Simptomele imunodeficiențelor combinate T și B-celule

La om, deficiența imună severă combinată a fost descrisă pentru prima dată în 1950 în Elveția în mai mulți copii cu limfopenie, care au murit de infecții în primul an de viață. De aceea, de mai mulți ani în literatură există expresia "tip elvețian TKIN". În anii următori s-a constatat că imunodeficiență severă combinată include o multitudine de sindroame cu natura genetica diferite si diferite tipuri de moștenire (X-ferecate în 46% din cazuri și autosomal recesiva 54%). Frecventa generala a SCID este de 1:50 000 de nou-nascuti. In prezent cunoscut natura genetica aproximativ 15 forme SCID care, pe baza diferențelor în fenotipul imunologic poate fi împărțit în 5 grupe: T-B + NK +, TB- NK +, T-B + NK-T + B + T și NK- -B-NK-.

Principalele manifestări clinice ale deficienței imune combinate severe sunt practic independente de defectul genetic. Pentru pacienții cu SCID caracterizate de timpuriu, în primele săptămâni și luni de viață, începutul manifestărilor clinice ale bolii sub formă de țesut hipoplazica limfoid, diaree persistentă, malabsorbție, infecții ale pielii și mucoaselor, distrugerea progresivă a tractului respirator. Agenții infecțioși sunt bacterii, viruși, fungi, microorganisme oportuniste (în special Pneumocyctis carini). Infecția cu cytomegalovirus are loc sub formă de pneumonie interstițială, hepatită, enterovirusuri și meningoencefalită provocată de adenovirus. Foarte o parte se găsește în candidoza membranelor mucoase și a pielii, onychomycosis. Caracteristică este dezvoltarea infecției BCG regionale și / sau generalizate după vaccinare. Pe fondul unor infecții severe, există o întârziere în dezvoltarea fizică și motorie. Trebuie amintit faptul că , chiar și în prezența imunodeficiență severă combinată la sugari nu au dezvoltat imediat toate simptomele de mai sus, și în termen de 2-3 luni , acestea pot creste si se dezvolta aproape in mod normal, mai ales atunci când vaccinarea BCG nu a fost făcută. Transferul transplacentar de reacție a limfocitelor materne poate determina simptome „grefă contra gazdă“ (GVHD), în acest caz , numit GVHD materno-fetale. Se manifestă în principal ca erupție cutanată eritematoasă sau papulară și leziuni hepatice.

La examinarea de laborator, în cele mai multe cazuri, limfopenie marcată, hipogamaglobulinemie și scăderea activității proliferative a limfocitelor. Un număr apropiat de numărul normal de limfocite poate fi rezultatul transmisiei transplacentare a limfocitelor de la mamă. După cum sa menționat mai sus, limfocitele T este redus semnificativ în toate formele de imunodeficiență severă combinată, dar numărul și funcția limfocitelor B și celulele NK depinde de defect genetic care stau la baza SCID. În cazuri rare, se observă o concentrație normală de imunoglobuline, dar specificitatea lor inadecvată duce la ineficiența completă a legăturii umorale. Apoi, vom lua în considerare unele caracteristici ale patogenezei diferitelor forme de deficiență imună combinată severă.

Caracteristicile genetice genetice ale diferitelor forme de deficiență imună combinată severă

T-B-NK-TKIN

• Disgeneză reticulară

Disgeneza reticulară este o formă rară de deficiență imună combinată severă, caracterizată prin maturarea nefastă a progenitoarelor limfoide și mieloide în stadiile incipiente ale dezvoltării măduvei osoase. Autosomal recesiv moștenire este prezumată, dar din cauza rarității bolii nu este dovedită. Baza moleculară a bolii nu este cunoscută. Boala este caracterizată de limfopenie severă, granulocitopenie, trombocitopenie, infecții severe care duc la moartea precoce a pacienților.

T-B + NK-TKIN

• Deficiență imună combinată severă legată de X

TKIN legat de X, sau deficiența de g este forma cea mai comună (mai mult de 50% din toate formele de deficiență imună combinată severă). Se dezvoltă ca rezultat al mutației genei comune în lanțul (CD132) al receptorilor interleukinei 2, 4, 7, 9, 15. Mutația în lanț duce la blocarea receptorilor, ca urmare a faptului că celulele țintă nu sunt în măsură să răspundă acțiunii interleukinelor corespunzătoare. Tulburările imunologice care se dezvoltă la acești pacienți sunt caracterizate prin absența celulelor T și a celulelor NK și o creștere a numărului de celule B. Ca urmare a lipsei de reglare a celulelor T, producția de imunoglobuline de către celulele B este redusă drastic.

• Deficiența lui Jak3

Tirozin kinaza familiei Janus-Jak3 este necesară pentru a transfera semnalul de activare din ligamentul total al IL2, 4, 7, 9, 15 la nucleul celulei. Deficiența lui jak3 provoacă aceleași încălcări adânci ale diferențierii celulelor T și NK ca și deficit general de cohosh. Anomaliile imunologice și manifestările clinice la pacienții cu deficit de Jak3 sunt similare cu cele din SCID-ul legat de X.

• Deficit CD45

Proteina tirozin kinazică transmembranară CD45, specifică celulelor hematopoietice, este necesară pentru transmiterea semnalului de la receptorii celulelor antigenice T și B. Mutațiile genei CD45 au dus la dezvoltarea SCID caracterizată printr-o scădere puternică a numărului de celule T, a conținutului de celule B normale și o scădere progresivă a concentrațiilor serice de imunoglobulină. Numărul de limfocite NK este redus, dar nu complet.

T-B-NK + TKIN

• Deficitul total al RAG1 / RAG2

Produsele proteice ale genelor de activare a recombinării (RAG1 și RAG2) inițiază formarea imunoglobulinelor și a receptorilor de celule T necesare pentru diferențierea celulelor B și T. Astfel, mutațiile genelor RAG conduc la formarea de deficiență imună combinată severă. Cu această formă de imunodeficiență, nu există celule T și B, în timp ce numărul celulelor NK este normal. Cantitatea de imunoglobuline serice este redusă drastic.

• TKIN radiosensibil (deficiență de Artemis)

In 1998 godu au fost identificați pacienți cu T-B-NK + imunodeficiență severă combinată, care nu are gena mutatie RAG1 / RAG, caracterizat printr-o mare sensibilitate la radiații ionizante și având tulburări de recuperare a ADN-ului pauze dublu catenar (ADN dublu repararea pauză Strand), T și B limfocitele recunosc antigene utilizând molecule de receptori ai celulelor T (TCR) și imunoglobuline. Porțiuni antigen specifice ale acestor receptori sunt compuse din trei segmente: V (variabilă), D (diversitate) și J (asociația). Polimorfismul porțiuni TCR și imunoglobulină antigen specific este furnizat un procedeu de rearranzhirovki somatice și V (D) J recombinare. În procesul de recombinare a genelor imunoglobulinei și proteinelor RAG TCR induc dublu catenar ADN-ului pauze. Restabilirea ADN-ului pauze induse de radiații și spontane necesită participarea unui număr de protein kinaze și factorul nou identificate numit Artemis. Artemis trebuie să oprească ciclul celular în cazul deteriorării ADN.

Mutațiile genei Artemis conduc la dezvoltarea autosomal recesiva imunodeficiență combinată severă cu creșterea radiosensibilitate, caracterizată prin absența limfocitelor T și B și instabilitatea cromozomiale. O caracteristică distinctivă a manifestărilor clinice, în plus față de cele caracteristice ale scex SCID, este prezența leziunilor asemănătoare nomei ale mucoasei orale și alte localizări.

T-B + NK + TKIH

• Deficit de IL-7R

Progenitorii celulelor T și B exprimă IL7R funcțional constând dintr-un lanț și un lanț comun. Exprimarea acestui receptor este critică pentru maturarea limfocitelor T, dar nu esențială pentru dezvoltarea limfocitelor B. Mutațiile genei alfa-IL-7R au condus la dezvoltarea SCID, cu fenotipul TB-NK + și o scădere semnificativă a concentrațiilor serice; imunoglobuline.

T + B + NK-TIN

În 2001, pentru prima dată, Gilmour KC și colab. A descris un pacient cu un număr absolut scăzut de limfocite T, un număr normal de celule B și o absență completă a celulelor NK. Deși nu s-au găsit mutații în genele comune lanțului sau JAK3, studiile funcționale au arătat o întrerupere a fosforilării JAK3 prin complexul IL2R. Analiza citometrică ulterioară a arătat o scădere semnificativă a expresiei lanțului beta al receptorului IL15 (IL15Rbeta). Cu toate acestea, mutațiile genei IL15Rbeta nu au putut fi detectate, sugerând că au fost prezente defecte de transcriere care au fost responsabile pentru absența expresiei lanțului IL15Rbeta.

• Deficitul purinilor de schimb de enzime

Deficitul de două enzime care catalizează metabolismul purinei - adenozin deaminaza (ADA) și purinnukleozidfosfarilazy (PNP), este asociat cu dezvoltarea imunodeficientei combinate. Din cauza absenței acestor enzime pentru produse toxice se acumulează celule - deeoksiadenozin și deoxiguanozină, parțial fosforilată în celulele limfoide, transformate în trifosfaților dezoxinucleozid corespunzătoare. Toxicitatea acestor produse este deosebit de important in celulele care se divid rapid și constă în inhibarea sintezei ADN-ului, inducerea apoptozei, precum si alte aborda metilare. Ambele afecțiuni sunt manifestări clinice eterogene în funcție de localizarea mutației genelor pentru totalul ca rezultat suferă funcția enzimei respective.

• Deficiența adenozin deaminazei (ADA)

Deficiența adenozin deaminazei este una dintre primele forme identificate de SCID. Gena adenozin deaminază este la 20ql3.ll. Există mai mult de 50 de variante de mutații ale genei ADA. Există o relație între activitatea reziduală determinată genetic a adenozin deaminazei și fenotipul metabolic și clinic. ADA este exprimată în diferite țesuturi, în special expresia sa în timocitele imature și în limfocite, deoarece celulele sunt mature, expresia ADA scade. Cu deficit de adenozin deaminază, deoxyadenosin triphosphate și S-adenosyl homocysteine se acumulează în celule. Acești metaboliți inhibă proliferarea limfocitelor TT și B.

La majoritatea pacienților cu deficiență de adenozin deaminază, toate semnele de SCID apar la o vârstă fragedă. Acesta este de obicei un pacient cu cel mai mic număr de limfocite și manifestări mai timpurii și cele mai severe. Acești pacienți nu au o gravitate a limfocitelor materne. În plus față de imunologice, încălcarea metabolismului purin poate provoca tulburări scheletice. Astfel, prin examinarea cu raze X, articulațiile osoase-chondrale lărgite (ca în rahitism), lărgirea capetelor coastelor, displazia pelviană sunt dezvăluite. Pacienții au descris, de asemenea, următoarele modificări neurologice: nistagmus, surditate senzorială, tulburări spastice, tulburări de dezvoltare psihomotorie (indiferent de infecții). Un semn frecvent al deficienței de adenozin deaminază este o creștere a transaminazelor, probabil indicând prezența hepatitei toxice.

În ultimii ani, au fost descrise variante cu "debutul tardiv" al deficienței ADA și chiar persoane sănătoase cu deficiență parțială a enzimei sunt detectate.

Administrarea pacienților cu manifestări severe ale deficienței ADA este practic aceeași cu cea a altor SCID-uri. Cu toate acestea, metoda experimentală este numirea unei terapii intramusculare de substituție cu enzima PEG-ADA la o doză de 15-30 mg / kg / săptămână. Corectarea defectelor necesită un tratament lung și constant. Numarul si functia de limfocite T se imbunatateste in general la 6-12 saptamani de tratament, dar chiar si dupa un tratament prelungit (10 ani), majoritatea pacientilor pastreaza limfopenia si un raspuns mitogen.

• Purină-Nucleosond Fosforilază Deficiență (PNP)

Gena PNP este localizată la 14ql3. Spre deosebire de ADA, activitatea nucleozinfosforilazei purinei crește odată cu maturarea limfocitelor T. Cu deficiența PNP în celule, se acumulează deoxi-guanozin trifosfat, care inhibă proliferarea limfocitelor T.

Ca și în cazul deficit de adenozin deaminază, majoritatea pacienților cu deficit de-purinice nukleozndfosforilazy manifestări clinice de SCID se dezvolta in copilarie, deși, în anumite cazuri descrise mai târziu începe. Sindroamele concomitente cu deficiență de PNP sunt uricemia și uricuria. Deseori, la pacienții cu deficit de purine-nukleozndfosforilazy observate autoimune (anemie hemolitică, trombocitopenie, neytroleniya, lupus eritematos sistemic) și neurologice (plegia, pareze, ataxie, tremor, retard mental) simptome. Pacienți cu tendință crescută la cancer. Intr-un studiu de laborator a fost o scădere accentuată a limfocitelor T și numărul general normale de limfocite B. Manifestația dereglarea limfocitelor B sunt creșterea nivelului de imunoglobuline, gamapatie, prezența autoanticorpilor.

• Deficit de MHC II

Sindromul „limfocit nefixată“ este o imunodeficienta congenitala, in curs de dezvoltare din cauza lipsei de expresie de suprafață a moleculelor de clasa II ale celulelor complexe majore de histocompatibilitate (MHC II). In aceasta boala din cauza unor defecte ale genelor care controleaza MHC II, nici o expresie are loc de moleculele sale necesare pentru diferențierea și activarea celulelor CD4 +, selecția perturbat celulelor T în timus, și dezvoltă imunodeficiență severă. Genele deteriorate codifică patru factori de transcripție foarte specifici (RFXANK, RFX5, RFXAP și SITA) care reglează expresia MHC II. Primele trei sunt subunități ale RFX (Regulator Factor X), un complex trimeric, care leagă ADN-ul care reglează toți promotorii MHC II. CIITA (Transactivator de clasă II) este un coactivator de ADN nelegat care controlează exprimarea MHC II.

Boala se caracterizează prin semne clinice tipice ale SCID, care, totuși, se desfășoară mai ușor. Astfel, în grupul a 9 pacienți netransplantați cu această boală, speranța medie de viață a fost de 7 ani.

Într-un studiu de laborator, a existat o scădere semnificativă a limfocitelor CD4 +, cu un număr normal normal de CD8 + limfocite. La unii pacienți, nu există nici o expresie a moleculelor MHC II, ci și a MHC I. În general, există o insuficiență pronunțată a răspunsului celular T, producția de imunoglobuline este, de asemenea, redusă drastic.

• Deficiență de TAP

TAP {Transporter Associated Protein) este necesar pentru transportul peptidelor antigenice către reticulul endolasomatic și atașarea lor la moleculele MHC de clasa I. Au fost dezvăluite defecte ale subunităților 1 și 2 ale TAP (TAP1 și TAP2). Manifestările tipice de laborator la pacienții cu deficit de TAP sunt: lipsa de expresie a MHC clasa I, aproape de nivelurile normale de imunoglobuline (unii pacienți au avut deficit de selectiv IgM), lipsa răspunsului în anticorpi la antigenele polizaharidice. Pacienții diferiți au avut un număr normal sau progresiv de scădere a numărului de limfocite T CD8, subpopulațiile rămase ale limfocitelor au fost, de obicei, normale. Cu această formă de CIN, există o sensibilitate ridicată la infecțiile bacteriene ale tractului respirator al mucoaselor, leziunile cutanate granulomatoase fiind caracteristice. Infecțiile virale și infecțiile cauzate de agenții patogeni intracelulare sunt rare. Pacienții individuali descriși în mod asimptomatic și debutul tardiv al manifestărilor clinice ale imunodeficienței.

• Deficit CD25

Mutațiile genei lanțului alfa IL-2 receptorilor (IL2Rct) {CD25) au condus la dezvoltarea CIN cu scăderea numărului și încălcarea proliferării celulelor T periferice și dezvoltarea normală a celulelor B. Diferențierea timocitelor nu este deranjată, dar în ciuda expresiei normale a CD2, CD3, CD4 și CD8, CD25, timocitele corticale nu exprimă CD1. Pacientii au o sensibilitate crescută la infecții virale (CMV și colab.), Și la o vârstă fragedă suferă infecții bacteriene și fungice recurente, diaree cronică, pacienți indică, de asemenea, limfoproliferare, similar cu cel din ALPS. Se presupune că se bazează pe o tulburare în reglarea apoptozei în timus, conducând la extinderea clonelor autoreactive în diferite țesuturi.

• Deficit de CBZ și CD3e

Complexul receptor de recunoaștere a antigenului al celulelor T constă din receptorul celular T (TCR) însuși și din molecula CD3. Există două tipuri de TCR, fiecare dintre acestea constând din două lanțuri peptidice - ab și yv. Funcția principală a TCR este legarea peptidei antigenice asociate cu produsele complexului histocompatibilității majore, iar CD3 este transferul semnalului antigenului către celulă. CD3 include molecule de 4-5 tipuri. Toate lanțurile CD3 complexe (y, v, e, £, t) sunt proteine transmembranare. Mutațiile din lanțurile de gene y, v sau Ł conduc la o scădere a numărului de celule T mature cu exprimare TCR scăzută. Mutațiile genei e a lanțului conduc la o încălcare a diferențierii timocitelor la nivelul CD4-CD8-. La om, deficiența în CD3 scade cantitatea de limfocite T CD8 + și CD4 + CD45RA +, conținutul CD4 + CD45R0 +, B- și celulelor NK și concentrația de imunoglobuline serice - normale. Fenotipul clinic cu deficiență de CD3y și CD3e variază chiar și în rândul membrilor unei familii, de la manifestări la un curs destul de slab al bolii.

• Deficiență ZAP70

Tirozin kinazele de proteine din familia ZAP70 / Syk joacă un rol important în transmiterea semnalului de la receptorul de recunoaștere a antigenului, ele fiind necesare pentru dezvoltarea normală a limfocitelor T. ZAP70 este necesar pentru diferențierea limfocitelor ab T. Cu o deficiență de ZAP70, se dezvoltă o deficiență selectivă a celulelor CD8 +. Numărul de celule CD4 + care circulă este normal, dar au deficiențe pronunțate sub forma lipsei de producție de IL-2 și de activitate proliferativă. Concentrațiile imunoglobulinelor serice sunt reduse.