Amiloidoza hepatică

Amiloidoza este de obicei o patologie sistemică, generală, caracterizată prin acumularea de amiloid (o glicoproteină specifică) în țesuturi și perturbarea ulterioară a funcției normale a organului. Amiloidoza hepatică este mult mai puțin frecventă decât rinichii și splina [1], dar aproape întotdeauna însoțește deteriorarea sistemică a organismului. Niciuna dintre tehnicile imagistice existente nu poate demonstra în mod specific prezența amiloidului. Chiar și atunci când este suspectat din punct de vedere clinic și radiologic, diagnosticul de amiloidoză depinde de biopsia tisulară pentru a confirma prezența depozitelor de amiloid. [3] Tratamentul este complex, cuprinzător și include măsuri imunosupresive și simptomatice. În cazuri severe, poate fi necesară transplantul de ficat.

Epidemiologie

Succesul tratamentului depinde direct de diagnosticul la timp al bolii, care determină formarea unui complex proteic-polizaharide (amiloid) în diferite organe și ficat. După cum arată practica, amiloidoza este dificil de asumat sau de suspectat, deși este posibilă identificarea și confirmarea acesteia. Cert este că în mai mult de 80% din cazurile nerecunoscute, boala este mascată clinic de patologia hepatică. Cea mai eficientă metodă de diagnostic este biopsia.

Amiloidoza hepatică este o problemă mai rară în comparație cu amiloidoza renală. În același timp, toate cazurile de leziuni hepatice sunt însoțite de leziuni ale altor organe. Cel mai adesea, patologia afectează părți predominant structurale ale triadei hepatice, ceea ce determină minimul și nespecificitatea simptomatologiei. Imaginea clinică și morfologică a deficienței hepatocelulare și a hipertensiunii portale se manifestă în tipul de patologie difuz și intralobular.

O biopsie hepatică este justificată atunci când hepatomegalia este prezentă fără simptome hepatice anterioare și în absența sindromului nefrotic.

Implicarea difuză a ficatului este observată în aproximativ 25% din cazuri, iar la 75% dintre pacienți sunt afectate doar tracturile portale.

Amiloidoza primară afectează ficatul în 90% din cazuri, în timp ce amiloidoza secundară afectează ficatul în doar 47% din cazuri.

Implicarea ficatului izolat este extrem de rară. Rinichii (aproximativ 93%din cazuri), splina (72%), inima (57%), pancreasul (36%), glandele suprarenale (29%), intestinele și plămânii (21%fiecare) sunt de obicei afectate sincron.

Femeile obțin boala aproape de două ori mai des decât bărbații. Speranța medie de viață a pacienților cu amiloidoză este de 52-64 ani.

Cauze Amiloidoza hepatica

Amiloidoza se desfășoară cu formarea și acumularea unui complex complex de polizaharidă-proteină - amiloid - în țesutul hepatic. Problema apariției leziunii primare până în prezent este insuficient studiată. În ceea ce privește patologia secundară, aspectul său este de obicei asociat cu astfel de boli:

• Procese infecțioase cronice (tuberculoză, sifilis, actinomicoză);
• Procese inflamatorii purulente (endocardită microbiană, osteomielită, boală bronșiectică etc.);
• Boli maligne (leucemie, cancer visceral, limfogranulomatoză).

Forma reactivă a amiloidozei se găsește la pacienții cu ateroscleroză concomitentă, boli reumatologice (boala Bechterew, artrita reumatoidă), psoriazis, procese inflamatorii cronice și multisistem (inclusiv sarcoidoză). Principalii factori de risc: predispoziție ereditară, tulburări de imunitate celulară, hiperglobulinemie.

Patogeneza

Există o serie de presupuneri cu privire la originea amiloidozei hepatice. Cei mai mulți specialiști aderă la versiunea disproteinozei, a naturii imunologice și mutaționale a bolii, precum și a genezei celulare locale. Versiunea genezei celulare include modificări ale reacțiilor care lucrează la nivel celular (formarea precursoarelor fibrilare ale amiloidului printr-un complex de macrofage), deși amiloidul este format și se acumulează în afara structurilor celulare.

Versiunea disproteinozei se bazează pe faptul că amiloidul este un produs al metabolismului proteic necorespunzător. Legătura patogenetică de bază a problemei constă în disproteinemie și hiperfibrinogenemie, ceea ce duce la acumularea de proteine dispersate grosiere și fracții de paraproteină în plasmă.

Conform versiunii imunologice, formarea amiloidului este cauzată de reacția antigen-anticorp, unde produsele de descompunere a țesuturilor sau proteinele străine acționează ca antigene. Acumularea de amiloid se găsește în principal în zona de formare a anticorpilor și în prezența excesivă a antigenelor.

Cei mai plauzibili oameni de știință iau în considerare teoria mutației, care ține cont de o varietate de factori mutageni care pot duce la anomalii în sinteza proteinelor.

Amiloidul este o hipoproteină complexă care constă din proteine globulare și fibrilare combinate cu polizaharide. Acumulările de amiloid afectează intima și adventitia rețelei vasculare, stroma organelor parenchimatoase, structura glandelor, etc. Acumulările de amiloid nu provoacă daune funcționale. Acumulările mici nu provoacă tulburări funcționale, dar cu o prezență amiloidă intensă a ficatului crește în volum, schimbă aspectul organului, dezvoltă o lipsă de funcție.

Amiloidoza hepatică se caracterizează prin depunerea fibrilelor amiloide în spațiul disselor, care începe de obicei în regiunea periportală, deși este uneori centrilobulară și se poate depune și în vasculatura hepatică. [4], [5] În cazuri severe, depunerea amiloidului duce la atrofierea presiunii hepatocitelor, ceea ce împiedică trecerea biliarii, rezultând colestază sau poate bloca sinusoidele, rezultând hipertensiune portală. [6], [7], [8]

Simptome Amiloidoza hepatica

Imaginea clinică din amiloidoza hepatică este diversă, depinde de intensitatea acumulării de amiloid, de caracteristicile sale biochimice, de durata procesului patologic, de gradul de deteriorare a organelor și de încălcarea stării lor funcționale.

În stadiul latent al amiloidozei, când acumulările de amiloid în ficat pot fi detectate doar prin examen microscopic, primele semne ale bolii sunt absente. Odată cu dezvoltarea ulterioară și creșterea deficitului funcțional al organului, simptomatologia progresează.

Ficatul se îngroașă treptat, se mărește. Metoda de palpare poate fi palpată modificată, dar netedă și nedureroasă a organului. Rareori, patologia este însoțită de durerea în zona subcostală din partea dreaptă, dispepsia, mărirea splinei, îngălbenirea pielii, mucoase și sclena, sindrom hemoragic.

Cele mai caracteristice simptome în amiloidoza hepatică: [9], [10]

• Acumularea de amiloid în ficat provoacă hepatomegalie la 33-92% dintre pacienți;
• Icter ușor
• Hipertensiune portală;
• Colestază moderată până la severă.

Deoarece amiloidoza afectează foarte rar un singur organ, de obicei este prezentă simptomatologie suplimentară:

• Când leziunile renale dezvoltă sindrom nefrotic și hipertensiune arterială cu insuficiență renală suplimentară, edem, uneori tromboză venă renală, leucociturie, hematurie, hipoproteinemie, azotemie și așa mai departe;
• Când inima este afectată, se dezvoltă o afecțiune similară cu cardiomiopatia restrictivă (tulburări de ritm, cardiomegalie, creșterea deficitului cardiac, slăbiciune și dispnee, edem, mai rar - acumularea de lichide în cavitatea abdominală și pleurală, pericardită);
• Dacă tractul digestiv este afectat, pot apărea macroglossia, slăbiciune și peristaltism esofagian, greață și arsuri la stomac, constipație sau diaree etc.
• Când pancreasul este afectat, sunt prezente simptomele pancreatitei cronice;
• Dacă este implicat mecanismul musculo-scheletic, se dezvoltă polartrita simetrică, sindromul tunelului carpian, miopatiile și dacă sistemul nervos este afectat, se găsește polineuropatii, paralizie, tensiune arterială scăzută ortostatică, transpirație crescută, demență.

Dacă reacția patologică se răspândește la piele, numeroase plăci ceroase apar pe față, gât, pliuri ale pielii. Este posibilă imaginea neurodermatitei, a febrei scuamoase roșii, sclerodermiei.

Combinația de leziuni multiple amiloide și varietatea simptomatologiei fac ca identificarea amiloidozei hepatice să fie mult mai dificilă și necesită un diagnostic cuprinzător și complet.

Formulare

Conform clasificării OMS, se disting cinci tipuri de amiloidoză:

• Al (primar);
• Aa (secundar);
• Attr (ereditar și senil sistemic);
• Aβ2M (la pacienții cu hemodializă);
• AIAPP (la pacienții cu diabet zaharat independent de insulină);
• AB (pentru boala Alzheimer);
• AANF (amiloidoză atrială senilă).

Există o amiloidoză locală a ficatului, dar mai des este o leziune sistemică, în care procesul patologic implică și rinichii, inima, splina, sistemul nervos, precum și alte organe și țesuturi.

Complicații și consecințe

Amiloidoza sistemică duce treptat la dezvoltarea proceselor patologice acute care, la rândul lor, pot duce la moarte. Printre cele mai frecvente și care pot pune viața în pericol se numără următoarele:

• Patologii frecvente infecțioase (bacteriene, virale), inclusiv pneumonii, pielonefrită, glomerulonefrită;
• Insuficiență hepatică și renală cronică;
• Insuficiență cardiacă cronică (poate preceda infarctul miocardic);
• Acțiuni hemoragice.

Tromboza venoasă apare ca urmare a acumulării și depunerii proteinelor pe pereții venoși. Lumenul vaselor afectate se îngustează, se dezvoltă eșecul organelor. De-a lungul timpului, pe fondul hiperproteinemiei pe termen lung, nava se poate închide complet. Oricare dintre complicații poate duce la un rezultat nefavorabil - moartea.

Diagnostice Amiloidoza hepatica

Dacă se suspectează amiloidoza hepatică, măsurile de diagnostic sunt efectuate după consultări obligatorii, atât gastroenterolog, cât și terapeut, și reumatolog, cardiolog, dermatolog, neurolog, urolog. Este important să evaluăm în mod cuprinzător datele de anamneză și manifestări clinice, pentru a efectua un laborator și un diagnostic instrumental cuprinzător.

Testele includ în mod necesar examinarea urinei și a sângelui. În amiloidoza hepatică, se găsește adesea o combinație de leucociturie cu proteinurie și cilindrurie, iar hipoproteinemia - cu hiperlipidemie, anemie, hiponatremie și hipocalcemie, reducerea numărului de trombocite. Paraproteinele sunt detectate în urină și electroforeză serică.

Diagnosticele instrumentale includ:

• Ekg, Echo;
• Ecografie abdominală;
• Raze X ale stomacului, esofag;
• Irigografie, radiografii de bariu;
• Endoscopie.

Rezultatele radiologice ale amiloidozei hepatice includ hepatomegalie nespecifică, ecogenitate crescută pe ecografie sau densitate pe tomografie computerizată (CT) și creșterea intensității semnalului T1 la imagistica prin rezonanță magnetică (RMN). [12] Scintigrafia cu indicatori legați de TC-99M arată o absorbție eterogenă, dar este nespecifică. [13], [14] GC s-a dovedit că crește rigiditatea ficatului măsurat de elastografie; [15], [16], [17] Dar există puține rapoarte de caz. Elastografia prin rezonanță magnetică (MRE) este în prezent cea mai exactă metodă non-invazivă pentru a detecta și a sta în scenă fibroza hepatică, [18], [19] MRE este util pentru detectarea progresiei, răspunsului la tratament și prezicerii decompensării hepatice la pacienții cu fibroză hepatică. [20]

Amiloidoza ficatului pe ecografie este dificil de determinat: se determină o mărire a organului, cu cea mai specifică hepatomegalie care depășește 15 cm. Sub controlul ecografiei, se efectuează o biopsie, care devine un indicator determinant pentru diagnostic. Folosind un ac special, se ia o cantitate mică de țesut hepatic, apoi este colorată cu un colorant special și examinată la microscop, ceea ce vă permite să vedeți direct depozite de amiloid.

Un diagnostic definitiv se face numai după detectarea fibrilelor amiloide în țesutul ficatului și al altor organe. Tipul de amiloidoză determinat genetic este determinat prin examinarea genetică atentă a pedigreei.

Diagnostic diferentiat

Amiloidoza trebuie suspectată la toți pacienții cu o combinație de proteinurie renală, cardiomiopatie restrictivă, neuropatie autonomă sau periferică și hepatomielie, chiar și în absența paraproteinei monoclonale. Verificarea tipului de amiloidoză este foarte importantă, deoarece tratamentul leziunilor diferitelor etiologii este foarte diferit.

Diagnosticul histologic implică colorarea cu congo roșu urmată de examinarea microscopică în lumina polarizantă. Este recomandabil să biopsați mai multe probe de țesut simultan. Dacă rezultatul colorației devine pozitiv, analiza imunohistochimică este efectuată folosind anticorpi monoclonali la proteine precursoare pentru a identifica tipul de amiloid.

Analiza ADN-ului este realizată pentru a diferenția între amiloidoza primară și variațiile diferite ale amiloidozei determinate genetic. Fibrilele amiloide pot fi izolate din eșantioane de biopsie și sechestrate în aminoacizi individuali.

Studii suplimentare pentru a determina discrasia celulelor plasmatice:

• Electroforeza proteinelor serice de sânge și urină;
• Imuno-test pentru lanțuri ușoare libere;
• Imunofixarea (imunoblotarea) proteinelor serice;
• Aspirația măduvei osoase și trepanobiopsia.

Diagnosticul amiloidozei hepatice este un proces îndelungat și intensiv în forță de muncă, care necesită o atenție sporită a specialiștilor și a echipamentelor de calitate a clinicilor și laboratoarelor.

Tratament Amiloidoza hepatica

Măsurile de tratament au ca scop reducerea concentrației de proteine amiloide preexistente din sânge (eliminând cauza amiloidozei) și susținerea funcției hepatice adecvate.

Amiloidoza secundară necesită blocarea procesului inflamator (în patologii cronice infecțioase și autoimune). În bolile autoimune, se recomandă utilizarea citostaticelor. Pentru a elimina procesele infecțioase cronice, zona inflamației este adesea îndepărtată chirurgical. Adesea, această abordare poate opri progresia suplimentară a amiloidozei și poate îmbunătăți funcția hepatică.

Amiloidoza primară necesită utilizarea de medicamente chimiopreventive și uneori transplant de măduvă osoasă.

Ghidurile actuale recomandă combinația de ciclofosfamidă, bortezomib, dexametazonă (cybord) și daratumumab ca terapie de primă linie la pacienții nou diagnosticați cu AL.

Bortezomibul este un inhibitor de proteazom. Proteasomii sunt implicați în reducerea proteotoxicității și reglarea proteinelor care controlează progresia celulară și apoptoza. Celulele plasmatice care generează amiloid sunt deosebit de sensibile la inhibarea proteazomului, deoarece se bazează pe proteazom pentru a reduce efectele toxice ale lanțurilor ușoare și a preveni apoptoza.

Daratumumumab este un anticorp monoclonal (mAb) care se leagă de CD38, o glicoproteină transmembranică exprimată pe suprafața celulelor plasmatice, inducând apoptoza. Este singurul medicament aprobat special pentru tratamentul amiloidozei Al atunci când este utilizat cu Cybord. Eficacitatea cybord-daratumumumab este foarte mare, 78% dintre pacienți obținând un răspuns hematologic semnificativ (definit ca un răspuns complet sau un răspuns parțial foarte bun). Supraviețuirea mediană la grupul mic de pacienți care au primit cybord (n = 15) a fost de 655 de zile comparativ cu 178 de zile pentru pacienții care au primit alte tratament pe bază de melfalan-dexametazonă (n = 10). 4

Cu toate acestea, aceste terapii au numeroase efecte secundare, inclusiv cardiotoxicitatea, ceea ce duce la necesitatea reducerii dozei sau a suspensiei tratamentului și a utilizării altor strategii terapeutice mai puțin eficiente, dar mai tolerabile.

Isaatuximab, un anticorp monoclonal împotriva CD38 similar cu daratumumab, este studiat pentru tratamentul disclaziei cu celule plasmatice care stă la baza AL.

În prezent, sunt studiați trei anticorpi monoclonali Birtamimab, CAEL-101 și AT-03 pentru îndepărtarea fibrilelor amiloide din organe bolnave. Rezultatele acestor studii vor putea oferi dovezi directe pentru ipoteza că prin eliminarea fibrilelor de depunere a lanțului ușor din organe există o îmbunătățire a funcției organului. [21]

Pentru a sprijini funcția hepatică, sunt prescrise medicamente bazate pe acid URSO-deoxicolic (exemplu - Ursosan). Acidul URSO-deoxicolic ajută la stabilizarea membranelor celulare, reduce efectul advers al acizilor grași toxici în staza biliară provocată de depozitele de amiloid și ajută la restabilirea fluxului normal al biliei.

În plus, terapia simptomatică și sprijinul pentru funcționarea altor structuri vitale, cum ar fi sistemul nervos, inima, rinichii, etc. Terapia de susținere pentru pacienții cu amiloidoză hepatică include diferite aspecte clinice, inclusiv tratamentul insuficienței cardiace, aritmii, tulburări de conducere, tromboembolism și prezența concomitentă a stenozei aortice.

Alte tratamente depind de tipul de amiloidoză și de părți ale corpului sunt afectate. Tratamentele pot include: [22]

• Medicamente care ameliorează simptomele, cum ar fi calmantele durerii, medicamentele de greață sau medicamentele care reduc umflarea (diuretice);
• Medicamente pentru reducerea amiloidului;
• Dializă renală;
• Transplant de ficat.

Ficatul produce 95% din TTR (transthiretină, o proteină implicată în transportul tiroxinei (T4) și proteina care leagă retinolul. Transthiretina este sintetizată în principal în ficat și este bogată în catene beta care tind să se aglomereze în fibrilele amiloide insolubile) măsurate în ser. Prin urmare, transplantul hepatic a fost sugerat istoric (din 1990) ca terapie de primă linie pentru a elimina sursa majoră de TTR amiloidogenă la pacienții cu forma familială (ATTRV), în timp ce nu este indicată în forma ATTR-WT. Transplantul hepatic al pacienților tineri în primele etape ale bolii este asociat cu o rată mare de supraviețuire de 20 de ani. Transplantul hepatic pare a fi mai eficient în unele mutații și mai puțin eficient în altele, cum ar fi V122i (asociat cu cardiomiopatie). Transplantul de ficat și inimă combinat este posibil și la pacienții tineri ATTRV cu cardiomiopatie, iar datele de literatură pe un grup mic de pacienți sugerează că această combinație are un prognostic mai bun decât transplantul de inimă singur.

Pacienții cu amiloidoză hepatică sunt contraindicați luând glicozide cardiace și antagoniști de calciu, cum ar fi diltiazem sau verapamil, care se pot acumula în amiloid. Inhibitorii ACE și beta-adrenoblocatorii sunt folosiți cu precauție.

În hipotensiune arterială ortostatică, sunt prescrise mineralocorticoizi sau glucocorticosteroizi, ținând cont de faptul că pot provoca decompensarea insuficienței cardiace. Midodrina alfa-adrenomimetică (gutron) este, de asemenea, utilizată cu precauție.

Anticonvulsivanții și antidepresivele sunt adecvate în neuropatii.

În unele cazuri de amiloidoză hepatică, medicii trebuie să ia în considerare transplantul organului.

Profilaxie

Din cauza lipsei de informații despre patogeneza amiloidozei hepatice, specialiștii nu pot dezvolta o prevenire specifică a bolii. Prin urmare, principalele eforturi sunt reduse la detectarea în timp util și tratamentul oricăror patologii cronice care pot provoca dezvoltarea tulburării. Dacă există cazuri de amiloidoză a oricărei localizări în familie, se recomandă vizitarea sistematică a medicilor pentru examenele dispensare.

În general, măsurile preventive sunt reduse la eliminarea la timp a bolilor infecțioase, în special a celor care tind să se transforme într-un proces cronic. Este vorba despre prevenirea dezvoltării tuberculozei, infecțiilor pulmonare, etc. Este important să detectăm în timp util și un tratament adecvat al infecțiilor streptococice, care pot deveni cauza formelor cronice ale proceselor inflamatorii autoimune. Vorbim despre Scarlatina, amigdalei streptococice etc.

Dacă pacientul are deja o boală autoimună, atunci ar trebui să se consulte sistematic cu un medic, să observe activitatea patologiei, să aplice medicamentele necesare prescrise de medic, ajustați dozele în funcție de indicații.

Prognoză

Prognosticul pentru pacienții cu amiloidoză hepatică este nefavorabil. Boala crește lent, dar continuu, ceea ce provoacă în cele din urmă disfuncția organelor afectate și a rezultatului letal - în special, din cauza insuficienței organului.

Pacienții cu patologie sistemică mor în principal ca urmare a dezvoltării insuficienței renale cronice, deși în unele cazuri hemodializa sau dializa peritoneală ambulatorie continuă îmbunătățește prognosticul acestor pacienți. Rata de supraviețuire a pacienților cu hemodializă, indiferent de tipul său, poate fi comparată cu cea a persoanelor cu alte patologii sistemice și diabet zaharat.

Principala cauză de deces în timpul hemodializei este dezvoltarea complicațiilor din sistemul cardiovascular.

Transplantul hepatic a fost considerat de mult timp una dintre principalele metode de tratament al bolii, iar cele mai optimiste rate de supraviețuire sunt observate la pacienții a căror vârstă nu depășește 50 de ani (cu condiția ca procesul patologic să fie de scurtă durată, iar indicele de masă corporală este normal). Pacienții cu amiloidoză hepatică combinate cu neuropatie periferică au un prognostic oarecum mai rău.