Sindromul limfoproliferativ legat de X: simptome, diagnostic, tratament

Sindromul limfoproliferativ asociat cu X (XLP) este o boală ereditară rară, caracterizată printr-o încălcare a răspunsului imun la virusul Epstein-Barr-EBV. XLP a fost identificat pentru prima dată în 1969 de către David T. Purtilo și colab., Care a observat o familie în care băieții au murit de mononucleoza infecțioasă. Boala a fost numită "sindromul Duncan" - cu numele de familie. După ceva timp, aceasta a devenit imunodeficienta desemnată în literatură ca sindromul X-linked limfoproliferative, daune genei care duce la boala lui Duncan a fost identificat în 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogeneza sindromului limfoproliferativ legat de X.

EBV este legat de familia virusurilor herpetice umane, persistă în celulele gazdă de-a lungul vieții. Introducerea EBV în organism conduce la dezvoltarea diferitelor condiții, de la transportul asimptomatic până la dezvoltarea infecțiilor severe EBV, boli limfoproliferative și oncologice.

Particula de virus este format dintr-un înveliș - superkapsida care transporta genele de capsidă (antigen capsidei virale - VCA și antigen precoce - EA) și glicoproteinelor de suprafață care promovează introducerea virusului în celulă; o etichetă care conține proteinele necesare pentru replicarea virusului; nucleul care conține ADN viral încapsulat în nucleocapsid. O parte din aceste proteine este responsabilă pentru inserția în celulele țintă și pentru replicarea virusului. Acțiunea altor proteine virale are scopul de a reduce nivelul de EBV pierdut de sistemul imunitar al gazdei în timpul persistenței latente. Genomul viral este un ADN dublu catenar format din aproximativ 172.000 de perechi de nucleotide care codifică aproximativ 100 de proteine.

EBV infectate în rândul populației este în medie de 90%. În 70% din cazuri, infecția are loc până la 3 ani. Până la vârsta de 50 de ani, infecția cu EBV atinge 100%. Majoritatea persoanelor suferă o infecție subclinică sau sub forma unui sindrom catarhic ușor în copilărie și adolescență. Infecția primară expusă clinic apare în principal în zona de mononucleoză infecțioasă la vârsta de 5-15 ani. După infecția primară primară EBV, persistența virusului rămâne în celulele de memorie B de-a lungul vieții.

Introducerea E8V în celulele sistemului imunitar duce la realizarea unui lanț de interacțiuni complexe de proteine virale cu proteine celulare, rezultatul căruia este activarea policlonală a limfocitelor transformate de virus.

Răspunsul imun normal la o producție (acută sau reactivarea latente) Infecțiile EBV se efectuează prin eliminarea limfocitelor infectate cu virusul kpetok tsitotaksicheskimi T (în special CD8 +) și celulelor NK și acțiunea anticorpilor de neutralizare care inhibă răspândirea virusului între celulele țintă.

Activarea T și celulelor NK este inițiată de interacțiunea dintre liganzi infectați molecule de suprafață B-limfocite cu legate de imunoglobulina CD2 superfamiliei omoloage: molecula de semnalizare, limfocite (semnalizare limfocitara molecula de activare de activare - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Compusul rezultat al SLAM cu proteină asociată SLAM (SAP) în citoplasmă celulelor T are loc de limfocite activarea semnalizării. Este nevoie de SAP și pentru a transmite un semnal de activare de la 2B4 asupra celulelor NK.

Când se infectează persoanele cu EBV cu defecte în gena SAP, se realizează fenotipul sindromului limfoproliferativ legat de X. Astfel de pacienți sunt caracterizați printr-o întrerupere a activării și o scădere a citotoxicității celulelor CD8 + și NK, o scădere a sintezei citokinelor proinflamatorii și de reglare.

Simptomele sindromului limfoproliferativ legat de X.

Ca urmare a încălcării răspunsului imun, ceea ce duce la proliferarea necontrolată a celulelor B transformate cu EBV și infecția cu virusul de noi celule țintă apar manifestări clinice de debut și imunologice ale XLP. Sunt descrise cele patru cele mai comune XLP fenotip: mononucleoza severa si de multe ori fatale, infecțioase, starea maligne limfoproliferative (limfom, leucemie - în principal, cu celule B), anemie sau pancitopenie, inclusiv ca urmare a sindromului hemofagocitic induse de virus, disgamaglobulinemie. De asemenea, a descris dezvoltarea vasculită necrozantă sistemică cu corioretinită limfoide. Motivele pentru dezvoltarea unui anumit fenotip XLP nu sunt bine înțelese. Este foarte probabil ca o combinație de factori genetici cu factori externi să determine diferite manifestări clinice.

Printre factorii externi, contactul pacientului XLP cu EBV este de cea mai mare importanță pentru dezvoltarea anumitor manifestări clinice. Infecția cu virusul este mecanismul de declanșare a formării celor mai grave, rapid-progresive și letale boli, cum ar fi mononucleoza fulminantă infecțioasă, sindromul hemofagocitar. În 10% din cazuri, fenotipul XLP apare înainte de infecția cu EBV. De regulă, în acest caz, se dezvoltă disgamaglobulinemia și limfoamele.

Cea mai severă manifestare a XLP este mononucleul infecțios fulminant, care la 58% dintre pacienți duce la deces. Pacientii observate episoade de febră și leucocitoza cu apariția de celule mononucleare atipice, limfadenopatie si hepatosplenomegalia din cauza infiltrarea limfocitară. Poate exista o erupție cutanată maculopapulară, fenomene catarrale, amigdalită severă. Severitatea cursului este determinată de deteriorarea progresivă a hepatocitelor cu formarea necrozei extinse. Deteriorarea celulelor și a vaselor din ficat apare sub influența citokinelor produse de limfocitele T citotoxice circulante. Insuficiența acută rapidă progresivă a ficatului este cea mai frecventă cauză de deces a pacienților cu XLP care au dezvoltat mononucleoză infecțioasă.

Citopeniei ca afecțiuni acute la pacienții cu XLP se dezvoltă mai rar. Se poate izola anemia roșie, anemia aplastică sau autoimună. Cele citopenii cele mai severe observate datorită dezvoltării asociate virusului lymphohistiocytosis hemophagocytic (HLH), care este rezultatul expansiunii măduvei osoase cu celule B, citotoxicitatea celulelor T și cytokinemia. Clinica de HLG asociată virusului se poate dezvolta atât pe fundalul unei mononucleoze infecțioase severe, cât și independent. Principalele sale simptome - o citopenie progresivă cu afectarea unuia sau mai multor germeni de sânge, fenomene hiperplazie lymphohistiocytic și fagocitoza celulelor sanguine în măduva osoasă, cel puțin - în alte organe. În absența tratamentului, activarea limfociteocitelor conduce la un rezultat fatal ca rezultat al complicațiilor (infecții severe, sângerare, insuficiență cardiopulmonară) în aproape 100% din cazuri.

Disgamaglobulinemie, așa cum sa menționat deja mai sus, pot fi dezvoltate ca în EBV-pozitiv și la pacienții cu EBV negativ cu XLP, cel mai adesea, există diferite tipuri de hipogamaglobulinemie: scăderea nivelurilor de imunoglobuline, deficiența selectivă de IgA, deficit de IgA și IgG la normale sau crescute IgM. Mai puțin frecvent sunt hipergamaglobulinemia. Deficit imun la pacienți cu XLP este o natură combinată, ceea ce duce la dezvoltarea nu numai de grave bacteriene, și fungice, virale și infecțiile oportuniste.

Poli- Necontrolate și limfoproliferare oligoclonale 30% dintre pacienții cu XLP conduce la dezvoltarea de limfom. Cel mai adesea, acest nehodzhkinskkie celulelor B sau limfom Hodgkin, inclusiv sarcomul imunoblastic, T și mai rar limfoamelor celulelor NK, carcinomul nazofaringian, și gastro-intestinale, tumori musculare netede. Localizarea acestora în majoritatea cazurilor extranodală, aproximativ 80% din ele se dezvoltă în unghiul ileocecal.

Diagnosticarea XLP este adesea dificilă datorită polimorfismului imaginii clinice și a rarității bolii. Cu toate acestea, uneori, prognosticul bolii depinde de diagnosticul timpuriu și corect.

Confirmarea finală a diagnosticului de XLP este detectarea mutației genei SH2D1A prin efectuarea unei analize genetice moleculare. Cu toate acestea, defalcările în gena SAP sunt detectate doar la 60-70% dintre pacienții cu o clinică XLP tipică și un istoric familial pozitiv. Absența unei mutații în analiza genetică nu trebuie să excludă diagnosticul de XLP. La studierea expresiei SAP la pacienții cu fenotip XLP fără o mutație identificată și la pacienții cu diagnostic confirmat genetic, a fost scăzut sau absent în ambele cazuri. Astfel, pentru diagnosticarea bolii la pacienții cu fenotipuri XLP tipice și atipice, se recomandă utilizarea unei combinații de analiză genetică a SH2D1A și evaluarea nivelului expresiei SAP.

Diagnosticul XLP dificil pentru boala atipice, care pot dispărea sub masca altor deficiențe primare ale sistemului imunitar, HLH primar, leucemie și alte boli maligne. In cele mai multe cazuri, la niveluri mai scăzute ale uneia sau mai multor fracțiuni de imunoglobuline conjugate cu infecție, boli autoimune (citopenie imună, sindromul hemophagocytic, autoimune și boli inflamatorii ale tractului gastro-intestinal), procese maligne și la excluderea altor imuno producerea de anticorpi cu defecte, totală diagnosticată imunodeficienței variabile (OBID). Într-un studiu genetic, mai mulți pacienți cu CVID și un istoric familial au fost diagnosticați cu XLP. Astfel, analiza genei 5H2D1A trebuie efectuate la toți pacienții cu o imagine a unui CVID de sex masculin, mai ales în cazul în care apa se întâlnește familia unui singur caz de CVID la bărbați.

Tratamentul sindromului limfoproliferativ legat de X.

Nu s-au dezvoltat abordări unice pentru tratamentul pacienților cu XLP. Diferite scheme de prevenire pot fi utilizate în cazul detectării unui defect în stadiile preclinice ale cursului XLP. Mai întâi, boala poate fi asumată la băieți cu un istoric familial caracteristic și gri sau PCR-negativ în ceea ce privește EBV. Ca agent preventiv, aciclovirul poate fi utilizat. Sa demonstrat că administrarea sa timpurie inhibă replicarea virală în orofaringe. Cu scopul preventiv, unii autori recomandă utilizarea terapiei IVIG. Cu toate acestea, nici aciclovirul, nici imunoglobulina intravenoasă nu împiedică infecția cu EBV.

Odată cu dezvoltarea unei imagini clinice a unuia dintre fenotipurile XLP, este necesară o terapie specifică. Când se recomandă hipogammaglobulinemia de a utiliza imunoglobulină intravenoasă lunar într-o doză de întreținere, precum și terapia cu antibiotice.

Pentru tratamentul mononucleozei infecțioase fulminante a folosit o combinație de doze mari de aciclovir - 500 mg / m ² și metilprednisolon (. 5-6 mg / kg / zi) Prin terapie high-IVIG cu anticorpi anti-EBV-titru ridicat de terapie înaltă și asociere cu IgIV interferon-alfa , cu toate acestea, atunci când au fost utilizate ambele regimuri, sa obținut doar un efect pozitiv pe termen scurt.

Odată cu dezvoltarea sindromului hemofagocitic recomandat protocol de tratament HLH-94 - combinația dexametazonă în doză mare cu etoposidă (VP-16) timp de 15 luni sau pentru protocolul de imunosupresie propus de N. Jabado. Ambele protocoale permit controlul activării limfocitelor-macrofage în cadrul XLP și, ulterior, conducerea TSCS.

Pentru tratamentul bolilor maligne care apar în fundalul XLP, se aplică protocoalele standard corespunzătoare terapiei antineoplazice.

Perspectivă

Având în vedere prognosticul slab al cursului bolii, o metodă radicală de tratare a XLP este TSCC înainte de infecția cu EBV, dar experiența transplantului este foarte limitată.