizată pe scară largă în clinică în scopul diagnosticului precoce și diferențial. Anticorpii monoclonali împotriva acestui antigen au fost obținuți și descriși pentru prima dată în 1981 de RC Bast și colab. Nivelul discriminatoriu este considerat a fi de 35 U/ml. În timpul embriogenezei, CA-125 este exprimat de celulele epiteliale ale membranelor seroase ale fătului și derivații acestora și se găsește, de asemenea, în epiteliul celomului și extractul placentar. La adulți, expresia nesemnificativă a proteinei este reținută în țesuturile derivate din membranele seroase ale fătului - în mezoteliul peritoneului și cavitățile pleurale, în pericard, endometru, în epiteliul trompelor uterine și endocervix. În același timp, valorile acestui marker în serul sanguin sunt apropiate de zero.

Nivelurile crescute de CA-125 în serul sanguin sunt caracteristice nu numai tumorilor ovariene. Cazuri de reacții pozitive la acest marker au fost descrise la paciente cu hepatită acută, pancreatită, peritonită, tuberculoză, revărsate de diverse etiologii, endometrioză și în timpul menstruației.

La examinarea serului sanguin al pacienților cu stadiul I al bolii, valorile CA-125 nu au diferit de normă și au fost în medie de 28,8 U/ml, ceea ce indică faptul că utilizarea testului la acești pacienți pentru diagnosticul precoce este discutabilă. Începând cu stadiul II al bolii, nivelul markerilor a crescut semnificativ și a fost în medie de 183,2 U/ml. În stadiile avansate ale bolii, nivelul markerilor crește și mai mult, ajungând uneori la câteva mii de unități. Cu cât stadiul bolii este mai înalt și cu cât leziunea metastatică a peritoneului este mai mare, cu atât valorile medii ale CA-125 sunt mai mari.

Markerul CA-125 poate fi utilizat pentru a monitoriza eficacitatea tratamentului. Pentru a face acest lucru, nivelul său trebuie determinat după fiecare ciclu de chimioterapie.

Utilizarea CA-125 este posibilă pentru detectarea precoce a recidivelor bolii. Dacă un pacient aflat în remisie avea un nivel „pozitiv” de CA-125, atunci aceasta însemna cu o probabilitate de aproape 100% prezența unei recidive ascunse.

În prezent, se desfășoară cercetări pentru utilizarea antigenului carcinoembrionar (CEA) și a CA-19-9 pentru diagnosticarea cancerului ovarian.

Tumorile epiteliale ovariene maligne se caracterizează predominant prin metastaze de implantare, care apar atât pe lungime, cât și prin exfolierea celulelor tumorale de la suprafața țesutului ovarian afectat odată cu fluxul de lichid intraperitoneal.

Cum se tratează cancerul ovarian?

În tratamentul pacientelor cu cancer ovarian se utilizează 3 metode principale: intervenția chirurgicală, medicația și radioterapia.

Intervenția chirurgicală este în prezent acordată importanță primordială ca metodă independentă și cea mai importantă etapă într-un complex de măsuri de tratament. În aproape toate tumorile ovariene, trebuie efectuată o laparotomie mediană. Aceasta permite o revizuire completă a organelor abdominale și a spațiului retroperitoneal.

Radicalitatea operației se evaluează în funcție de dimensiunea tumorii reziduale: chirurgie citoreductivă optimă - nu există tumoră reziduală, dar nivelul CA-125 rămâne crescut, uneori se observă ascită sau pleurezie; subtotală - tumoră reziduală de până la 2 cm în dimensiune maximă sau diseminare mică de-a lungul peritoneului; neoptimă - tumoră reziduală mai mare de 2 cm.

Operațiile de conservare a organelor nu pot fi efectuate în cazul diferențierii tumorale moderate sau scăzute sau al prezenței unor constatări intraoperatorii care modifică stadiul bolii. În acest caz, se efectuează extirparea uterului cu anexe.

Datele din literatura de specialitate indică faptul că, chiar și la pacientele cu cancer ovarian în stadiile I-II, considerate de medici drept „incipiente”, metastazele la nivelul ganglionilor limfatici retroperitoneali de diferite localizări sunt diagnosticate prin examinare țintită. Conform unui studiu cooperativ amplu, laparotomia s-a dovedit a fi cea mai precisă metodă pentru determinarea stadiului cancerului ovarian. În același timp, din 100 de paciente cu cancer ovarian în stadiile I-II, 28% cu stadiul prezumtiv I și 43% cu stadiul prezumtiv II al bolii au fost diagnosticate cu stadii ulterioare ale procesului. Există o dificultate în palparea și diagnosticarea vizuală a metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici retroperitoneali, ceea ce se explică prin faptul că, chiar și ganglionii limfatici afectați de tumoră nu sunt măriți, au o consistență elastică densă, sunt liber sau relativ deplasabili. În plus, există între 80 și 120 de ganglioni limfatici retroperitoneali numai în zona paraaortică și aproape fiecare dintre ei poate fi afectat de metastaze.

În cazul leziunilor metastatice ale ganglionilor limfatici retroperitoneali și absența tumorii reziduale în cavitatea abdominală după intervenția chirurgicală standard, se efectuează operații extinse (volum standard și disecție a ganglionilor limfatici). În acest caz, se îndepărtează ganglionii limfatici iliaci, paraaortici și, dacă este necesar, inghinali.

În prezența unei tumori care afectează organele vecine, se efectuează o operație combinată. Atunci când se efectuează operații combinate la pacienții cu cancer ovarian, se efectuează în principal rezecția unei părți a intestinului, tractului urinar, ficatului și îndepărtarea splinei.

De menționat că extinderea domeniului standard de aplicare al intervenției chirurgicale, adică efectuarea operațiilor combinate, este considerată oportună de mulți autori în cazul efectuării unei operații optime. În cazurile în care, la efectuarea unei operații combinate, există o tumoră reziduală mai mare de 2 cm, rezultatele tratamentului pe termen lung nu se îmbunătățesc.

În funcție de dimensiunea tumorii reziduale, operațiile sunt împărțite în următoarele tipuri:

1. Chirurgie citoreductivă primară: îndepărtarea unei părți cât mai mari a tumorii și a metastazelor înainte de începerea terapiei ulterioare. Scopul acesteia ar trebui să fie îndepărtarea completă sau a unei părți cât mai mari a tumorii.
2. Chirurgie citoreductivă intermediară: efectuată la pacienți după o cură scurtă de chimioterapie de inducție (de obicei 2-3 cure).
3. Operația „Second look” este o laparotomie diagnostică efectuată pentru a evalua tumora reziduală în absența manifestărilor clinice ale bolii după cure de chimioterapie.
4. Chirurgie citoreductivă secundară: Majoritatea intervențiilor chirurgicale citoreductive secundare sunt efectuate pentru recurențe localizate care apar după terapia combinată.
5. Intervenții chirurgicale paliative: se efectuează în principal pentru a ameliora starea pacientului, de exemplu, în cazurile de obstrucție intestinală cauzată de aderențe sau progresia bolii.

Chirurgia poate reduce rapid și eficient dimensiunea unei tumori, dar nu poate elimina complet toate celulele tumorale viabile. Prin urmare, semnificația biologică a intervenției chirurgicale nu trebuie supraestimată. Reducerea chirurgicală a unei tumori de un kilogram la una reziduală cu o greutate de 1 g va reduce numărul de celule de la doar 1012 la 109. Acest efort este în mod clar inutil fără tratamente suplimentare, dar este esențial pentru implementarea cu succes a chimioterapiei.

Chimioterapia, împreună cu intervenția chirurgicală, este considerată o componentă importantă în tratamentul pacientelor cu cancer ovarian. Majoritatea medicilor recunosc necesitatea chimioterapiei în toate stadiile bolii.

Chimioterapia preoperatorie este recomandată pentru leziunile tumorale masive ale peritoneului și epiploonului mare cu semne de creștere în peretele abdominal anterior; creșterea infiltrativă a tumorilor ovariene (evidențiată prin diseminarea confluentă de-a lungul peritoneului pelvisului subțire, cu deplasarea semnificativă a anselor intestinale, modificări ale topografiei organelor pelvine, localizarea retroperitoneală a tumorii cu semne de creștere în vasele principale); exudație severă - pleurezie/ascite.

După evaluarea efectului chimioterapiei, se efectuează o intervenție chirurgicală citoreductivă.

Radioterapia pentru cancerul ovarian, utilizată de la începutul secolului al XX-lea, a trecut printr-o istorie extrem de complexă de dezvoltare. De-a lungul anilor, s-au făcut încercări de a utiliza toate tipurile și metodele disponibile de radioterapie pentru tumorile ovariene maligne: de la radioterapia profundă, aplicatoare manuale de cobalt și radiu, administrarea intravenoasă și intracavitară de medicamente radioactive, până la gammaterapia la distanță. Radioterapia la distanță a variat de la iradierea locală a focarelor tumorale individuale la iradierea organelor pelvine și a cavității abdominale; în moduri statice și rotaționale; în câmp deschis și cu ecranarea organelor vitale. În acest caz, expunerea la radiații a fost utilizată în diverse combinații și secvențe cu intervenție chirurgicală și chimioterapie la pacienții cu procese tumorale atât localizate, cât și extinse.

Radioterapia pentru cancerul ovarian a fost utilizată în mod tradițional ca tratament adjuvant pentru pacientele cu tumori care nu au răspuns la chimioterapie și pentru pacientele cu recidive după tratamentul primar, inclusiv chimioterapie și intervenție chirurgicală. Radioterapia poate fi, de asemenea, utilă pentru tratamentul paliativ al pacientelor incurabile cu tumori pelvine simptomatice sau metastaze la distanță.

Prof. AA Mikhanovsky, PhD OV Slobodanyuk. Aspecte moderne ale diagnosticului și tratamentului cancerului ovarian.