Noi posibilități în tratamentul hemangioamelor infantile cu propranolol

Inflamația hemangiomului (IG) este o tumoare vasculară benignă comună care apare în principal la sugari prematuri și femele, cu localizare în principal pe cap și gât. Incidența printre sugarii pe termen lung este, în funcție de autori diferiți, de la 1,1-2,6% la 10-12%. Infantilă hemangiom este determinată la naștere sau la scurt timp după aceasta. O caracteristică a hemangiomului infantil este posibilitatea de creștere rapidă în primele săptămâni și luni de viață, cu formarea unui defect cosmetic brut și a unei încălcări a funcțiilor vitale.

Hemangioamele fac parte dintr-un grup mare de anomalii vasculare. În timpul studiului acestei patologii, s-au dezvoltat numeroase clasificări diferite. Acest lucru se bazează pe practica acceptată la nivel internațional de clasificare propusă de Societatea Internațională pentru studiul de anomalii vasculare (ISSVA), conform căruia toate anomaliile vasculare ar trebui să fie subdivizate în tumori vasculare și malformații vasculare (malformații congenitale).

Influența hemangiomului este cea mai comună tumoare vasculară. Hemangioamele congenitale (HH) sunt similare cu hemangioamele infantile. Caracteristica lor este creșterea maximă intrauterină a tumorii, care adesea atinge dimensiuni mari la naștere și poate avea focare de necroză ca o manifestare a regresiei spontane care a început deja.

Prin tumori vasculare rareori observate ar trebui să includă «smocuri» angiom și kaposhiformnye hemangioendoteliom, ele pot fi combinate cu consumul de trombocitopenie (sindromul Casa - Bach - Merritt).

Malformațiile vasculare nu sunt de obicei observate la naștere sau mascate pentru hemangioame. Pentru ei, nici regresul spontan, nici creșterea rapidă nu sunt caracteristice. Leziunea crescută este posibilă în timpul perioadelor de întindere fiziologică.

În dezvoltarea sa, hemangiomul infantil suferă patru faze. Prima fază (proliferarea rapidă) se caracterizează prin creșterea rapidă, apoi creșterea tumorii încetinește și începe o fază de proliferare lentă. În timpul fazei de stabilizare, tumoarea nu crește, dar în timpul fazei de involuție aceasta suferă o dezvoltare inversă.

La majoritatea pacienților, faza de proliferare rapidă durează între 1 și 4 luni, faza de proliferare lentă - până la 6 luni, până la un an - faza de stabilizare și după un an - faza de involuție.

Creșterea patologică a celulelor endoteliale joacă un rol-cheie în patogeneza hemangiomului infantil. În procesul de embriogeneză, sângele și celulele sanguine se formează din mesoderm. Sub influența activatori specifice ale hemangioblasts angiogeneză se diferențiază în mesodermului și condensare inegală, formează grupe angiogenici: Celulele endoteliale formează celule bandă exterioară angiogenă și celule roșii din sânge - din interior.

Influența hemangiomului este derivată din hemangioblaste. Celulele hemangiomas exprimă markeri din celule hemopoietice și endoteliale. Grup angiogenic diferențiat ulterior este transformat într-un tub vascular primar (vasculogeneză) și creșterea în continuare are loc deja format vascular Canule asocierea lor într-o rețea vasculară închisă (angiogeneza). Angiogeneza normală se termină complet la naștere și se reia numai în perioadele de creștere rapidă, cu anumite boli și condiții (ischemie, traumă) ca reacție compensatorie, precum și în diferite condiții patologice (de exemplu, tumori).

Reglementarea Angiogeneza - este un proces multifactorial complex, dar principalele reglementare ale celor doi factori pot fi identificați: VEGF - factorul de creștere al endoteliului vascular, care depinde de faza și FRF - factorul de creștere a fibroblastelor, care se ridică la proliferarea rapidă a fazei și a redus și apoi dispare complet fazele de stabilizare și involuție.

În 85-90% din cazuri, hemangioamele infantile suferă regresie spontană înainte de debutul vârstei scolare, în timp ce în faza de involuție markerii tumorilor sunt determinați de markerii apoptozei. Mecanismul declanșării reducerii hemangiului infantil nu este clar. Se știe că reducerea acestora este asociată cu o creștere a numărului de celule mastocitare și cu o creștere de cinci ori a numărului de celule apoptotice, o treime din acestea fiind celule endoteliale.

In 10-15% din cazurile de hemangioame infantile necesită intervenție în faza proliferativă amenințătoare de viață datorită localizării (tractul respirator), complicații locale (ulcerații și hemoragie), defect cosmetic grosier și traumatizarea psihologică.

Până în prezent, terapia hemangiomului infantil a fost suficient de standardizată - destul de lungă și în doze mari de glucocorticoizi (prednisolon sau metilprednisolon). Cu ineficiența terapiei hormonale, a fost prescris un medicament de linia a doua, interferonul, și cu ineficiența acestuia, vincristina.

Glucocorticoizii sunt deosebit de eficienți în faza proliferării timpurii la un nivel ridicat de VEGF, care este principala țintă pentru steroizi. Acestea inhibă creșterea tumorii și reduc dimensiunea acesteia. Frecvența stabilizării și remisiunea incompletă atinge 30-60%, primele semne de ameliorare fiind doar la 2-3 săptămâni. Prednisolon per os este administrat, de obicei, la o doză de 5 mg / kg timp de 6-9 săptămâni, apoi la o doză de 2-3 mg / kg timp de încă patru săptămâni, alternând recepția în următoarele 6 săptămâni. Steroizii cu acest regim de dozare trebuie anulate treptat pentru a evita criza suprarenală și reînnoirea creșterii hemangiomului.

Interferon alfa-2a sau 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ unități / m2) induce involuția hemangiomelor mari, blocarea migrării endoteliale și celulele musculare netede și fibroblastele prin reducerea producției de colagen și factorul de creștere fibroblastic bazic cu primele semne de regresie după C2-12 săptămână. Tratament.

Eficacitatea vincristina este aproape de 100% , atunci când regimul de dozare 0,05-1 mg / m ² perfuzie o dată pe săptămână cu semnele inițiale de involuție după 3 săptămâni de tratament.

Cu toate acestea, atunci când se utilizează medicamente standard, se produc adesea reacții adverse grave. În tratamentul prednisolonului - cataractă, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, diabet, steatoză hepatică; interferon - febră, mialgie, leucopenie, anemie hemolitică, pulmonită, nefrită interstițială; vincristina - constipație, durere la maxilarul inferior, neuropatie periferică, mielotoxicitate.

Metodele alternative de tratare a hemangioamelor pentru copii sunt chirurgia cu laser, sclerozați și substanțele embolizante, criodestrucția, chirurgia sau diferite combinații ale acestora. Cu toate acestea, în aceste cazuri nu este întotdeauna posibil să se obțină rezultatul dorit.

Prin urmare, noi informații despre un agent promițător pentru farmacoterapia hiperplaziei vasculare, propranolol, care a fost mult timp cunoscut ca un medicament antihipertensiv, a fost de mare interes.

Propranololul este un beta-blocant neselectiv, cu efect antianginal, hipotensiv și antiaritmic. Neselectiv de blocare beta-adrenoceptor, are o cronotrop negativ, dromo-, BATM și efectele inotrop (ritmul cardiac incetineste, inhibă conducție și excitabilitate și reduce contractilitatea miocardică).

Timp de mulți ani, propranololul a fost utilizat nu numai la adulți pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, dar și la copii cu patologie cardiacă pentru corectarea bolilor cardiace congenitale și a aritmiilor. În timpul tratamentului patologiei cardiace la copii, personalul spitalului din Bordeaux (Franța), condus de Dr. S. Leaute-Labreze, a constatat că propranololul poate inhiba creșterea și poate cauza regresie cu hemangioame. Un copil cu patologie combinată - HCM obstructiv cu hemangiom nazale persistente a doua zi după începerea tratamentului propanol, sa observat că tumora a devenit mai moale și mai întunecate.

Doza de corticosteroizi, care au fost utilizate pentru a trata hemangiomul cu puțin succes, a fost redusă, dar tumora a continuat să scadă. După întreruperea tratamentului cu corticosteroizi, creșterea hemangiomului nu a fost reluată, iar suprafața sa a devenit absolut netedă până în a 14-a lună. Viața copilului.

Cea de-a doua observație din același spital a fost făcută la un copil cu hemangiom capilar de suprafață superficial, localizat pe partea dreaptă a capului, care nu a permis deschiderea ochiului drept. În ciuda tratamentului cu corticosteroizi, tumora a continuat să crească. În plus, RMN a evidențiat prezența structurilor intraarticulare care cauzează compresia traheei și a esofagului. Ecografia făcută pacientului a arătat o creștere a capacității cardiace, în legătură cu care a început tratamentul cu propranolol într-o doză de 2 mg / kg și zi. Șapte zile mai târziu, copilul a putut să-și deschidă ochiul drept, iar formarea din apropierea glandei parotide a scăzut semnificativ în dimensiune. Tratamentul cu prednisolon a fost întrerupt până la a patra lună. Viața copilului, nu a apărut o reapariție a creșterii. Până la a 9-a lună. A deschis deschis ochiul drept și nu a existat o deteriorare vizuală gravă.

După ce consimțământul scris a fost primit de la părinți, propranololul a fost administrat altor nouă copii cu hemangioame capilare severe sau deformante. La toți pacienții, la 24 de ore după începerea tratamentului, s-a observat o schimbare de culoare cu hemangioame de la intensiv roșu la violet și o înmuiere vizibilă a leziunii. După aceasta, hemangioamele au continuat să se regreseze până când au devenit aproape plane, cu telangiectasia reziduală a pielii. Nu au fost raportate efecte secundare sistemice.

Angajații Copiilor Spitalul Clinic din Zurich (Elveția) a efectuat o analiză retrospectivă a datelor din decembrie 2008 până în decembrie 2009 privind eficacitatea propranolol ca tratament de prima linie pentru hiperplazie vasculară, precum și impactul acesteia asupra hemodinamica. Evaluarea a fost efectuată într-un grup omogen de copii cu hemangioame cu probleme proliferative împotriva tratamentului cu propranolol (2 mg / kg / zi). Hemangioamele cu probleme au fost definite ca hemangioame, care implică în mod inevitabil defecte funcționale sau cosmetice în absența tratamentului. Nu au fost incluși în studiu pacienți cu vârsta mai mare de 9 luni care au suferit o examinare nozocomică completă de 2 zile, cu condiția să nu existe anterior tratament cu corticosteroizi. Părinții pacienților trebuiau să consimtă la utilizarea medicamentului în scopuri indirecte. În plus față de tratamentul cu propranolol, nu a fost efectuată nici o terapie alternativă sau adjuvantă (doi copii au fost anterior tratați fără succes cu laser - tumorile lor au continuat să crească în dimensiune).

Rezultatul a fost estimat din fotografii utilizând o scală analogică vizuală (VAS), în conformitate cu ultrasunetele și, dacă este necesar, cu un examen oftalmologic. Susceptibilitatea la terapie și la parametrii hemodinamici au fost înregistrați de la începutul terapiei pentru o perioadă lungă de timp, în timp fix. Douăzeci și cinci de copii au fost incluși în studiu (vârsta medie de 3,6 (1,5-9,1) luni). Timpul mediu de urmărire a fost de 14 (9-20) luni. Iar 14 pacienți au terminat tratamentul la o vârstă medie de 14,3 (11,4-22,1) luni. Cu o durată medie de tratament de 10,5 (7,5-16) luni. La toți pacienții după 7 luni. Am observat o reducere semnificativă a hemangioame intensitatea culorii (până la - 9 SAV) și o scădere semnificativă a hiperplazia suma (până la - 10 pe SAV). Grosimea leziunilor detectate prin ultrasunete, la începutul tratamentului și după 1 lună, a fost în medie de 14 (7-28) mm și, respectiv, 10 (5-23) mm. La copiii cu leziuni ale situsurilor perioculare, astigmatismul și ambliopia au fost eliminate în decurs de 8 săptămâni. Tolerabilitatea generală a medicamentului a fost bună, fără modificări hemodinamice. În general, evenimentele adverse în timpul tratamentului cu propranolol este foarte mică în comparație cu efecte secundare grave de corticosteroizi și interferon-a (dezvoltare diplegie spastică, cu o probabilitate de 25%). Nu au existat diferențe semnificative în susceptibilitatea între hemangioame profunde și superficiale, dar creează o anumită impresie că hemangioamele superficiale lăsa în urmă schimbări teleangiektazicheskie la nivelul pielii, în timp ce hemangioame profunde sunt mult mai probabil să dispară complet.

La doi dintre cei 14 pacienți care au suferit tratament, s-a observat o ușoară re-creștere și întunecare a hiperplaziei la 8 săptămâni după întreruperea tratamentului. Acești pacienți au fost transferați din nou la tratament cu propranolol 11 și 8,5 luni. Respectiv cu un rezultat de succes. Recidivele, aparent, au apărut în aproximativ 20-40% din cazuri. Este de remarcat faptul că creșterea repetată a hemangioamelor după întreruperea terapiei a fost observată, de asemenea, la copiii cu vârste mai mari de 12-14 luni, adică într-un moment în care proliferarea hiperplaziei este considerată a fi terminată. Acest fenomen neașteptat poate indica faptul că propranololul inhibă creșterea naturală a hemangioamelor. Semnele care indică posibilitatea reluării creșterii după întreruperea tratamentului nu sunt încă cunoscute. Cu toate acestea, recurențele hemangioamelor apar de obicei cu ușurință, iar pacienții răspund bine la repetarea terapiei.

Criteriile stricte pentru selecție diferă cercetarea medicilor elvețieni, care descrie grupuri de pacienți de vârste diferite care au avut diferite stadii și curente de hemangiom și au primit terapie alternativă împreună cu propranolol. Efectul excelent și tolerabilitatea bună a propranololului au fost confirmate și sa sugerat utilizarea acestuia ca medicament de primă linie pentru tratamentul hemangioamelor pentru copii.

J. Goswamy și colab. Au raportat utilizarea de propranolol (2 mg / kg și zi, împărțită în 3 doze) la 12 copii (9 fete) cu vârsta medie de 4,5 luni timp de 1-9 săptămâni. (în medie - 4 săptămâni), care au fost tratați anterior cu corticosteroizi ca terapie de primă linie. Nu au existat efecte secundare în tratamentul propranololului, cu excepția bradicardiei tranzitorii la un pacient, care a dispărut singură. Autorii cred că propranololul poate fi opțiunea preferată pentru tratamentul hemangiomului infantil ca medicament de primă linie.

Rezultate similare au fost obținute de YBJin și colab. într-un studiu prospectiv al utilizării propranololului ca medicament de primă linie pentru tratamentul hemangiomului infantil la 78 de copii cu vârsta medie de 3,7 luni (1,1-9,2 luni). Terapia a durat o medie de 7,6 luni (2,1-18 luni). După o săptămână de tratament, regresia hemangiomului a fost observată în 88,5% din cazuri și după 1 lună. - în 98,7%. Înainte de tratament, ulcerația hemangioamelor a apărut la 14 pacienți, aceasta a avut loc după 2 luni. Tratamentul cu propranolol. Efectele secundare slabe ale propranolului au fost în 15,4% din cazuri, creșterea repetată a hemangioamelor după întreruperea tratamentului - la 35,9%.

A. Zvulunov și colab. Au raportat rezultatele propronololom tratamentului (2,1 mg / kg / zi, zona 1,5 până la 3 mg / kg / zi timp de 1-8 luni., o medie de 3,6 luni.) 42 de copii bolnavi (varsta intre 7 până la 12 luni) cu hemangiomi în faza postproliferativă. Indicele scării vizuale a hemangioamelor ca urmare a tratamentului a scăzut de la 6,8 la 2,6 (p <0,001). Inainte de tratament, această rată redusă pentru luna 0,4%, iar în tratamentul propranolol - 0,9% (p <0,001). Efectele secundare au fost ușoare și au apărut la 4 pacienți: 2 au avut insomnie tranzitorie, de la 1 - dispnee tranzitorie și 1 - somnolență. În nici un caz nu era necesar să se întrerupă tratamentul cu propranolol. Pe baza acestor rezultate, autorii fac o concluzie rezonabilă că propranololul este unic eficient in tratarea hemangioame si poate fi recomandat ca un prim medicament linie pentru tratamentul hemangioame infantile nu numai de proliferare, ci și în faza postproliferativnoy.

Astfel, conform literaturii, rezultatele utilizării propranololului în hemangiom infantil timp de 3 ani indică avantajele evidente ale acestui medicament față de prednisolonul, interferonul, vincristina utilizat anterior:

• suspensia nu numai a creșterii, ci și o reducere a dimensiunii tumorii cu un rezultat de 100%;
• primele semne de îmbunătățire (modificări ale culorii și densității tumorii) încă din prima zi a tratamentului;
• o reducere semnificativă a cursului de timp al cursului natural al hemangiomului infantil;
• posibilitatea de anulare a glucocorticoizilor;
• durata mai scurtă a tratamentului;
• recidive rare și recurente;
• reducerea numărului și ușurinței efectelor secundare;
• ieftinitatea medicamentului;
• mecanism multidirecțional de acțiune.

Să analizăm în detaliu mecanismul de acțiune al propranololului. Propranololul provoacă o îngustare a vaselor hemangiomului. După cum este bine cunoscut, este reglementată de diverși factori endogeni, printre care rolul cheie jucat de nervos autonom adrenalina sistem neurotransmitator care poate provoca vasoconstrictie prin activarea receptorilor beta1-adrenergici, sau vasodilatație prin activarea receptorilor beta2-adrenergici. În funcție de presiunea parțială a oxigenului și a dioxidului de carbon, tonul vaselor crește sau scade în consecință. În plus, tonul este reglementat și alți mediatori care fie constrictoare nave (endotelina-1, angiotensina II, vasopresina) sau extinderea ei (prostaciclina, oxid nitric și dopamină).

Vasodilatatori efect de adrenalină cauzate de activarea beta2-adrenoceptor mediat printr-o cascadă de semnal de transmisie biochimice. Receptorii beta2 activat de adrenalină interacționează cu proteina Gs în celulele endoteliale. Aceasta proteina trimer de legare GTP în interacțiunea cu receptorul se descompune la o subunitate, care este schimbul de PIB pentru GTP este activată și beta-gamma-subunitate (poate avea activitate intrinsecă), al subunității interacționează cu adenilat enzimă membrană ciclazei. Adenilat ciclaza catalizează conversia ATP în AMP ciclic (cAMP), care servește ca un al doilea mesager și activează protein kinaza A (dependentă de cAMP kinaza A). Subunitățile catalitice activate ale A-kinazei fosforilează apoi diferite proteine, care sunt substraturile acesteia. Aceasta transferă grupul fosfat din ATP la un reziduu specific de aminoacizi (serie sau treonină). In celulele endoteliale activate A-kinazei stimulează NO-sintaza, ceea ce duce la creșterea producției de NO și eliberare. NO diffuses în celulele musculare netede, la rândul lor, activează guanilat ciclazei solubile care catalizează formarea guanozin monofosfatului ciclic (cGMP). Acesta din urmă activează proteina kinaza G, care induce relaxarea vasculară prin fosforilarea miozinei.

Propranololul inhibă acțiunea vasodilatatoare a adrenalinei prin blocarea beta2-adrenoreceptorilor. Ca rezultat al îngustării vaselor de sânge, fluxul de sânge din tumoare scade, culoarea tumorii se modifică și intensitatea devine (mai ușoară) după 1-3 zile de la începerea tratamentului.

1. Vasodilatație. Controlul tonusului vascular, agonistul beta-adrenergic, provoacă vasodilatație prin eliberarea de NO. În contrast, antagoniștii beta-adrenergici, cum ar fi propranololul, provoacă vasoconstricție (prin inhibarea sintezei și eliberarea NO).
2. Angiogenezei. Agoniști beta-adrenergici stimulează sinteza factorilor pro-angiogenici (factori de creștere (VEGF și bFGF) și metaloproteinaze matriceale (MMP-2 și MMP-9)) și activarea cascadelor pro-angiogenici (ERK / MAPK), care este însoțită de creșterea angiogeneza. Propranolol scade nivelul proteinei pro-angiogenic si inhiba cascada de ERK / MAPK, care este însoțită de o scădere a angiogenezei.
3. Apoptoza. Beta-agoniștii adrenergici inhibă apoptoza cu src. În contrast, beta-blocanții indică apoptoza.

Propranololul reduce de asemenea expresia VEGF. În faza proliferativă a formării hemangiom crește colagenazei IV, factorii proangiogenici, factorul de creștere al endoteliului vascular (VEGF) și, într-o măsură mai mică, factorul de creștere a fibroblastelor. Cu involuția hemangiomului, formarea lor scade. Inhibitor tisular al metaloproteinazei (TIMP) este exprimată numai în faza de involuție hemangioamelor. Când hipoxie crește expresia VEGF datorită unei creșteri a factorului de transcripție, hipoxie HIF la: deficit de oxigen duce la creșterea concentrației intracelulare de HIF la în formă activă. HIF-la induce transcripția genei VEGF, având ca rezultat proliferarea crescută a celulelor endoteliale și în jurul proteazelor secretate (metaloproteaze), care sunt necesare pentru reorganizarea celulelor extracelulare diferentierea matricei de coordonare vasculare (celulele endoteliale, celulele musculare netede, pericite) si angiogeneza. Vasele nou formate crește livrarea de oxigen, ceea ce duce la o scădere a formei active a nivelurilor HIF la și exprimarea ulterioară a VEGF. În consecință, există mecanisme fiziologice pentru reglarea angiogenezei atunci când presiunea parțială a oxigenului se schimbă.

Foarte important, expresia VEGF este controlată nu numai că presiunea parțială a oxigenului (cu asistența HIF la), dar și prin stimularea adrenergică. Sa demonstrat că epinefrina și norepinefrina pot induce expresia VEGF. Src - este un mediator al protein kinazei A, care aparține familiei de tirozin kinazei citoplasmatice implicată în cascada de transducție a semnalului kinazelor extracelular dependente de semnal (ERK) / protein kinaze mitogenstimuliruemyh (MAPK). ERK și MAPK sunt serin / treonin kinaze fosforilează factori de transcripție nucleară care reglează expresia multor gene implicate în controlul proliferării. VEGF in sine are efecte pro-angiogene, cel puțin parțial cauzată de activarea ERK / MAPK cascadă. Prin urmare, atunci când stimularea proliferării beta2-adrenoreceptorilor a celulelor endoteliale pot fi activate prin două mecanisme diferite: creșterea activității căii de semnalizare ERK / MAPK (probabil de src, receptorul nespongioase) și inducerea eliberării de VEGF, care se poate activa cascada ERK / MAPK . Prin urmare, beta-blocante, cum ar fi propranolol, reducerea expresiei VEGF, inhiba angiogeneza. Luând în considerare faptul că tulburarea proliferativă a celulelor endoteliale este critica in patogeneza hemangioame, capacitatea de a inhiba beta-blocantelor activitatea VEGF poate fi explicată prin efectul lor pronunțat asupra proliferării hemangioamelor. Este interesant de observat că un efect similar a fost observat pentru corticosteroizi sunt încă utilizate pentru tratamentul hemangioamelor.

O altă caracteristică a beta-blocantelor este efectul lor asupra activității metaloproteinazelor matriceale (MMP), referitoare la proteazele solubile și legate de membrană catalizează degradarea și transformarea proteinelor matricei extracelulare. Acestea joacă un rol-cheie în procesele fiziologice și patofiziologice, cum ar fi proliferarea celulelor, migrarea lor si aderenta, embriogeneza, vindecarea rănilor și angiogeneza implicate in cresterea tumorii si metastazelor. În condiții fiziologice, activitatea MMP este reglată la diferite nivele: transcriere, activarea precursori inactivi (tsimogenov), interacțiunea cu componente ale matricei extracelulare, și inhibarea inhibitorilor endogeni cum ar fi TIMP.

La copiii cu hemangiomi în faza proliferativă, s-au evidențiat valori crescute ale izoenzimelor MMP-2 și MMP-9 în probele de sânge și țesut. MMP-9 este implicat în migrarea celulelor endoteliale și tubulogeneza (stadiul inițial al angiogenezei). Sa demonstrat că inhibarea MMP-9 încetinește angiogeneza celulelor endoteliale ale microvaselor umane.

Există dovezi că expresia MMP-9 și MMP-2 este reglementată de beta-adrenoreceptorii. Expresia crescută a MMP-2 și MMP-9, provocată de agoniști (epinefrină și norepinefrină), este inhibată de propranolol. Scăderea expresiei propranololului MMP-9 conduce la inhibarea tubulogenezei celulelor endoteliale, care este mecanismul efectului antiangiogen al propranololului.

Procesele de apoptoză sunt reglementate de un număr de capsase, procapsaze și proteine din familia celulelor B de limfom 2 (bcl-2). Un nivel scăzut de apoptoză se observă în faza proliferativă a hemangioamelor. Totuși, în faza de involuție, frecvența apoptozei este crescută de 5 ori, iar expresia apoptozei inhibitoare a proteinei bcl-2 scade în paralel. Blocarea receptorilor beta-adrenergici cu propranolol poate induce apoptoza în diferite celule: în celulele endoteliale sau în celulele cancerului pancreatic. Interesant este faptul că blocantul beta1-selectiv metoprolol are un efect apoptotic mult mai puțin pronunțat, iar blocantul selectiv beta2-butoxamină induce puternic apoptoza în comparație cu propranololul. În consecință, inducerea apoptozei poate fi un alt mecanism posibil pentru acțiunea terapeutică a propranololului împotriva hemangioamelor copiilor.

Cu toate avantajele propranolol, ca orice remediu, nu este lipsit de deficiențe - efecte secundare. Aceasta este o bine cunoscută bradicardie, hipotensiune arterială, AV-blocadă, bronhospasm (de obicei la copii atopici), sindromul Raynaud, rareori - reacții alergice cutanate.

Dacă aceste încălcări sunt prezente inițial, aceasta este o contraindicație pentru numirea propranololului. Prin urmare, selectarea atentă a pacienților înainte de a începe tratamentul cu acest medicament. Utilizarea beta-blocantelor trebuie evitată în timpul primei săptămâni de viață, când nou-născuții ating nivelul treptat al consumului de lapte și șansele de a dezvolta hipoglicemie spontană sunt ridicate. Majoritatea sugarilor cu hemangioame care primesc tratament sunt mai în vârstă și au un nivel nutrițional suficient.

Propranolol este utilizat la copii mici pentru diferite indicații (hipertensiune, defecte cardiace congenitale, tahicardie supraventriculară, sindrom intervalul QT alungit, hipertiroidism) la o doză de 8 mg / kg / zi. În tratamentul propranolol hemangioame observate complicații, cum ar fi hipotensiune arterială, bradicardie și hipoglicemie sinusală, care a avut nici o semnificație clinică serioasă, dar a subliniat necesitatea de monitorizare atentă și monitorizare a tuturor sugarilor cu propranolol în tratamentul hemangioamelor. Efectele Bungy posibile ale propranolol sunt mult semnificație clinică minimă în comparație cu efecte secundare grave (diplegie spastică) utilizate anterior medicamente anti-angiogenice, cum ar fi interferon-a. Efectele nedorite ale terapiei cu corticosteroizi sunt de asemenea bine cunoscute.

Regimul de dozare propus de propranolol - 2-3 mg / kg în 2-3 doze - nu ia în considerare caracteristicile individuale ale pacienților. Gradul de biotransformare a propranololului diferă semnificativ la diferiți pacienți și, în legătură cu aceasta, atunci când se administrează aceeași doză de medicament, pot fi obținute concentrații care diferă una de alta cu un factor de 10-20. Acest lucru se datorează faptului că propranololul este metabolizat cu participarea izoenzimei CYP2D6 a citocromului B-450, care are polimorfism genetic. Întreaga populație este împărțită în metabolizatori lenți, rapizi și normali. Rezultatul mutației genei CYP2D6 poate fi lipsa sintezei acestei enzime, sinteza unei proteine defecte care nu are activitate sau cu activitate redusă. Prevalența metabolizatorilor lenți în rândul diferitelor grupuri etnice variază foarte mult. Se știe că în populația europeană, inclusiv printre ruși, există 5-10% dintre ei.

Semnificația clinică a metabolismului lent - în sporirea efectului atribuit dozele terapeutice uzuale de propranolol și mult mai frecvente și mai devreme (din cauza scăderii clearance-ului) dezvoltarea efectelor secundare, cum ar fi hipotensiune, bradicardie, bloc AV și bronhospasm.

Metabolizatorii rapizi pentru CYP2D6 sunt purtători ai unei alele mutante, ceea ce reprezintă o dublare (duplicare) a genei CYP2D6.

La acești pacienți, se așteaptă o scădere a efectului terapeutic datorită biotransformării accelerate și eliminării medicamentului, astfel încât propranololul trebuie administrat la o doză crescută de 3 mg / kg sau mai des de 4 ori pe zi.

Cu toate acestea, chiar și la un nivel normal pentru o lungă perioadă de metabolismul propranolol aplicarea acesteia duce la o scădere a biotransformarea medicamentului, care este însoțită de o creștere în jumătatea perioadei sale de eliminare. În consecință, frecvența administrării medicamentului trebuie redusă sau doza redusă la 1 / 4-1 / 2 din doza inițială. Prin urmare, ar fi adecvat la pacienții cu hemangiom infantil inainte de a prescrie propranololul determina activitatea inițială a CYP2D6, care va identifica un grup de oameni cu metabolism lent, rapid și normal al propranolol pentru a selecta regimul de dozare adecvat administrat pacientului, în scopul de a optimiza doza de propranolol și efectul terapeutic al acestuia. În același timp, imposibilitatea determinării citocromului izoenzime P450 poate incepe tratamentul cu propranolol cu doză inițială de 1 mg / kg, cu primirea de frecvență de 2 ori pe zi, iar în absența unor modificări pronunțate ale ritmului cardiac, a tensiunii arteriale sau alte efecte secundare se ridică la nivelul recomandat de 2 mg / kg de 3 ori pe zi.

Avand in vedere cele de mai sus, autorii sugereaza urmatoarele tactici de monitorizare a pacientilor care sunt prescrise propranolol.

În primele 6 ore după prescrierea propranololului, tensiunea arterială și pulsul sunt monitorizate la fiecare oră. În absența efectelor secundare, copilul este eliberat pentru tratament la domiciliu și apoi inspectat după 10 zile, apoi o dată pe lună - pentru a evalua tolerabilitatea medicamentului. În acest caz, tensiunea arterială și pulsul, greutatea (pentru ajustarea dozei) sunt măsurate. Dacă este posibil, se efectuează o măsurare cu ultrasunete a tumorii în a 60-a zi de tratament. În fiecare vizită, tumora este fotografiată. O bandă centimetru obișnuită poate fi, de asemenea, utilizată pentru măsurarea tumorii.

Studiile clinice privind utilizarea propranololului pentru tratamentul hemangiomului infantil au fost efectuate în RCCH (Moscova).

Scopul studiului a fost de a determina indicațiile, de a elabora regimurile de tratament, de a monitoriza terapia medicamentoasă și criteriile de eficacitate pentru tratamentul blocantelor de angiogeneză de către hemangiomul infantil.

Pacienții cu hemangiom infantil au fost selectați în stadiul de proliferare (45 pacienți de la 2 luni până la 1,5 ani). Studiul nu a inclus pacienți cu contraindicații la numirea beta-blocantelor.

Toți pacienții incluși în studiu au fost prescris cu propranolol pentru o perioadă de 6 luni. Doza inițială este de 1 mg / kg și zi. Cu o regresie tumorală nedetectabilă, doza a fost crescută la 3 mg / kg / zi sau prednisolon a fost prescris suplimentar, iar la pacienții cu vârsta mai mare de 1 an sa efectuat ocluzia endovasculară.

Înainte de începerea tratamentului, a fost efectuată o descriere detaliată a statutului local și a fotografiei. După numirea tratamentului timp de 7 zile, statutul local a fost evaluat zilnic, apoi - o dată pe lună.

Pentru a determina siguranța terapiei la pacienți înainte de numirea tratamentului, a fost efectuată electrocardiografia cu o evaluare a frecvenței cardiace și a conducerii atrioventriculare. În primele 7 zile. Ritmul cardiac a fost măsurat zilnic, iar în ziua a șaptea a fost efectuată electrocardiografia (în continuare - lunar). Pacienții cu vârsta peste 10 ani au fost monitorizați și pentru tensiunea arterială și funcția de respirație externă.

Odată cu dezvoltarea bradicardiei, a blocărilor atrioventriculare de grade II-III, a hipotensiunii arteriale și a obstrucției bronșice, tratamentul a fost întrerupt.

Rezultatele au fost evaluate prin stoparea creșterii și reducerea mărimii hemangiomului, reducându-i densitatea și luminozitatea, precum și vindecarea tulburărilor trofice pe suprafața tumorii și absența dinamicii clinice negative.

Tratamentul de șase luni a fost finalizat la 10 pacienți, la 6 pacienți tratamentul a fost întrerupt din cauza efectelor secundare, în 29 tratamentul a continuat. Toți pacienții care au terminat tratamentul au avut regresie completă a hemangiomului, dar trei pacienți au necesitat o creștere a dozei de propranolol și unul a avut ocluzie endovasculară. În tratamentul continuu, hemangioamele se află în diferite stadii de regresie, dar rata de regresie variază. La 11 pacienți, nu este suficient ca corecțiile necesare tratamentului: escaladarea dozei propronalola (10 pacienți), adăugarea de alte terapii, inclusiv kortikosterioidov destinație (3 pacienți) și a ocluziei endovascular (5 pacienți).

Ca rezultat al studiilor noastre, putem concluziona că propranololul este eficient și suficient de sigur în tratamentul hemangiomului infantil și poate fi utilizat ca preparat de primă linie. Efectul terapeutic pronunțat al propranololului asupra creșterii hemangioamelor poate fi datorat a trei mecanisme moleculare: vasoconstricție, inhibarea angiogenezei și inducerea apoptozei. Toate acestea pot fi implicate în toate etapele tratamentului: devreme (schimbarea culorii suprafeței prin hemangiom), intermediar (oprirea creșterii hemangiomului) și întârzierea (regresia tumorii). Apoptoza nu duce întotdeauna la o regresie completă a hemangiomului și după întreruperea tratamentului cu propranolol, creșterea acestuia poate fi reluată. Tratamentul trebuie să dureze până la finalizarea fazei proliferative de hemangiom. Pentru a dezvolta un protocol pentru dozarea optimă a fiecărui pacient, sunt necesare cercetări suplimentare.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Miere de albine. științele AA Mylnikov, Cand. Miere de albine. RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Noi posibilități în tratamentul hemangioamelor infantile cu ajutorul propranololului // Medicină practică. 8 (64) Decembrie 2012 / volumul 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],