Colestaza: patogenie

Patogenia colestezei cu obstrucție sau strică mecanică a canalelor este evidentă. Medicamentele, hormonii, sepsisul provoacă leziuni ale citoscheletului și membranei hepatocitelor.

După cum se știe, procesul de formare a bilei include următoarele procese de transport volatile:

• apariția de hepatocite a componentelor biliari (acizi biliari, ioni organici și anorganici);
• transfera-le prin membrana sinusoidală în hepatocite;
• Excreția prin membrana tubulară în capilarul biliar.

Transportul componentelor biliare depinde de funcționarea normală a purtătorilor de proteine specifici ai membranelor sinusoidale și tubulare.

În centrul dezvoltării colestazei intrahepatice se încalcă mecanismele de transport:

• încălcarea sintezei proteinelor de transport sau a funcțiilor lor sub influența factorilor etiologici;
• încălcarea permeabilității membranelor hepatocitelor și ale ductului biliar;
• încălcarea integrității tubulare.

În cazul colestazei extrahepatice, rolul principal îl constituie încălcarea fluxului de bilă și creșterea presiunii în conductele biliare.

Ca rezultat al acestor procese, apare colestaza și componentele biliare pot curge excesiv în sânge.

Schimbările în fluiditatea membranei și activitatea Na ⁺, K ⁺ -ATPazei pot fi însoțite de dezvoltarea colestazei. Ethinil estradiolul reduce fluiditatea membranelor plasmatice sinusoidale. Într-un experiment pe șobolani, efectul etinilestradiolului poate fi prevenit prin administrarea S-adenozilmetioninei, donor al grupării metil, care influențează fluiditatea membranelor. Endotoxina Esherichia coli inhibă activitatea Na ⁺, K ⁺ -ATPază, aparent acționează ca etinilestradiolul.

Integritatea membranei tubulare poate fi compromisă de deteriorarea microfilamentelor (responsabile de tăieri ale tonurilor și a tubulilor) sau de joncțiunile strânse. Colestaza atunci când este expusă la falloidină se datorează depolimerizării microfilamentelor de actină. Clorpromazina afectează, de asemenea, polimerizarea actinei. Citochalazinul B și androgenii au un efect dăunător asupra microfilamentelor, reducând capacitatea contractilă a tubulilor. Spargerea joncțiunilor strânse (sub influența estrogen și faloidină) duce la dispariția barierei discretionare între hepatocite și penetrarea directă a moleculelor mari din fluxul sanguin în tubulii, substanțele dizolvate regurgitare biliare în sânge. Trebuie remarcat faptul că același agent poate influența mai multe mecanisme de formare a bilei.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Posibile mecanisme celulare de colestază

Compoziția lipidică / fluiditatea membranelor	Schimbare
Na +, K + -ATPază / alte proteine de transport	Inhibat
Citoscheletului	Distrus
Integritatea tubulilor (membrane, joncțiuni strânse)	A încălcat

Transportul vezicular depinde de microtubuli, a căror integritate poate fi perturbată de acțiunea colchicinei și clorpromazinei. Prin excreția inadecvată a acizilor biliari în tubuli sau prin scurgeri de pe tubuli, curentul biliar, dependent de acizii biliari, este întrerupt . Acest lucru contribuie, de asemenea, la încălcarea circulației enterohepatice a acizilor biliari. Ciclosporina A inhibă proteina de transport dependentă de ATP pentru acizii biliari ai membranei tubulare.

Modificările fluxului bilă se observă în înfrângerea conductelor cauzate de inflamație, distrugerea epiteliului, însă aceste modificări sunt mai degrabă secundare decât primare. Rolul tulburărilor regulatorului de conducere transmembranară a celulelor epiteliale ductale în fibroza chistică necesită studii suplimentare. La colangita scleroză primară, mutațiile genetice nu sunt observate mai des decât în grupul de control.

Unii acizi biliari care se acumulează în colestază pot deteriora celulele și pot crește colestaza. Aportul de acizi biliari mai puțin toxici (taurusodoseoxicol) are un efect protector. Expunerea hepatocite de șobolan acizi biliari hidrofobi (acid taurohenodezoksiholevoy), formarea de radicali liberi de oxigen în mitocondrie. Daune hepatocitar scade atunci când se deplasează proteinele de transport tubular pentru acizii biliari în membrana basolateral, schimbând astfel polaritatea hepatocitului și direcția de transport a acizilor biliari, acizii biliari impiedicat acumularea în citoplasmă.

Colestază patomorfologică

Unele modificări sunt cauzate direct de colestază și depind de durata acesteia. Modificările morfologice care caracterizează anumite boli însoțite de colestază sunt prezentate în capitolele relevante.

Din punct de vedere macroscopic, ficatul cu colestază este lărgit, verde, cu o margine rotunjită. În etapele ulterioare, nodurile se văd pe suprafață.

În microscopie optică se bilirubinostaz exprimată în hepatocite, celule Kupffer și tubuli zona 3 pot fi detectate „fulg“ Distrofie hepatocitului (cauzate. Aparent , acumularea acizilor biliari), celule spumoase înconjurate de grupuri de celule mononucleare. Necroza hepatocitelor, regenerarea și hiperplazia nodală sunt exprimate minim.

În tracturile portal din zona 1, proliferarea ductulelor este detectată datorită influenței mitogene a acizilor biliari. Hepatocitele sunt transformate în celule ale conductelor biliare și formează o membrană bazală. Reabsorbția componentelor biliare prin celulele ductului poate fi însoțită de formarea microliturilor.

Cu obstrucția conductelor biliare, schimbările în hepatocite se dezvoltă foarte rapid. Semnele de colestază sunt detectate după 36 de ore. Inițial, se observă proliferarea canalelor biliare, se dezvoltă ulterior fibroza tracturilor portalului. Aproximativ 2 săptămâni mai târziu, gradul de modificare a ficatului nu mai depinde de durata colestazei. Lacurile galbene corespund rupturilor conductelor biliare interlobulare.

Cu colangita bacteriană ascendentă, sunt detectate grupări de leucocite polimorfonucleare în conductele biliare, precum și în sinusoide.

Fibroza se dezvoltă în zona 1. În rezolvarea colestazei, fibroza suferă o dezvoltare inversă. Odată cu extinderea fibrozei din zona 1 și fuziunea ariilor de fibroză din zonele adiacente, zona 3 este localizată în inelul țesutului conjunctiv. Relația dintre venele hepatice și portalul în stadiile incipiente ale bolii nu sa schimbat, cu ciroză biliară perturbată. Continuarea fibrozei periductale poate duce la dispariția ireversibilă a canalelor biliare.

Edemul și inflamația zonei 1 sunt asociate cu reflux ganglionar și formarea leucotrienelor. Mallul lui Mallory se poate forma și aici. În hepatocitele periportale, colorarea cu orseină dezvăluie proteine care leagă cuprul.

HLA antigene de clasa I sunt exprimate în mod normal pe hepatocite. Rapoartele privind exprimarea hepatocitară a antigenelor HLA clasa II sunt contradictorii. Aceste antigene sunt absente pe suprafața hepatocitelor la copii sănătoși, dar sunt detectați la unii pacienți cu colangită sclerozantă primară și leziuni hepatice autoimune.

Cu colestază prelungită se formează ciroză biliară. Câmpurile țesutului fibros din zonele portalului se îmbină, ceea ce duce la o diminuare a dimensiunii lobulilor. Fibroza de legătură se conectează la tracturile portal și zonele centrale, se dezvoltă regenerarea nodulară a hepatocitelor. Cu obstrucție biliară, ciroza adevărată este rareori formată. Cu o compresie completă a canalului biliar comun cu o tumoare canceroasă a capului pancreasului, pacienții mor înainte ca regenerarea nodală să se dezvolte. Ciroza biliară asociată cu obstrucția biliară parțială se formează cu stricturi ale conductelor biliare și cholangitei sclerozante primare.

În cazul cirozei biliari, ficatul este mai mare și mai saturat verde decât în cazul altor tipuri de ciroză. Nodulii de pe suprafața ficatului sunt clar delimitați (nu au forma de "molie mâncată"). Odată cu rezolvarea colestazei, fibroza zonelor portale și acumularea de bilă dispar încet.

Prin microscopie electronică, modificările în conductele biliare sunt nespecifice și includ dilatarea, edemul, îngroșarea și tortuozitatea, pierderea microvililor. Se observă vacualizarea aparatului Golgi, hipertrofia reticulului endoplasmatic, proliferarea lizozomilor care conțin cupru în combinație cu proteina. Veziculele din jurul tubulelor care conțin bilă dau hepatocitelor un aspect "feeric" cu microscopie luminoasă.

Toate aceste modificări sunt nespecifice și nu depind de etiologia colestazei.

Schimbări în alte organe cu colestază

Splina este mărită și compactată datorită hiperplaziei sistemului reticuloendotelial și a creșterii numărului de celule mononucleare. În stadiul tardiv al cirozei, se dezvoltă hipertensiunea portalului.

Conținutul intestinului este voluminos și are un aspect îndrăzneț. Cu obstrucția totală a canalelor biliare se observă decolorarea fecalelor.

Rinichii sunt edematici, colorati cu bila. În tubulii distal și tuburile colectoare, se găsesc cilindri care conțin bilirubină. Cilindrii pot fi infiltrați abundent de celule, epiteliul tubular este distrus. Exprimat edem și infiltrarea inflamatorie a țesutului conjunctiv. Formarea cicatricilor nu este observată.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],