Virusul hepatitei virale Epstein-Barr

Epstein-Barr hepatita virală - termenul, prin care nu a însemnat interesând ficatul în procesul patologic, în general, cum ar fi în mononucleoza infecțioasă și forma independentă a infecțiilor virale Epstein-Barr, în care afectarea ficatului a apărut în mod izolat și nu sunt însoțite de un tablou clinic de mononucleoza infecțioasă.

Această formă de infecție cu virusul Epstein-Barr apare dacă virusul Epstein-Barr are tropism nu la epiteliul tractului biliar, ci direct la hepatocite. În ciuda faptului că virusul Epstein-Barr a infectat până la 90% din populație, hepatita virusului Epstein-Barr continuă să fie considerată o manifestare rară de infecție.

[1], [2]

Epidemia virusului hepatitei Epstein-Barr

Virusul Epstein-Barr este omniprezent în rândul populației umane, afectează 80-100% din populația lumii. Prima întâlnire cu un virus depinde de condițiile sociale. În țările în curs de dezvoltare și în familiile dezavantajate din punct de vedere social, majoritatea copiilor sunt infectați cu 3 ani, iar întreaga populație este în funcție de vârstă. În cazul familiilor dezvoltate cu semințe și familii avantajate din punct de vedere social, o întâlnire cu virusul Epstein-Barr poate să nu aibă loc până la adolescență.

Sursa infecției este bolnavă și extractoare de virusi. Calea principală de transmitere a agentului patogen este în aer, adesea infecția apare prin salivă infectată. Transmiterea hematransfuzională și transmiterea genitală a virusului Epstein-Barr. Sunt descrise cazuri de transmitere verticală a acestui virus de la mamă la făt și se sugerează că virusul Epstein-Barr provoacă anomalii congenitale.

În hepatita virusului Epstein-Barr, căile principale de infecție sunt aparent parenterale și perinatale, atunci când agentul patogen intră direct în sânge, ocolind aparatul limfoid al pacientului.

[3], [4], [5], [6]

Ce cauzează hepatita virusului Epstein-Barr?

Virusul Epstein-Barr, pentru prima dată în 1964-1965, cultivate, oamenii de știință britanici A. Epstein și J. Barr, după care a fost numit, virusul Epstein-Barr aparține familiei Nerpesviridae conține ADN-ul este particule sferice cu un diametru de 180 nm. Virusul este sensibil la acțiunea eterului, bine propagate în culturi de celule, limfom Burkitt, sangele pacientilor cu mononucleoza infecțioasă, celule de leucemie si in cultura unui celulele creierului uman sanatoase.

Virusul Epstein-Barr conține următoarele antigene: antigenul capsid viral (SUA), antigenul nuclear (EBMA), antigenul timpuriu (EA) și antigenul membranei (MA). Timpul de apariție și semnificația biologică a acestor antigene nu sunt aceleași. Antigenul capsidului viral este întârziat. Membrana antigen este un complex de produse de gene timpurii și târzii. Antigenul nuclear este mai devreme, deoarece în faza litice a infecției precede sinteza particulelor virale. Detectarea anticorpilor la antigenele nucleare și de suprafață timpurie în absența anticorpilor la antigene târzii mărturisește infecția acută. Identificarea anticorpilor la antigenul capsidic și membrana tardivă în absența anticorpilor la antigeni timpurii servește ca marker pentru infecția de lungă durată, o infecție latentă.

Subtipurile virusului Epstein-Barr, specifice pentru o anumită boală sau teren, nu există. Când au fost comparate, s-au găsit diferențe minime între tulpinile de virusuri izolate de la anumite zone geografice și de la diferiți pacienți.

Patogeneza hepatitei virale epstein-Barr

Mecanismul patogenetic care provoacă distrugerea hepatocitelor și dezvoltarea colestazei la infecția cu EBV nu este pe deplin înțeles. Există sugestii că virusul Epstein-Barr nu are un efect citopatic direct, dar distrugerea acestor celule este cauzată de efectul toxic al radicalilor liberi implicați în peroxidarea lipidelor. La pacienții cu infecție cu virusul Epstein-Barr, se constată că autoprotitele la enzima superoxid dismutază neutralizează efectul său antioxidant. Ca rezultat, radicalii liberi se acumulează în hepatocite și provoacă înfrângerea lor.

La pacienții cu hepatită acută de tip Epstein-Barr se găsesc concentrații mari de autoanticorpi împotriva superoxid dismutazei. Sa constatat că autoanticorpii de mai sus in vitro antioxidant scăderea capacității superoxid dismutaza mai mult de 70%, ceea ce duce la citoliza celulelor în cultură datorită activării peroxidarea lipidelor. Recuperarea și normalizarea stării funcționale a ficatului la pacienții cu hepatită cu virusul Epstein-Barr sunt însoțite de o scădere puternică a nivelului de anticorpi față de superoxid dismutaza.

Mai mult, un mecanism de citoliză celulară dependentă de anticorpi a celulelor infectate cu virusul Epstein-Barr, in curs de dezvoltare sub influența celulelor T supresoare și natural killer. Cand icteric formeaza o hepatita virala acuta Epstein-Barr EBV ADN-ul este detectat predominant limfocite CD3-, CD4 și CD8, în timp ce la pacientii cu mononucleoza infecțioasă, fără icter, în principal infectate limfocite B din sângele periferic, indicând faptul că posibila implicare a limfocitelor T în dezvoltarea formelor severe de hepatită virală de virus Epstein-Barr. Cu toate acestea, există indicii că și în hepatita icterica severă Epstein-Barr virale infectate cu virusul Epstein-Barr este o infiltrare cu celule T, dar nu și hepatocite.

În formarea unei leziuni izolate a hepatocitelor în hepatita virusului Epstein-Barr, intrarea imediată a agentului cauzal în sânge în timpul infecției parenterale poate juca un rol important. Astfel, problema posibilelor mecanisme de afectare a hepatocitelor de către virusul Epstein-Barr necesită studii suplimentare.

Pathomorphology

Modificările histopatologice în hepatita virusului Epstein-Barr nu au fost studiate în mod adecvat.

In hepatita virus, modificări morfologice acute Epstein-Barr în țesuturile hepatice sunt tipice hepatitei acute de etiologie diferită și poate fi însoțită de colangita și endoteliitom. Astfel, etiologia bolii este confirmată nu numai detectarea antigenului capsidei virusului Epstein-Barr IgM și IgG, ser EBV ADN, dar, de asemenea, identificarea unui ADN hepatocite EBV prin PCR și antigenele virusului Epstein-Barr (în particular, proteină de membrană latentă LMP) imunohistochimice metode.

În ficat, în cursul tracturi portal, cel puțin - în lobuli, există infiltrare limfoidă celulă, hiperplazia reticuloendotelial a stromei, dar fără a perturba structura lobulară a ficatului. În cazurile care implică icter, biliare formarea marcantă a cheagurilor de sânge, pigment depunere biliară în hepatocite zonele centrale lobules edem fenomen, degenerare hepatocitelor și grupuri împrăștiate de necroză hepatocitară.

Varianta infecției cu virusul Epstein-Barr este hepatita acută colestatică cu colecistită acută la copii și adulți în vârstă școlară. Modificările morfologice includ necroza parenchimului hepatic și infiltrarea limfocitară.

Modificările morfologice în hepatitele cronice ale virusului Epstein-Barr nu sunt, de asemenea, fundamental diferite de cele ale hepatitei virale dintr-o altă etiologie. La pacienții imunocompetenți, este diagnosticat un grad mai scăzut de activitate histologică comparativ cu persoanele imunocompromise. Hepatita cronică a virusului Epstein-Barr la copii se caracterizează prin infiltrație mononucleară și o expansiune moderată a țesutului conjunctiv în ficat. Într-o serie de cazuri, compoziția celulară a infiltratului cu hepatita virusului Epstein-Barr este reprezentată predominant de limfocitele CD3 și CD8.

Când infecțiile virale Epstein-Barr la pacienții cu transplant de ficat hepatocitele EBV ADN a fost detectat prin PCR și antigenele virusului Epstein-Barr - imunohistochimie, inclusiv absida proteine pentru gp220. Virusul hepatitei virale Epstein-Barr se dezvoltă la acești pacienți, însoțit de infiltrații limfohistiocitare și imunoblaste. Cea mai mare activitate histopatologică a ficatului detectată în probele de biopsie cu cea mai mare concentrație de ADN de EBV, confirmă în continuare rolul etiologic al virusului Epstein-Barr în dezvoltarea hepatitei.

Simptomele hepatitei virale Epstein-Barr

Epstein-Barr virusul hepatitei poate avea atât curs acut și cronic.

Virusul hepatitei virale cu virusul Epstein-Barr

Există motive să se creadă că leziunile hepatice se dezvoltă la 80-90% dintre pacienții cu infecție cu virusul Epstein-Barr. În același timp, o creștere a activității enzimelor celulelor hepatice rămâne adesea nediagnosticată.

Virusul hepatitei acute de tip Epstein-Barr poate să apară în anicteric, ușor, moderat și în cazuri izolate - în formă severă și chiar fulminantă.

Perioada de incubație pentru hepatita virusului Epstein-Barr nu este exact stabilită. Probabil, este de 1-2 luni.

Perioada preglozhtushny. Boala începe, în majoritatea cazurilor, treptat. În această perioadă a bolii, pacienții prezintă scăderea poftei de mâncare, slăbiciune, dureri de cap și dureri abdominale. În cazuri rare - o creștere a temperaturii corpului la 38 ° C. Nu sunt detectate nici o leziuni orofaringiene, mărirea ganglionilor limfatici, celule mononucleare atipice în sângele periferic.

Durata perioadei pre-icterice a hepatitei virale evidente inițiale manifestate de virusul Epstein-Barr dobândită este de aproximativ 3-5 zile, cu o formă medie de 4-7 zile,

Perioada icterică. La pacienții cu icter, simptomele de intoxicație persistă și chiar cresc. La unii pacienți, nu există manifestări clinice ale perioadei pre-icterice. Forma manifestă a hepatitei virale Epstein-Barr la acești pacienți face debutul cu apariția icterului.

Astfel, simptomele clinice și valorile de laborator în timpul hepatite virale acute copii Epsgayna-Barr nu diferă în mod fundamental de cele ale hepatitei virale B, C și altele. La pacienții care nu sunt detectate simptome asociate cu mononucleoza infecțioasă.

Durata perioadei icterice este de 15-22 zile sub formă ușoară și de 17-26 zile în cazul unei forme moderate.

Perioada post-jeleu se caracterizează prin normalizarea bunăstării pacientului, scăderea mărimii ficatului și a splinei, o scădere semnificativă a activității enzimelor.

Rezultatele hepatitei acute a virusului Epstein-Barr. Cursul bolii poate fi acut (35% din cazuri) și are ca rezultat recuperarea cu restabilirea completă a stării funcționale a ficatului în termen de 1 până la 3 luni. La 65% dintre pacienți în rezultatul manifestării hepatitei virale Epstein-Barr, boala are un curs cronic

[7], [8], [9]

Cronică hepatită virală de virus Epstein-Barr

Cronica hepatita virusului Epstein-Barr se poate forma ca un proces cronic primar sau in rezultatul hepatitei initiale a virusului Epstein-Barr. În același timp, pacientul nu are o mononucleoză infecțioasă

Activitatea minimă de proces prevalează la pacienți (aproximativ 70%), la 20-25% dintre pacienți este diagnosticată scăzută și în 6-10% - activitate moderată a procesului în ficat.

La 3/4 pacienți, se diagnostichează ușoară până la moderată, iar fibroza hepatică moderată în 12-15%. Aproximativ 10% dintre pacienți nu au fibroză hepatică. Semnele de fibroză severă și ciroză hepatică se dezvăluie liniștit la pacienții singuri cu hepatită cronică Epstein-Barr dobândită.

Manifestările clinice și indicatorii de laborator în perioada de exacerbare cu hepatita cronică a virusului Epstein-Barr dobândit nu diferă în principiu de cele la copiii cu hepatită virală dintr-o altă etiologie.

În perioada de remisiune, simptomele intoxicației la pacienții cu hepatită cronică Epstein-Barr dobândită sunt practic absente. La majoritatea pacienților, manifestările extrahepatice dispar. Dimensiunile ficatului și splinei sunt reduse, însă nu se observă normalizarea acestora. Leziunile orofaringelului, ganglionii limfatici extinse, celulele mononucleare atipice din sângele periferic nu sunt detectate. În serul de sânge, activitatea enzimelor nu depășește valorile normale.

Acceptatul virus hepatitic Epstein-Barr se poate dezvolta atât ca un proces cronic primar, cât și în rezultatul infecției inițiale manifestate. Simptomele clinice, în acest caz, corespund celor din hepatita virală acută și cronică cu severitate variabilă. În 3/4 cazuri este diagnosticată fibroza hepatică ușoară. Leziunile orofaringelului, ganglionii limfatici extinse, celulele mononucleare atipice din sângele periferic nu sunt detectate la pacienți.

[10], [11], [12], [13], [14]

Hepatita virală congenitală Epstein-Warr

Hepatita virală congenitală Epstein-Barr are aproape întotdeauna primară cronică, în unele cazuri, combinate cu implicarea altor organe și sisteme (CNS, canalelor biliare, și altele.).

Dintre copiii cu hepatită cronică congenitală Epstein-Barr viral la aproximativ 60% din minimum diagnosticate, la 20% - scăzut, la 10% - moderată și 6-8% - au exprimat activitatea ficatului.

Jumătate dintre copii prezintă simptome ușoare, la 1/4 - fibroză hepatică moderată. Semnele de fibroză severă și ciroză hepatică se găsesc la 20% dintre copiii cu hepatită congenitală cu virusul Epstein-Barr.

Manifestările clinice și indicii de laborator cu hepatită virală cronică congenitală Epstein-Barr nu diferă în principiu de cei cu hepatită virală B.S. Et al.

În perioada de remisiune, simptomele intoxicației la copiii cu hepatită congenitală cronică de virus Epstein-Barr sunt practic absente. La majoritatea copiilor, manifestările extrahepatice dispar. Dimensiunile ficatului și splinei sunt reduse, însă nu se observă normalizarea acestora. În serul de sânge, activitatea enzimelor nu depășește valorile normale. Leziunile orofaringelului, ganglionii limfatici extinse, celulele mononucleare atipice din sângele periferic nu sunt detectate.

Congenital hepatita virusului Epstein-Barr se dezvoltă întotdeauna ca un proces cronic primar. Înfrângerea ficatului poate fi combinată cu alte malformații de dezvoltare. Manifestările clinice dobândite hepatitei virale Epstein-Barr corespund celor cu hepatita virala severitate diferite acute și cronice, în 3/4 cazuri formate fibroza hepatica bland si moderat.

[15], [16], [17], [18], [19]

Hepatita virusului Epstein-Barr la pacienții care au suferit transplant hepatic

La pacienții care au suferit transplant hepatic. Hepatita virusului Epstein-Barr se observă în aproximativ 2% din cazuri, fapt confirmat de examinarea histologică și de detectarea ADN-ului EBV în biopagonul hepatic. Epstein-Barr virusul hepatitei se dezvoltă în medie 45 de zile după transplantul hepatic. Înfrângerea ficatului se poate dezvolta în primele 6 luni după transplantul de organe. Cel mai mare risc de dezvoltare a hepatitei virusului Epstein-Barr este observat la pacienții care primesc tratament anti-limfocit.

În acest caz, virusul Epstein-Barr poate determina respingerea unui transplant infectat. Diagnosticul în astfel de cazuri este confirmat și morfologic prin detectarea genomului viral virusul Epstein-Barr în hepatocite. Nivelurile de ADN EBV la acești pacienți nu au fost diferite de încărcătura virală la pacienții cu sindrom limfoproliferativă post-transfuzie, virusul Epstein-Barr etiologie a fost mult timp complicație infecțioasă bine studiată a transplantului de organe. Diagnosticul precoce al hepatitei virale Epstein-Barr pentru a preveni respingerea grefei, sau în timp util pentru a lupta de respingere.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Diagnosticul hepatitei virale a virusului epstein-Barr

Epstein-Barr virusul hepatitei este diagnosticat printr-o combinație de date clinice, biochimice și serologice. Debutul bolii în fenomenele formă astenodispepticheskih - stare generală de rău, slăbiciune, deteriorarea apetitului însoțită de o creștere a ficatului și hyperenzymemia - permite suspectate hepatită, în special atunci când direcțiile antecedente de prezență manipulări parenterale timp de 1-2 luni înainte de această boală, în absența markerilor virali în serul sanguin hepatită (a, B, C, D, G, CT) și altele. Diagnosticul final se bazează pe detectarea anticorpilor specifici în ser la antigenele de clasa a virusului Epstein-Barr IgM, ADN EBV în sânge, cu urină, urină.

Ziua hepatitei virale acute și cronice Epstein-Barr se caracterizează prin sindromul de citoliză. Pentru indicarea sindromului de citoliză, se utilizează pe scară largă determinarea activității aminotransferazelor (ALT, ACT) și a fracțiunilor LDH (LDG-4, LDG-5). Creșterea activității enzimelor celulelor hepatice este caracteristică hepatitei acute și stadiului de exacerbare a etiologiei virusului hepatitei cronice Epstein-Barr. Gradul de creștere a activității enzimelor celulelor hepatice în diferite forme de hepatită a virusului Epstein-Barr corespunde cu cel al hepatitei virale dintr-o altă etiologie.

În prezența icterului, este important să se determine nivelul bilirubinei totale și raportul dintre fracțiile sale conjugate și neconjugate.

Activitatea procesului inflamator din ficat reflectă într-o anumită măsură spectrul proteic al serului de sânge. În cele mai multe cazuri, copiii cu hepatită cronică de virus Epstein-Barr mențin un nivel normal de proteine totale în ser (65-80 g / l). La pacienții cu hepatită virală cronică Epstein-Barr, disproteinemia se formează prin scăderea nivelului de albumină și prin creșterea fracțiunii de y-globuline. Natura disperinemiei este moderată, atinge într-o măsură semnificativă numai la unii pacienți, când nivelul albuminei scade sub 45%, iar nivelul y-globulinei depășește 25%.

Cu exacerbarea hepatitei cronice a virusului Epstein-Barr, scăderea indicatorilor funcției proteice-sintetice a hemiei este mai semnificativă, cu atât mai gravă este procesul inflamator din ficat. Violarea în sistemul de coagulare a sângelui (hipocoagulare) în grade diferite se dezvoltă la pacienții cu hepatită cronică, în principal prin reducerea funcției sintetice a ficatului.

Imaginea cu ultrasunete din ficat, cu hepatită acută și cronică a virusului Epstein-Barr, nu diferă de cea a hepatitei virale dintr-o altă etiologie.

Metoda Doppler cu ultrasunete este aplicat .Pentru determina fluxul sanguin în vena portă și prezența anastomozele portocaval care permite diagnosticarea hipertensiunii portale, inclusiv la pacienții cu ciroză EBV-etiologie.

Studiile morfologice permit o evaluare obiectivă a naturii procesului patologic în ficat, orientarea sa și, de asemenea, servesc drept unul dintre criteriile obligatorii pentru eficacitatea terapiei. Rezultatele biopsiilor de puncție pot avea o semnificație diferențială-diagnostic decisivă. Cu o cantitate suficientă de ficat punctat, informațiile morfologice obținute au o importanță decisivă în evaluarea activității, gradul de fibroză a hepatitei cronice și în alegerea tacticii terapeutice.

[26], [27], [28], [29], [30], [31]

Tratamentul cu Epstein-Barr al hepatitei virale

Ca terapie etiotropică pentru infecția cu virusul Epstein-Barr, se utilizează aciclovir și ganciclovir. Tratamentul antiviral este combinat cu succes cu imunoglobuline intravenoase pentru tratamentul hepatitei virusului Epstein-Barr izolat la pacienții cu transplant hepatic pe fundalul terapiei citostatice.

Recent, o experiență de succes de rituximab, este un anticorp monoclonal anti-CD20 pentru hepatita cronică virală Epstein-Barr la primitorii de rinichi donator. În același timp, limfocitele B periferice și celulele care produc ARNm codificat EBV sunt eliminate. În contextul tratamentului, nivelul enzimelor celulelor hepatice se normalizează și se îmbunătățește modelul morfologic al ficatului. În același scop, se utilizează preparate de interferon recombinant a.

Sub supravegherea unuia dintre clinici, în cazul în care tratamentul cu hepatita virală Epstein-Barr a fost de 21 de copii care au primit viferonoterapiyu pentru hepatita virală Epstein-Barr cronică. Printre ei, 12 copii cu dobândită și 9 - cu hepatită congenitală a virusului Epstein-Barr. 17 copii au fost sub vârsta de 1 an, 2 - de la 1 la 3 ani, 2 - peste 3 ani.

Pentru tratamentul hepatitei virale Epstein-Barr virus, 16 copii au primit monoterapie cu viferon în supozitoare rectale, 5-viferon în asociere cu imunoglobuline intravenoase. Doza de interferon este de 5 milioane UI / m2, de 3 ori pe săptămână.

Durata tratamentului a fost de 6 luni la 11 pacienți, 9 luni la 6 și 12 luni la 4 copii. Criteriile pentru eficacitatea terapiei cu interferon au fost determinate în conformitate cu consensul EUROHEP.

Grupul de control a constat din 23 de copii, dintre care 16 pacienți cu etiologie de hepatită cronică Epstein-Barr și hepatită cronică Epstein-Barr. Acești copii au primit terapie de bază, incluzând numai preparate coleretice, vitamine și hepatoprotectori.

Pe fondul viferonoterapii la 2 copii (9,5%) au avut un biochimic primar și în 2 (9,5%) - cel virologice primar și 1 (4,8%) - virusologice stabilă și 1 (4,8%) - pe termen lung virologic, în 7 (33,3%) - remisiune completă pe termen lung. La 8 (38,1%) nu a existat remisie. Nu au existat diferențe semnificative în eficacitatea tratamentului copiilor cu hepatită congenitală și dobândită a virusului Epstein-Barr.

Astfel, proporția copiilor cu hepatită cronică de virus Epstein-Barr, care au dezvoltat o remisiune completă împotriva terapiei cu viferon, a fost scăzută - aproximativ 30%. Cu toate acestea, grupul combinat de copii care au dezvoltat orice remisiune a reprezentat 61,9% din numărul total de pacienți. În același timp, nu au existat remisiuni la mai mult de 1/3 dintre pacienți. În același timp, nici un copil din grupul de control nu a avut remisiune spontană.

Pentru a răspunde la întrebarea privind dependența frecvenței de obținere a remisiunii cu hepatita virusului Epstein-Barr pe fundalul terapiei din regimul de tratament, au fost identificate două grupuri. Primii au inclus pacienții care au primit monoterapie cu viferon, al doilea - a primit viferon în asociere cu imunoglobuline intravenoase.

Nu au existat diferențe semnificative în severitatea citolizei la pacienții din diferite grupuri. Numai o tendință la o citoliză mai mică a fost observată pe fondul tratamentului combinat cu viferon și imunoglobuline intravenoase. Valorile lui p variază de la p> 0,05 la p> 0,1.

Acest tipar a fost observat și în evaluarea activității replicative a virusului în hepatita cronică a virusului Epstein-Barr la copiii tratați cu regimuri diferite. Frecvența detectării ADN-ului EBV la intrarea observării dinamice a fost practic neschimbată la copiii din ambele grupuri. Doar activitatea puțin replicativă a virusului a fost observată la pacienții aflați în fundalul tratamentului cu viferon în asociere cu imunoglobulinele intravenoase. Valorile lui p variază de la p> 0,05 la p> 0,2.

[32], [33], [34], [35]