Demența în Alzheimer: Ce se întâmplă?

Modificările macroscopice în boala Alzheimer includ atrofia difuză a creierului cu o scădere a volumului de convoluții și lărgirea brazdei. În urma examenului pathohologic, pacienții cu boala Alzheimer sunt diagnosticați cu plăci senile, glomeruli neurofibriliari și cu o scădere a numărului de neuroni. Modificări similare sunt posibile și cu îmbătrânirea normală a creierului, dar pentru boala Alzheimer se caracterizează prin expresia și localizarea lor cantitativă, care sunt de importanță diagnostică.

[1], [2], [3], [4]

Sisteme colinergice

Boala Alzheimer din creier perturbă funcționarea sistemelor colinergice. A existat o corelație negativă între acetiltransferază activitatea specifică postmortem (enzimă responsabilă pentru sinteza acetilcolinei) si severitatea dementei determinat folosind scale speciale cu puțin timp înainte de moarte. Boala Alzheimer a marcat moartea selectivă a neuronilor colinergici. Atât la animalele de laborator cât și la om, a fost dezvăluit un efect negativ al agenților anticholinergici asupra performanței testelor care evaluează memoria. În același timp, utilizarea agenților care sporesc activitatea colinergică a condus la o performanță îmbunătățită a testelor la animalele de laborator și la persoanele cu modificări structurale în creier sau expuse la medicamente anticholinergice. Rolul activității slăbirea sistemelor colinergice în patogeneza bolii Alzheimer si confirma rezultatele pozitive din studiile clinice ale inhibitorilor de colinesteraza - enzimă care asigură degradarea metabolică a acetilcolinei.

[5], [6], [7], [8],

Sisteme adrenergice

Modificările neurochimice în boala Alzheimer sunt complexe. Schimbările în activitatea colinergică pot fi potențate de disfuncția altor sisteme de neurotransmițători. Clonidina, fiind un agonist al receptorilor alfa 2-adrenergici presinaptici, este capabil să perturbe funcția cortexului frontal. Antagoniștii alfa-2-adrenergici (de exemplu, idazoxanul) măresc eliberarea noradrenalinei prin blocarea receptorilor presinaptici. Studiile la animale au arătat că inhibitorii de colinesterază măresc capacitatea de învățare, iar blocarea receptorilor presynaptici alfa 2-adrenergici poate potența acest efect. Astfel, a fost observată o creștere a capacității de învățare a animalelor de laborator, care a fost administrată o doză sub-prag de inhibitori de acetilcolinesterază în combinație cu antagoniști ai alfa2-adrenoreceptori. Studiile clinice privind această combinație de medicamente sunt în curs de desfășurare.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Mecanismele morții neuronale

Aminoacizi excitativi

Aminoacizii excitatori (VAL) pot juca un rol important în patogeneza bolii Alzheimer. S-a stabilit că apoptoza (moartea celulară programată) poate fi rezultatul creșterii activității sistemelor cerebrale glutamatergice. Concentrații ridicate de glutamat și aspartat sunt detectate în proiecțiile hipocampului, cortico-cortic și cortico-striatal. Activarea receptorilor de glutamat conduce la potențarea pe termen lung, care poate sta la baza formării unor urme de memorie. Hiperstimularea acestor receptori poate provoca un efect neurotoxic. Au fost identificate trei tipuri de receptori BAA ionotropici: NMDA, AMPA și acetat. Receptorii NMDA care joacă un rol important în procesele de memorare și învățare pot fi stimulați de glutamat și aspartat, în timp ce NMDA în sine este un analog chimic al acidului glutamic. Efectul stimulării glutamatului receptorului NMDA este modulat alosteric de către locurile receptorilor care interacționează cu poliamina și glicina. Canalul de calciu asociat cu receptorul NMDA este blocat de ionii de magneziu într-o manieră dependentă de potențial. Antagoniștii receptorului NMDA, care acționează numai după activarea receptorilor, au, de asemenea, un situs de legare în canalul ionic. Animalele de laborator prezintă proprietăți neuroprotective ale antagoniștilor receptorilor NMDA și AMPA.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Stresul oxidativ

Oxidarea pentru a forma radicali liberi pot fi responsabili, cel puțin în parte, leziuni neuronale in boala Alzheimer si alte boli neurodegenerative. Se sugerează că efectul toxic al B-amiloidului în boala Alzheimer este mediată de radicalii liberi. „Cleaners“ ale radicalilor liberi și a altor medicamente care inhibă leziuni neuronale oxidative (de exemplu, imunosupresori care inhibă factorii de transcripție implicați în procesul de neurodegenerative), în viitor, poate juca un rol in tratamentul bolii Alzheimer.

Calciu

Calciul este un mediator chimic care joacă un rol vital în funcționarea neuronilor. În plus, deteriorarea neuronilor poate fi cauzată de o încălcare a homeostaziei de calciu. În studiile efectuate atât la animalele de laborator cât și la oameni, sa demonstrat că nimodipina (dar nu și alți blocanți ai canalelor de calciu) este capabilă să îmbunătățească memoria și învățarea.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Inflamație

Pe mecanismele inflamatorii de participare la patogeneza bolii Alzheimer date epidemiologice indica detectarea factorilor inflamatori în zonele de neurodegenerare, precum și datele obținute in vitro și la animalele de laborator. S-a stabilit că boala Alzheimer este mai puțin frecvente la pacienții tratați non-steroidiene medicamente pe termen lung anti-inflamatoare (AINS), precum și despre frecventarea artrita reumatoida. Un studiu prospectiv din Baltimore (SUA) au descoperit un risc mai mic de a dezvolta boala Alzheimer la persoanele care iau AINS timp de mai mult de 2 ani, în comparație cu grupul de control cu potrivire de vârstă și mai mult au luat AINS, este mai scăzut riscul de boală. În plus, perechi surprinzătoare de gemeni cu risc de boală Alzheimer, utilizarea AINS a redus riscul dezvoltării bolii și a întârziat dezvoltarea ei.

Deoarece markeri de inflamatie in zonele de neurodegeneration in boala Alzheimer a relevat interleukinele IL-I și IL-6, microglia activată, Clq (componentele timpurii ale complementului cascada), precum și reactanți de fază acută. Studiile privind culturile tisulare in vitro și pe animalele de laborator confirmă faptul că factorii inflamatori pot participa la patogeneza astmului. De exemplu, un model de șoarece transgenic, sa demonstrat că producția de IL-6 a crescut este asociat cu dezvoltarea neurodegenerarea și toxicitatea P-amiloid este îmbunătățită prin Clq, care interacționează cu acesta și promovează agregarea acestuia. În culturi celulare diferite, IL-2 crește producția de proteină precursor amiloid și crește efectul toxic al amiloidului P-1-42.

Metabolizarea proteinei amiloid

Conform ipotezei cascadei amiloid propuse Selkoe, formarea de amiloid - etapa de inițiere în patogeneza bolii Alzheimer. Plăci nevritice care contin amiloid prezente in boala Alzheimer in acele zone ale creierului implicate in procesele de memorie, densitatea plăcilor este proporțională cu gravitatea insuficienței cognitive. Mai mult, mutațiile genetice care stau la baza bolii Alzheimer sunt asociate cu o creștere a producției și a depunerii de amiloid. În plus, la pacienții cu sindrom Down, care ajunge la 50 de ani, boala Alzheimer la o vârstă fragedă se găsesc în depozitele de amiloid cerebrale - cu mult înainte de dezvoltarea altor modificări patologice caracteristice bolii Alzheimer. Amyloid beta beta-lent dăunează neuronilor, activează microglia și procesele inflamatorii, iar blocarea formării amiloidului P previne efectele toxice. La șoarecii transgenici transplantați cu gena proteică a precursorului amiloid uman mutant, se dezvoltă multe dintre semnele patomorfologice ale bolii Alzheimer. Din punct de vedere farmacologic, stadiul inițial al cascadei amiloid este o țintă potențială pentru intervenția terapeutică în boala Alzheimer.

Metabolismul proteinei tau

Glomerulele glomerulare sunt un alt marker patogistologic caracteristic al bolii Alzheimer, dar ele apar, de asemenea, într-o serie de alte boli neurodegenerative. Glomerii constau din filamente pereche formate ca urmare a agregării patologice a proteinei tau. În mare parte se găsesc în axoni. Protecția tau a fosforilării patologice poate afecta stabilitatea sistemului microtubulelor și poate participa la formarea glomerulilor. Proteina tau fosforilată este detectată în cortexul hipocampus, parietal și frontal, adică în zonele afectate de boala Alzheimer. Mijloacele care afectează metabolismul proteinei tau pot proteja neuronii de distrugerea asociată cu formarea de glomeruli.

Genetică și biologie moleculară

Dezvoltarea unor cazuri de boală Alzheimer este asociată cu mutații în genele care codifică presenilin-1, presenilin-2 și proteina precursor amiloid. Alte genotipuri, de exemplu, APOE-e4, sunt asociate cu un risc crescut de boală Alzheimer. Există trei alele ale genei apolipoproteinei E (APOE), localizate pe cromozomul 19: APOE-e2 și APOE-es și APOE-e4. Allele APOE-e4 cu o frecvență crescută este detectată la vârstnicii aflați în instituții de îngrijire. În unele studii, prezența alelei APOE-e4 la pacientii cu boala Alzheimer cu debut tardiv a fost asociat cu un risc crescut de a dezvolta boala, varsta mai devreme la moarte și un curs mai severa a bolii, dar alți cercetători, aceste rezultate nu au fost confirmate.