Patogenia hepatitei A

Multe întrebări legate de patogeneza hepatitei A nu au fost complet rezolvate până în prezent. În conceptul general patogenetic, care poate fi luat ca bază, este permisă existența unui efect citopatic direct al virusului hepatitei A direct asupra parenchimului hepatic.

Introducerea virusului hepatitei A

Infecția apare aproape întotdeauna prin gură. Virusul din saliva, hrana sau apa penetrează masele, mai întâi în stomac și apoi în intestinul subțire, unde, aparent, introduse au fost absorbite în circulația portală. Răspundeți la întrebarea ce se întâmplă cu virusul în stomac și apoi în intestinul subțire nu este posibil. Se poate presupune că, în unele cazuri, acțiunea sucului gastric este mortală pentru virusul și, prin urmare, poate fi o reorganizare completă a agentului cauzal deja la nivelul de contaminare. Cu toate acestea, un astfel de rezultat al infecției în timp ce, teoretic, este posibil, dar este încă puțin probabilă, deoarece virusul hepatitei A, ca alte enterovirus, stabil în intervalul de pH 3,0-9,0, care garantează supraviețuirea, progresul duoden, și apoi un strat subțire departamentul intestinului. Potrivit ideilor moderne, virusul hepatitei A din intestinul subțire nu se oprește și, în plus, nu are un efect dăunător asupra mucoasei. Această fază a lanțului patogenetic (enterală), aparent; mai caracteristică a hepatitelor virale ale animalelor.

Mecanismul de penetrare a virusului hepatitei A din intestin în sânge nu este exact cunoscut. Cel mai probabil introducerea activă a virusului prin mucoasa în sistemul limfatic și apoi la ganglionii limfatici regionali, dar nu exclude posibilitatea transportului pasiv cu „vector“ speciale pentru a facilita penetrarea virusului prin membrana lipidelor.

Cu toate acestea, indiferent de mecanismul de penetrare prin peretele intestinal al virusului, cel mai probabil, nu rămâne în ganglionii limfatici regionali și, în plus, nu se reproduce cum era de așteptat, până de curând, dar se pare destul de repede în circulație și ficat parenchimul generală. Această fază a lanțului patogenetic poate fi denumită în mod condiționat difuzia parenchimatoasă. Există diverse idei despre mecanismul de penetrare a virusului hepatitei A în parenchimul hepatic. Opinia larg răspândită despre deteriorarea primară a virusului hepatitei A a sistemului hepatic reticuloendotelial poate fi acum considerată eronată. Conform ideilor moderne, virusul pătrunde imediat în hepatocite, unde găsește condiții optime pentru reproducere. Se exprimă opinia că penetrarea virusului prin membrana hepatocitelor poate fi efectuată prin pinocitoză, dar procesul activ prin receptorul asociat este mult mai probabil. Prezența unor astfel de receptori pe membrana hepatocitară va însemna susceptibilitatea unui anumit individ la infecția cu hepatita A, în timp ce absența lor, dimpotrivă, este imunitate completă. Această direcție în cercetarea științifică față de autorii acestei cărți pare foarte promițătoare.

Virusul localizat intracelular începe să interacționeze cu macromoleculele biologice implicate în procesele de detoxifiere. Consecința acestei interacțiuni este eliberarea de radicali liberi, inițiatorul procesează peroxidarea lipidelor membranei celulare. Amplificarea peroxidării lipidelor duce la o schimbare în organizarea structurală a componentelor lipidice ale membranelor datorită formării grupurilor hidroperoxid, care provoacă apariția unor „găuri“ în bariera hidrofobă a membranelor biologice și, prin urmare. Crește permeabilitatea acestora. Există o legătură centrală în patogeneza sindromului hepatitei A - citoliză. Este posibil să se deplaseze substanțele biologic active de-a lungul gradientului de concentrație. Deoarece concentrația de enzime în hepatocite de zeci si chiar sute de mii de ori mai mare decât conținutul lor în spațiul extracelular, serul sanguin crește activitatea enzimei cu citoplasmatic, mitocondriale, lizozomale, si o alta localizare, ceea ce indică în mod indirect reducerea conținutului lor în structurile intracelulare și, în consecință, asupra un regim bioenergetic redus al transformărilor chimice. Fragmentat toate tipurile de schimb (proteine, lipide, glucide, pigmengny și colab.), Rezultând un deficit de compuși bogate în energie și potențial bioenergetic cade hepatocite. Aceasta afectează abilitatea hepatocitelor de a sintetiza albumină, factori de coagulare (protrombina, proconvertin, proaktselerin, fibrinogen, etc.), diverse vitamine; deteriorarea utilizării glucozei, aminoacizii pentru sinteza proteinelor, complexe complexe de proteine, compuși biologic activi; procesele de transaminare și dezaminare a aminoacizilor sunt încetinite; există dificultăți în excreția bilirubinei conjugate, esterificarea colesterolului și glucuronidare multor compuși. Toate acestea dovedesc o încălcare accentuată a funcției de detoxifiere a ficatului.

Permeabilitatea crescută a membranelor subcelulare, conducând probabil pentru potasiu intracelular înlocui ionii de calciu și de sodiu în mitocondrii, ceea ce sporește și mai mult „eșec“ în sistem și fosforilării oxidative promovează intracelular și acidoza extracelulare, și apoi - acumularea de H-ioni.

Schimbată gepatopitah mediilor de reacție și perturbarea membranelor subcelulare organizării structurale conduc la activarea hidrolazelor acide (ARN-azei, aminopeptidase leucina, catepsina G, B, C și așa mai departe.), Ceea ce contribuie la o anumită măsură, și se încadrează inhibitor al activității-a2 makroglobul proteoliza. Hidroliza finală enzimă proteolitică devine celulele hepatice necrotice cu o posibila eliberare de complexe de proteine, care pot acționa ca un auto-antigeni și, împreună cu virusul hepatotropic, stimulează T și populația de celule B, activând pe de o parte, celulele sensibilizate - killers, altele - determinând formarea de anticorpi specifici capabili să atace parenchimul hepatic, ar trebui, cu toate acestea, se poate spune că mecanismele autoaggression cu hepatita a nu este pe deplin realizat, cu toate acestea cha Formele grele cu această formă de hepatită sunt rare.

Faza recuperării se caracterizează prin punerea în aplicare a factorilor de protecție și a proceselor de reparație, eliminarea completă a virusului și restabilirea stării funcționale a ficatului. Practic toți pacienții se recuperează cu restabilirea completă a structurii și funcțiilor organului în perioada cuprinsă între 1,5 și 3 luni de la debutul bolii. Numai la unii pacienți (35%), factorii originali de protecție să nu fie suficientă, și pot fi observate în ceea ce privește pe termen lung (3 până la 6-8 luni sau mai mult) activitatea virusului replicative în hepatocite, violarea structurii și funcției lor. În astfel de cazuri, se formează o durată prelungită a bolii, cu un mecanism prelungit de modificări structurale și funcționale. Cu toate acestea, la acești pacienți, în cele din urmă, mecanismele de apărare câștigă - activitatea virală este blocată și vine o recuperare completă. Nu se produce formarea unui proces cronic în rezultatul infecției cu hepatita A.

Datele furnizate, bineînțeles, nu epuizează patogenia complexă a hepatitei A, în care suferă toate organele și sistemele. De la primele zile de infecție, sistemul nervos central este afectat, după cum reiese din apariția unor simptome cum ar fi letargie, adinamie, cefalee, insomnie, iritabilitate și alte tulburări. Motivul apariției CNS intoxicație se produce, pe de o parte, ca urmare a unor acțiuni de viremie și virus asupra SNC, pe de altă parte - ca urmare a cariilor infectate celule hepatice și eliberarea de toxine endogene, precum și tulburări ale capacității funcționale hepatice.

Din primele zile ale bolii, funcția tractului gastrointestinal este întreruptă, în timp ce există o inhibare a secreției gastrice și a funcției pancreatice. Rezultatul este o scădere a poftei de mâncare, până la anorexie, adesea greață, vărsături, tulburarea scaunului, care se observă de obicei la începutul bolii.

In mod colectiv, putem spune că pentru hepatita A proces patologic trece printr-o serie de faze succesive, interdependente, cu primele etape ale unui efect marcant al virusului, care cauzează apariția sindromului toxic general și în următorii - tulburari metabolice, cu posibila apariție a unei toxicitate metabolice secundare așa-numitul. Totuși, indiferent de stadiul bolii, ficatul este principala arenă a procesului patologic.

Probleme particulare ale patogenezei hepatitei A

Valoarea replicării virale

Deși unii cercetători și să raporteze efect citopatic direct al virusului hepatitei A, dar datele empirice pentru a susține această poziție, în lucrările nu este dată. In experimente pe maimuțe și culturi de celule prezintă localizarea antigenului viral în citoplasmă hepatocitelor în absența lui în nuclee. In studiul hepatitei B dinamicii de replicare a virusului A relevat faptul că producția maximă de antigen viral intracelular este celebrată pe săptămână de la începutul 3-4 infecției, care coincide cu dinamica de detectare a virusului la pacienți. Cu toate acestea, nu este posibilă transferul complet al rezultatelor obținute in vitro la boala la om. Se crede că originalitatea reproducerii virusului hepatitei A in vitro, este faptul că este extrem de lung reprodusă în cultura și este un efect citopatic complet absente. În cazul în care, cu toate acestea, vom presupune că virusul hepatitei A nu are un efect citopatic, este necesar să se recunoască faptul că înfrângerea hepatocitelor în hepatita A este în primul rând din cauza sensibilizarea limfocitelor la antigene ale virusului, agentul cauzator și proteine hepatocite, eventual, denaturate.

Importanța parametrilor imunologici

În prezent, în patogeneza hepatitei virale, inclusiv hepatita A, se acordă o mare importanță mecanismelor imunologice ale leziunilor celulare hepatice. În studiile recente, sa stabilit că leziunea celulelor hepatice infectate în hepatita A se realizează prin limfocite T citotoxice sensibilizate.

Alte mecanisme suplimentare de hepatodeficiență la hepatita A pot fi citoliza celulelor K și leziunea imunocomplex a hepatocitelor.

Conform observațiilor noastre și având în vedere datele din literatură, se poate presupune că pentru hepatita A boala caracterizata cojit perioada T limfopenie si T-limfocitoză - celule activă, termostabile și autorozetkoobrazuyuschih. În acest caz, raportul dintre limfocitele T și activitatea helper și limfocitele T cu activitatea de supresoare scade.

Conținutul celulelor B nu se schimbă semnificativ. Aceste modificări ale ratelor răspunsului imunologic depind în mod semnificativ de severitatea bolii. O reducere semnificativ în special în celulele T observate în formele severe ale bolii, și, invers, conținutul activ T-T-mnogorepeptornyh, celulele termostabila si autorozetkoobrazuyuschih este mai mare, mai greu procesul patologic în ficat. Proporțional la creșterea severității bolii, sensibilizarea specifică la lipoproteine hepatice crește, iar activitatea ucigașilor naturali și creșterea citotoxicității celulare dependente de anticorpi.

Modificările observate în răspunsul imunologic reflectă caracterul adecvat al răspunsului imun la pacienții cu hepatită A, care vizează eliminarea hepatocitelor infectate și asigurarea imunității complete și recuperării complete.

Odată cu dezvoltarea hepatitei prelungite A indicat o reducere mai mare a numărului de limfocite T într-o mobilizare relativ slab activă funcțional subseturi de celule T și raportul de forfecare moderată a limfocitelor helper și T supresoare în predominanța primului, ceea ce duce în final la sinteza crescută a producției IgM, și cresc, de asemenea, sensibilizarea celulelor T la LP4. Acest tip de răspuns imunologic determină ciclul întârziat al procesului infecțios. În aceste cazuri, se poate presupune că virusul hepatitei A antigenele virusului localizate pe suprafața hepatocitelor, provocând o activare slabă a inductoarelor răspunsului imun al celulelor T și ca o inhibare slabă a supresori celulelor T. Această interacțiune creează condiții de celule imune specifice pentru care se încheie imunogeneza susținut (prin ciclul lent) care formează o imunitate protectoare rezistentă.

În conformitate cu natura răspunsului imunologic celular, există schimbări în mecanismele formării imunocomplexului.

Studiile au aratat ca la toti pacientii cu hepatita A la înălțimea manifestărilor clinice ale concentrației în sânge a complexelor imune crește dramatic și crește activitatea lor komplementsvyazyvayushaya. Este important de remarcat faptul că, în această perioadă a bolii în sângele circulă complexele în principal de mari dimensiuni, a căror compoziție este dominată de imunoglobulina M. Astfel de complexe imune sunt cunoscute de a se lega completează cu ușurință, rapid eliminat din celulele corpului sistemului mononuclear fagocite. Când hepatita fluiditatea dinamica Un ser CEC corelat strict cu natura procesului patologic în ficat, în timp ce la pacientii cu niveluri ridicate de boli prelungite complexe imune este precursorul rezultatul advers. În același timp, ca parte a CEC crește dramatic proporția de complexe imune mici și mijlocii, are o activitate slabă complement de fixare, și, în plus, acestea includ creșterea proporției de imunoglobulina G, ceea ce le face dificil de eliminarea celulelor sistemului de macrofage și, prin urmare, ar putea fi decisiv motivul pentru cursul prelungite de hepatită A.

Astfel, materialele reale permit examinarea hepatitei A, cum ar fi hepatita B, o boală imunopatologică. Cu toate acestea, similitudinea acestor afecțiuni este doar externă și este văzută în principal prin natura răspunsului imunologic. Modificări imunologice apar în hepatita A antigene pe membrana cu antigeni virali, reflectând patogen efect nekrozogenny exprimat hepatocitelor. Mai mult, cu toate că hepatita A și apare o sensibilizare specifică celulelor imune la hepatocitele de lipoproteine, dar exprimă încă citoliza imună a hepatocitelor apare deoarece virusul hepatitei A nu este integrat în genomul celulei. În acest sens, reacția citoliza imun nu a fost prelungită în timp, și reprezintă toate doar o valoare pentru răspunsul imun, care contribuie la eliminarea rapidă a hepatocitelor infectate si eliminarea virusului, care într-o anumită măsură, de asemenea, promovate prin mecanisme adecvate immunokompleksoobrazovaniya asigura legarea rapidă a antigenelor predominant anticorpi din clasa IgM, cu formarea unor complexe mari ușor de eliminat de sistemul macrofagic, agregatul tuturor acestor mecanisme asigură o auto-limitare proces fără riscul de hepatită fulminantă sau cronică.

Rolul schimbărilor biochimice

Conform expresiei figurative a hepatologilor, patogeneza hepatitei virale este patogenia tulburărilor metabolice. Deși din punct de vedere modern o astfel de definiție nu poate fi considerată corectă, tulburările metabolice joacă un rol important în patogeneza bolii.

In schimb hepatita A spart toate speciile (proteine, grăsimi, carbohidrați, pigment și altele.). Baza biochimică pentru aceste procese sunt eliberarea enzimelor intracelulare și trecerea lor de hepatocite în sângele Inițial celulele părăsi enzime localizare citoplasmatică (ALT, ACT, F-1, FA sorbitdegidrogeneza și colab.), Urmată de mitocondriale (glutamat, urokaninaza, malat dehidrogenază, etc.). și localizarea lizozomală (catepsine D, C, leucinaminoneptidază, etc.). Pierdere în hepatocite enzime sunt catalizatori importanți pentru transformări metabolice conduce la fosforilioovaniya oxidative afectata, și, în consecință, pentru a reduce sinteza de donor de energie (ATP, NADH etc.) care sta la baza tulburărilor metabolismului prohressiruyushego. Sinteza redusă de albumină, factori de coagulare, vitamine, oligoelemente deranjat schimb, hormoni, carbohidrați, grăsimi și altele. De aceea, tulburări ale metabolismului în hepatita virală apar mereu din nou, după pierderea masivă a enzimelor hepatice celulare.

Schematic, ceea ce se întâmplă la nivelul hepatocite pot fi reprezentate ca cascadă reciproc condiționate de tulburări metabolice care au suferit trei etape: tulburari enzimatice, modificări funcționale, necroză și liza hepatocitelor cu descompunerea autolitice. Cel mai important rol în dezintegrarea autolitice a hepatocitelor afectate este jucat de enzimele proteolitice eliberate din organele subcelulare - lizozomii. Sub acțiunea lor, structurile proteice se descompun prin eliberarea unui număr mare de aminoacizi care joacă un rol semnificativ în declanșarea simptomelor de intoxicație.

În mecanismul dezvoltării procesului patologic, un rol important îl joacă încălcările în metabolismul pigmentului. Se știe că ficatul servește ca cel mai important organ care transformă bilirubina, ca urmare a faptului că pigmentul își pierde proprietățile toxice și este eliminat din organism. În condiții fiziologice, bilirubina este formată în rețeaua reticuloendotelială din hemoglobină eliberată în timpul hemolizei celulelor roșii din sânge.

În hepatita virală, tulburările de pigmentare apar în primul rând la nivelul excreției hepatocitelor de bilirubină legată. În același timp, funcțiile de captare și conjugare a bilirubinei libere în primele etape ale bolii practic nu suferă. Principalul motiv pentru încălcarea excreției de bilirubină trebuie considerat înfrângerea sistemelor enzimatice și o scădere a potențialului energetic al hepatocitelor. Bilirubina legată formată în cursul transformărilor metabolice nu intră în capilarul biliar, ci direct în sânge (parachiolia). Alte mecanisme, cum ar fi o obstrucție mecanică datorată formării trombilor biliari sau comprimării conductelor biliare, la hepatita A nu au o semnificație semnificativă. Singura excepție este formarea colestatică a bolii, în care factorii mecanici pot dobândi semnificație în patogeneza icterului de lungă durată.

Pathomorfologia hepatitei A

Morfologia hepatitei A a fost studiată pe baza datelor biopsiilor de ficat intravital. Modificările sunt observate în toate componentele tisulare ale ficatului - parenchimul, stroma țesutului conjunctiv, reticuloendoteliul, conductele biliare. Gradul de autoritate poate varia de la distrofică minore și modificări necrotice ale tesutului epitelial individuale ale lobului hepatic cu forme mai blânde la necroză focală mai severă a parenchimului hepatic cu forme moderate și severe. Necroza pe scară largă a parenchimului hepatic și, în plus, necroza hepatică masivă la hepatita A nu se întâmplă.

Prin natura modificărilor morfologice se poate distinge între formele acute și prelungite ale bolii.

În formă ciclică acută în ficat, se detectează leziuni difuze ale hepatocitelor, elementelor endoteliale și mezenchimale. Diversitatea Sărbătorit de modificări microscopice datorate structura fasciculului diskompleksatsii și natura diferită a înfrângerii hepatocitelor și polimorfismului lor considerabilă: regenerare sunt pronunțate măturat împreună cu modificări degenerative comune. Caracterizat de hepatocite necrotice lob împrăștiate și prezența anumitor celule hepatice omogenizați cu citoplasmă acidofile cu nucleu picnotică (corp eozinofilica). Nu este observată obezitatea celulelor hepatice. Pierdeți numai celulele necrotice din glicogen.

Modifică elementele mezenchimale din interiorul lobulilor sunt exprimate în proliferarea retikuloendoteliotsitov stelate (celule Kupffer), cu transformarea lor în macrofage găsite în lumenul capilare. Citoplasma acestor celule este bazofilă, conține pigment biliar și lipofuscin. Se observă acumulări limfohistiocite mici la locul hepatocitelor necrotice împrăștiate de-a lungul lobului. Capilarele aflate în centrul lobulilor sunt lărgite. Stroma fără modificări vizibile. În proliferarea tractului portal al elementelor limfogistocite cu un amestec de celule plasmatice, se observă eozinofile și neutrofilele.

Modificările morfologice ale ficatului sunt ciclice. Până la sfârșitul primului - începutul celei de-a doua săptămâni a bolii în tracturile portalului și în jurul venelor venelor hepatice pe fundalul edemelor structurilor țesutului conjunctiv, există deja o infiltrare slabă și abundentă. La înălțimea bolii (2-3 săptămâni de boală), intensitatea proceselor alterativ-degenerative crește până la apariția necrozei focale, cu o creștere simultană a reacției proliferative.

Structura parenchimului hepatic în această perioadă este perturbată maxim datorită discomplexării și modificărilor dystrofice pronunțate în celulele hepatice. În cazuri mai grave, domenii de celule "iluminate" (balon) predomină și se găsesc numeroase celule mumificate (corpul lui Kaunsilmen). Se poate detecta o necroză focală mică sau focală împrăștiată în lobul,

In hepatita A, spre deosebire de HBV, modificări inflamatorii și degenerative și proliferative localizate periferic lobi, ce se extinde spre centru, în parenchimul într-o plasă subțire și piese. În zonele periferice ale lobulelor, sunt posibile celule multinucleate cu tendința de a forma structuri simplastice: o creștere tipică a numărului de celule plasmatice

Capilarele biliare pot să apară trombi biliari, posibile urme ale unui cadru reticulară dur și collagenization, dar încă la periferia lobulilor pot fi salvate cu necroza mici de multicore celule și proliferarea conducte false biliare, care ar trebui să fie considerate ca o manifestare de regenerare a parenchimului hepatic regenera.

În timpul celei de-a patra săptămâni, modificările necrotic-distrofice ale parenchimului dispar, infiltrarea mezenchimală este semnificativ redusă. "Iluminarea" citoplasmei dispare complet (distrofia balonului).

În fostele focare de necroză există zone de rărire - "defectele" parenchimului. Fenomenele regenerării și restaurării predomină.

Cele mai multe morphologists depuse pana la sfarsitul 5-6 saptamani ale bolii dispar toate inflamația și procesul patologic în ficat cu hepatita A, în majoritatea cazurilor finalizate în totalitate până la sfârșitul lunii 2-3 mii. Apare o restaurare a structurii și funcției ficatului.

Gradul modificărilor distructive ale parenchimului hepatic corespunde gravității manifestărilor clinice ale bolii.

Din modificările extrahepatice la hepatita A, se observă o creștere a ganglionilor limfatici portal și a splinei cu hiperplazie reticulară a stroma și mieloză a pulpei splinei. Există, de asemenea, modificări reactive față de sistemul reticuloendotelial al pancreasului, rinichilor și a altor organe. Modificările sunt descrise din partea centrală a sistemului nervos central.

Pacienții cu forme mai usoare de hepatita A, care a murit din cauze accidentale au fost găsite în sistemul nervos tulburările circulatorii centrale, modificări ale celulelor endoteliale, meningita seroasa si sero productive, modificari degenerative in celulele nervoase.

Potrivit patologilor, leziunea SNC are loc cu toate hepatitele virale. În acest caz, efectul primar al virusului asupra sistemului nervos central este exprimat în principal prin endoteliul vascular (venule). În celulele nervoase apar modificări patologice de severitate variabilă, până la necrobioza celulelor individuale.

Se exprimă opinia că modificările din partea sistemului nervos central în hepatitele virale sunt analoage sindromului hepatocebral în degenerarea hepatolenticulară.