Perspectiva actuală asupra mecanismelor patogenetice ale hiperuricemiei

Guta este o boală tofocee sistemică caracterizată prin depunerea de cristale de monourat de sodiu în diverse organe și țesuturi și inflamația rezultată la persoanele cu hiperuricemie cauzată de factori de mediu și/sau genetici. Patogeneza gutei se bazează pe o tulburare a metabolismului acidului uric (purine) și o creștere a conținutului de acid uric (UA) în sânge. Baza metabolismului acidului uric este hiperproducția acestuia și scăderea excreției renale. În același timp, doar 10% dintre pacienții cu gută primară au tulburări de formare exclusivă a acidului uric endogen. La alți pacienți, principalul factor în formarea hiperuricemiei este o tulburare a excreției acidului uric de către rinichi.

Pe lângă afectarea sistemului musculo-scheletic, guta se caracterizează prin prezența manifestărilor viscerale, una dintre acestea fiind nefropatia uratică. Nefropatia uratică este o variantă a nefritei tubulointerstițiale cronice, caracterizată prin acumularea de cristale de acid uric în interstițiu cu dezvoltarea unui proces inflamator secundar în acesta și deteriorarea epiteliului aparatului tubular cu o încălcare a funcției sale și a proceselor de reabsorbție.

Transportul acidului uric prin rinichi este o cascadă de patru procese: filtrarea glomerulară, reabsorbția aproape completă a acidului uric filtrat, secreția și reabsorbția postsecretorie în tubul proximal. Uratul nu este legat de proteine și, prin urmare, este filtrat liber în glomeruli. Rata secreției tubulare este mult mai mică decât rata reabsorbției tubulare și, prin urmare, contribuția uratului secretat la cantitatea totală de urat excretat este mică. Aproape 98-100% din acidul uric filtrat este reabsorbit în tubul proximal, după care 50% din uratul filtrat este resecretat, iar apoi aproape 80% din uratul excretat este reabsorbit și, în final, aproximativ 7-10% din uratul filtrat este excretat. Fazele de reabsorbție, secreție și reabsorbție postsecretorie au loc în tubul proximal. Procesele de reabsorbție și secreție sunt efectuate de molecule specifice (transportori) situate pe marginea în perie a epiteliului tubulilor proximali.

Majoritatea transportorilor de urați aparțin familiei OAT. Reabsorbția tubulară a uraților este realizată de un transportor de anioni organici (schimbător de anioni urați) identificat ca URAT1 (codificat de gena SLC22A12). Acest transportor este prezent doar la om. Numeroase studii, inclusiv cele efectuate pe persoane cu hipouricemie familială, indică o mutație în gena SLC22A12 care codifică transportorul URAT1. S-a constatat că acești pacienți nu au practic niciun efect al probenecidului și piridinamidei (un medicament antituberculos cu efect antiuricosuric) asupra excreției de acid uric.

Pe lângă URAT1, există și alți transportori: URATv1, contra-transportorul dependent de sodiu, codificat de SLC5A8, transportori de anioni organici din familia OAT (OAT1 și OAT3, OAT2 și OAT4), ABCG2 (transportor de urati în tubulii colectori), SLC2A3 (contra-transportor de sodiu/fosfat al tubulilor proximali). OAT2 și OAT4 sunt localizați pe membrana apicală a tubulilor proximali OAT1 și OAT3, pe partea sa bazolaterală, funcția lor principală fiind schimbul de anioni organici și bicarboxilat, dar în același timp există date despre efectul lor asupra transportului de urati.

URATv1 (OATv1), care ulterior a fost denumită GLUT9, codificată de gena SLC2A9, este un transportor voltaj-dependent de ioni organici, în principal glucoză și fructoză, precum și un transportor de urat, polimorfismul acestei gene fiind asociat cu hipouricemia, fapt confirmat în studii genetice.

Mai puțin studiate sunt mecanismele care afectează secreția de acid uric. Secreția afectată este asociată cu modificări ale pompei dependente de ATP, mutații ale genei MRP4 care codifică formarea uromodulinei (proteina Tamm-Horsfall, gena ABSG2). Mecanismul exact prin care uromodulina afectează secreția de urați este încă necunoscut, probabil că este asociat cu o creștere a reabsorbției de sodiu în tubulii proximali și a acidului uric în același timp.

Transportorii renali afectați, cu reabsorbție crescută a acidului uric, pot duce la hiperuricemie și, în cele din urmă, la gută. O serie de studii privind disfuncția transportorului de urat au identificat mutații genetice, în timp ce majoritatea acestor studii s-au concentrat pe prezența mutațiilor genetice în transportorii de urat la pacienții cu hipouricemie, în timp ce problema prezenței mutațiilor la pacienții cu hiperuricemie rămâne mai puțin studiată. De remarcat sunt datele privind activarea transportorilor URAT1 și GLUT9 cu o dietă bogată în purine, hipertensiune arterială și ischemie locală, care la rândul său determină o creștere a reabsorbției acidului uric. Există dovezi că reabsorbția tubulară apicală a uraților și sodiului prin intermediul URAT1 este afectată, cu dezvoltarea ulterioară a hiperuricemiei sub influența cetoacidozei diabetice, intoxicației cu etanolamină, tratamentului cu pirazinamidă, hiperinsulinemiei și sindromului metabolic. Astfel, excreția renală afectată de acid uric poate fi un proces secundar din cauza deteriorării aparatului tubular renal.

Funcționarea aparatului tubular la pacienții cu gută poate fi evaluată prin excreția zilnică, clearance-ul, fracția excretată (FE), reabsorbția acidului uric, calciului (Ca), fosforului (P) și excreția de amoniac. Mai mult, o examinare „standard” a pacientului nu permite identificarea semnelor de disfuncție renală. Cea mai simplă și accesibilă metodă este evaluarea clearance-ului acidului uric cu recalcularea ulterioară a suprafeței corporale. Studiile noastre la pacienții cu gută au arătat un conținut informațional destul de ridicat al acestui test pentru identificarea semnelor de nefropatie uricată, astfel încât o valoare a clearance-ului acidului uric mai mică de 7 ml/min/1,73 m2 are o sensibilitate de 90% și o specificitate de 66%.

Studentă postuniversitară a Departamentului de Terapie Spitalicească Khalfina Tamila Nilovna. Perspectivă modernă asupra mecanismelor patogenetice ale hiperuricemiei // Medicină Practică. 8 (64) Decembrie 2012 / Volumul 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]