Virusii oncogeni (oncovirusuri)

Pentru a explica natura cancerului, au fost propuse două teorii dominante - mutaționale și virale. În conformitate cu primul cancer este rezultatul mutațiilor succesive ale unui număr de gene într-o singură celulă, adică se bazează pe schimbările care apar la nivelul genelor. Această teorie a fost finalizată în 1974 de către F. Burnett: o tumoare de cancer este monoclonal dintr-o singură celulă somatică originală, mutații în care sunt cauzate de agenți chimici, fizici și viruși care dăunează ADN-ului. În populația acestor celule mutante, o acumulare de mutații suplimentare mărește capacitatea celulelor la reproducere nerestricționată. Cu toate acestea, acumularea de mutații necesită un anumit timp, prin urmare, cancerul se dezvoltă treptat, iar probabilitatea apariției bolii depinde de vârstă.

Teoria genetică a cancerului de virus a fost formulată cel mai clar de către omul de știință rus LA Zilber: cancerul provoacă viruși oncogeni, se integrează în cromozomul celulei și creează un fenotip de cancer. Recunoașterea deplină a teoriei virale-genetice pentru ceva timp pentru a lasa faptul ca multe virusuri oncogene au un genom ARN, deci nu a fost clar modul în care este integrat în cromozomul celulei. Odată ce aceste virusuri au fost descoperite reverstranscriptaza capabile să reproducă din virion provirus ARN-ADN, acest obstacol a dispărut și teoria virale-genetic a fost recunoscut de-a lungul cu mutatie.

Contribuție semnificativă la înțelegerea naturii cancerului a făcut o descoperire în compoziția genei oncogene virusurilor malignitate - oncogena și predecesorul său, prezentă în celulele umane, mamifere și păsări - proto-oncogene.

Proto-oncogenele sunt o familie de gene care efectuează funcții vitale într-o celulă normală. Ele sunt necesare pentru reglarea creșterii și reproducerii. Produsele proto-oncogene sunt diverse proteine kinaze, care efectuează fosforilarea proteinelor celulare de semnalizare, precum și factorii de transcripție. Acestea din urmă sunt proteinele - produsele proto-oncogene c-myc, c-fos, c-jun, c-myh și celule supresoare gene.

Există două tipuri de oncovirusuri:

• Virusuri care conțin o oncogenă (unul + virusuri).
• Virușii care nu conțin oncogene (viruși unul).
• Un virus + poate pierde o oncogenă, dar acest lucru nu deranjează funcționarea normală. Cu alte cuvinte, oncogena însăși nu este necesară de virus.

Diferența principală dintre virusuri și unul + unu „este după cum urmează:. + Un virus, care pătrunde în celulă, fără a provoca transformarea ei într-un cancer sau este foarte rar unul dintre virus“, care se încadrează în nucleul celulei, se transforma intr-un cancer.

În consecință, transformarea unei celule normale într-o tumoare se datorează faptului că oncogen fiind introducerea în cromozomul celulei, aceasta conferă o nouă calitate, care îi permite să reproducă incontrolabil în organism pentru a forma o clonă a celulelor canceroase. Mecanismul de transformare a unei celule normale într-un cancer seamana cu bacteriile transductie in care fagul temperat integrat în cromozomul bacteriei, le dotează cu proprietăți noi. Acest lucru este cu atât mai probabil ca virusurile oncogene se comporte ca transpozoni: ele pot fi integrate în cromozom, pentru ao muta de la o locație la alta sau de a trece de la un cromozom la altul. Esența problemei este aceasta: cum proto-oncogene devine o oncogena atunci când interacționează cu virusul? În primul rând, este necesar de menționat faptul că important virusul din cauza ratei ridicate a promotorilor de reproducere a lucra cu o activitate mult mai mare decât promotori în celule eucariote. Prin urmare, atunci când unul „-virus integrat în cromozomul celulei adiacente unuia dintre proto-oncogene, el susține lucrarea acest promotor al genei. Ieșind din cromozom, frânturi genomului viral al ei proto-oncogene, acesta din urmă devine parte a genomului viral și este transformată într-o oncogenă și virusul de unul -. într-un singur + -virus integrat în cromozomul unei alte celule, acest lucru are ONC „-virus-l transduce simultan oncogene și cu toate consecințele. Acesta este cel mai comun mecanism oncogenice de formare (unu +) - Virus și transformarea începutul unei celule normale într-o tumoare. Sunt posibile alte mecanisme pentru transformarea proto-oncogenei într-o oncogenă:

• translocarea proto-oncogenei, ca urmare a faptului că protooncogena este adiacentă la un promotor viral puternic, care o duce sub control;
• amplificarea proto-oncogenei, ca urmare a creșterii numărului de copii ale acesteia, precum și a cantității de produs sintetizat;
• conversia proto-oncogenei într-o oncogene se datorează mutațiilor cauzate de mutageni fizici și chimici.

Astfel, principalele motive pentru transformarea proto-oncogenei într-o oncogenă sunt următoarele:

• Includerea proto-oncogenului în genomul virusului și transformarea acestuia într-unul + virus.
• Introducerea unui proto-oncogen sub controlul unui promotor puternic, fie ca urmare a integrării virusului, fie ca urmare a translocării blocului de gene în cromozom.
• Mutații punctuale în protooncogene.

Amplificarea proto-oncogene. Consecințele tuturor acestor evenimente pot fi:

• o modificare a specificității sau a activității produsului proteic oncogen, în special deoarece foarte des includerea unui protooncogen în genomul virusului este însoțită de mutații protooncogene;
• pierderea reglării specifice a celulelor și temporale a acestui produs;
• o creștere a cantității de produs proteic al oncogenei care este sintetizată.

Produsele oncogene sunt, de asemenea, protein kinaze și factori de transcripție, astfel încât tulburările în activitatea și specificitatea protein kinazelor sunt considerate inițiale declanșatoare pentru transformarea unei celule normale într-o celulă tumorală. Din moment ce familia de proto-oncogene este alcătuită din 20-30 de gene, familia de oncogene include în mod evident nu mai mult de trei duzini de variante.

Cu toate acestea, malignitatea unor astfel de celule depinde nu numai de mutațiile proto-oncogene, ci și de modificările efectului asupra genelor din mediul genetic, ca întreg, caracteristic unei celule normale. Aceasta este teoria genelor moderne a cancerului.

Astfel, motivul principal pentru transformarea unei celule normale într-unul cel malign este mutația proto-oncogenei sau intrarea sa în controlul unui promotor viral puternic. Diferiți factori externi care determină formarea de tumori (substanțe chimice, radiații ionizante, iradiere UV, viruși, etc.). Acționează pe aceeași țintă - protooncogen. Acestea se găsesc în cromozomii celulelor fiecărui individ. Sub influența acestor factori, este inclus unul sau altul mecanism genetic care conduce la o schimbare a funcției proto-oncogenei, iar acest lucru, la rândul său, dă naștere la degenerarea unei celule normale într-o cel malign.

O celulă de cancer are în sine proteine virale virale sau propriile proteine modificate. Este recunoscută de limfocitele T-citotoxice și este distrusă cu participarea altor mecanisme ale sistemului imunitar. In plus celulele canceroase ale limfocitelor T citotoxice sunt recunoscute și distruse de către alte celule killer: NK, Pit-celule, B-killer și K celule a căror activitate citotoxică depinde de anticorpi. Ca celule K, leucocitele polimorfonucleare pot funcționa; macrofage; monocite; trombocite; celulele mononucleare ale țesutului limfoid, lipsite de markeri ai limfocitelor T și B; T-limfocite având receptori Fc pentru IgM.

Un efect antitumoral este posedat de interferoni și de alți compuși biologic activi formați de celule imunocompetente. În particular, celulele canceroase sunt recunoscute și distruse de un număr de citokine, în special de factorul de necroză tumorală și de limfotoxină. Acestea sunt proteine conexe cu o gamă largă de activitate biologică. Factorul de necroză tumorală (TNF) este unul dintre principalii mediatori ai reacțiilor inflamatorii și imune ale organismului. Este sintetizat de diferite celule ale sistemului imunitar, în principal macrofage, limfocite T și celule Kupffer din ficat. TNOa a fost descoperită în 1975 de către E. Karswell și colegii săi; este o polipeptidă cu o masă de 17 kD. Are un efect pleiotropic complex: induce exprimarea moleculelor de MHC clasa II în celulele imunocompetente; stimulează producerea de interleukine IL-1 și IL-6, prostaglandină PGE2 (servește ca regulator negativ al mecanismului de secreție a TNF); Ea exercită activitate chemotactică împotriva T mature, limfocite etc. Cel mai important rol fiziologic al TNF - .. Modularea creșterii celulare într-un organism (creștere de reglementare și tsitodifferentsiruyuschaya funcție). In plus, inhiba selectiv cresterea celulelor maligne si determina liza lor. Se presupune că activitatea de modulare a creșterii TNF poate fi utilizată în direcția opusă, și anume stimularea creșterii normale și suprimarea creșterii celulelor maligne.

Limfotoxina sau TNF-beta, - .. M m o proteină cu aproximativ 80 kDa și este sintetizată de unele subpopulații de limfocite T, de asemenea, are capacitatea de a liza celulele țintă care poartă antigeni străini. Abilitatea de a activa o funcție a celulelor NK, celule K, macrofage, neutrofile posedă alte peptide, în special peptide care sunt fragmente de molecule de IgG, de exemplu taftein (polipeptida cytophilous izolată din domeniul CH2), fragmentele Fab, Fc etc. Numai datorită interacțiunii constante a tuturor sistemelor imunocompetente, se asigură imunitate antitumorală.

Majoritatea oamenilor nu au cancer, nu pentru că ei nu au celule canceroase mutante, astfel încât acesta din urmă, care a apărut în timp util sunt recunoscute și distruse de către limfocitele T citotoxice și alte părți ale sistemului imunitar mai devreme decât timpul pentru a da o sămânță malignă. La astfel de persoane imunitatea antitumorală funcționează în mod credibil. În schimb, la pacienții cu cancer, celulele mutante nu sunt detectate în timp sau nu sunt distruse de sistemul imunitar, și în mod liber și să se înmulțească necontrolat. În consecință, cancerul este o consecință a imunodeficienței. Care este legătura de imunitate, astfel, suferința - este necesar să se afle, pentru a identifica modalități mai eficiente de combatere a bolii. În acest sens, o mare atenție este acordată dezvoltării de moduri de cancer Biotherapy bazate pe utilizarea cuprinzătoare și consecventă a modulatori ai reactivitatii biologice și imunologice, de exemplu. Substanțe E. Chimice sintetizate de celulele imunocompetente care sunt capabile de a modifica interacțiunea dintre un corp de reacție cu celule tumorale și pentru a oferi imunitate anti-tumorale. Cu astfel de modificatori reactivitatea imunologică devine posibilă influențarea în general asupra sistemului imunitar și selectiv la mecanismele sale distincte, inclusiv controlul factorilor de formare activarea, proliferarea, diferențierea, sinteza interleukinelor, factorului de necroză tumorală, limfotoxină, interferoni și T. N ., pentru a elimina starea imunodeficienței în cancer și pentru a îmbunătăți eficacitatea tratamentului său. Deja a vindecat mielom uman folosind celule killer activate-limfokinele și interleukina-2. În imunoterapia experimentală și clinică a cancerului, au fost evidențiate următoarele tendințe.

• Introducerea celulelor activate ale sistemului imunitar în țesuturile tumorale.
• Utilizarea limfatic și / sau monokine.
• Utilizarea imunomodulatorilor de origine bacteriană (cei mai eficienți derivați de LPS și peptidoglicani) și a produselor induse de acestea, în special TNF.
• Utilizarea anticorpilor antitumorali, inclusiv anticorpii monoclonali.
• Utilizarea combinată a direcțiilor diferite, de exemplu, prima și a doua.

Perspectivele utilizării modulatoarelor de reactivitate imunologică pentru bioterapia cancerului sunt neobișnuit de largi.

[1], [2], [3], [4], [5],