Interferonii și scleroza multiplă

Testele preliminare ale interferonilor în tratamentul sclerozei multiple au fost inițiate la începutul anilor 1980. Interferonii au fost descrise pentru prima dată de Isaacs și Lindemann în 1957 ca o substanță solubilă, care protejează celulele împotriva infecției virale. Ulterior, sa constatat că interferoni exercită un efect antiproliferativ și imunomodulatoare și poate fi un agent antitumoral eficient. Interferoni tip I secreta, care includ INFA (15 subtipuri) iINFb * (subtip 1) și interferoni de tip II, care includ vechi. În plus, există două tipuri de interferoni - interferon-theta și IFN-omega. Interferonii de tip I prezintă caracteristici structurale și funcționale similare și un receptor comun. Interferonii de tip II diferă în structură și interacționează cu alt receptor. Cu toate acestea, mecanismele biologice ale acțiunii lor sunt similare. Interferonii se leagă la receptorii de suprafață celulară și activează o familie de agenți transcripționale numit STAT-proteine (Signa1 Traductoare si activatori de transcriere - emitatoare de semnal si activatori de transcriere), care formează un complex cu proteina ADN-legat cu care translocate la nucleu și modula transcripția genele care stimulează interferonul - ISG. I și II Interferonii au diferite tipuri de proteine activate implicate în fosforilarea tirozinei proteinei dependente de STAT, care poate predetermină specificitatea acțiunii lor.

Interferonii de tip I. INF și INFB * sunt glicoproteine, cuprinzând 166 aminoacizi, 34% din secvența de aminoacizi fiind aceiași. Genele lor sunt localizate pe cromozomul 9. INF este predominant produsă de leucocite, iar INFB * este fibroblaste. Cu toate acestea, unele celule produc ambele tipuri de interferon. Producția de interferon este indusă de ADN viral dublu, INF și INF. Efectul antiviral este asigurat prin inducerea selectivă a anumitor enzime, efectuată prin intermediul 2'5'-oligoadenilatului, care este un marker al activității interferonului. Interferonii de tip I au de asemenea un efect antiproliferativ și promovează diferențierea celulelor.

Primul pas important în tratamentul pe termen lung al sclerozei multiple a fost făcută în 1993, când primul medicament INFbeta1b netoxic, care a fost în măsură să exercite o influență semnificativă asupra cursului bolii și a fost aprobat pentru utilizare în scleroza multiplă. Eficacitatea a fost demonstrată într-un studiu multicentric, de faza III, au aratat ca tratamentul cu frecventa exacerbare a redus semnificativ, scade durata perioadei primei exacerbare și severității exacerbării și gradul de leziuni ale creierului prin date MPT. În plus, a existat o tendință spre scăderea gradului de defect funcțional la pacienții tratați cu interferon, comparativ cu grupul martor. RMN-ul a servit ca un marker important al eficacității sprijinului și a demonstrat că tratamentul cu INFb observat stabilizarea volumului total al leziunilor identificate pe imaginile ponderate T2, în timp ce în grupul de control - numărul și volumul de focare a crescut.

Al doilea medicament INFB (INFB 1a) a fost aprobat pentru utilizare la pacienții cu scleroză multiplă în 1996 pe baza rezultatelor studiului de fază III, care a arătat că medicamentul determină o scădere moderată a defectelor funcționale în decurs de doi ani. A existat, de asemenea, o scădere a activității bolii, estimată prin numărul de focare contrare gadolinium-ului la RMN.

Interferonul beta-1b. INFBeta1b este o proteină non-glicozilată produsă de Escherichia coli care conține gena INFBb recombinantă. În molecula INFFet1i pe poziția a 17-a din seria este înlocuită cu cisteină, care asigură stabilitatea sa. La pacienții cu scleroză multiplă, medicamentul este administrat subcutanat într-o doză de 8 milioane de unități internaționale (MME) sau 0,25 mg, o dată pe zi. Concentrația medicamentului în ser după introducerea a 0,25 mg atinge un maxim după 8-24 ore și apoi scade până la valoarea inițială cu 48 de ore. Activitatea biologică este evaluată prin măsurarea INFbeta1b ser beta2-microglobulina, neopterin și activitatea în celulele mononucleare din sângele periferic 2“, 5'-oligoadenilat sintetaza. La indivizii sănătoși 8MME administrarea unică a medicamentului determină o creștere a nivelurilor acestor biomarkeri, atingând un vârf după 48-72 de ore. Nivelul crescut ramane stabil dupa un tratament de 1 săptămână cu introducerea medicamentului pe parcursul zilei. După o singură injecție, nivelul beta2-microglobulinei atinge o concentrație maximă de 2 mg / ml și, după o săptămână de tratament, rămâne stabil crescut.

Eficacitatea clinică a IFN-beta-1b în scleroza multiplă a fost demonstrată într-un studiu dublu-orb, studiile clinice, controlate cu placebo care au inclus 372 de pacienți cu scleroză multiplă recurent remisivă. Vârsta medie a pacienților din grup a fost de 36 de ani, iar durata medie a bolii a fost de 4 ani. În medie, pacienții aveau 3.5 exacerbări în cei doi ani care au precedat includerea în studiu. S-au format trei grupuri - la un pacient, medicamentul a fost administrat la o doză de 8 MME, în altul - în 1,6 MMU, în al treilea placebo utilizat. După 2 ani de tratament, numărul mediu de exacerbări pe an a fost semnificativ mai mare în grupul în care pacienții au fost injectați cu o doză mai mare de interferon - comparativ cu grupul martor. La pacienții tratați cu doze mai mici de medicament, marcate rezultate intermediare (numărul mediu de exacerbări pe an a fost de 1,27 în grupul de control, pe fondul 1.6 MME- 1.17, pe fondul MME 8-0.84). La pacienții care au injectat 8 MME, a existat o scădere dublă a frecvenței exacerbărilor moderate și severe. O proporție mai mare de pacienți care au injectat o doză mai mare nu au avut exacerbări la 2 ani, 36 (8 MME) și 18 (respectiv, placebo). Rezultatele RMN au confirmat de asemenea eficacitatea medicamentului. RMN a fost efectuată anual pentru toți pacienții și într-un subgrup de 52 de pacienți - la fiecare 6 săptămâni timp de 1 an. In ambele cazuri in grupul administrat o doză mai mare de interferon, o reducere semnificativă statistic a activității bolii, exprimată în reducerea numărului de noi leziuni si leziuni totale. În ciuda acestor date, severitatea defectului funcțional, măsurată cu EDSS, nu sa schimbat semnificativ în cei 3 ani, fie în grupurile care au injectat interferonul, fie în grupul martor. Cu toate acestea, a existat o tendință spre scăderea defectului funcțional în grupul în care a fost utilizat interferonul cu doză mare. Astfel, studiul a fost inadecvat pentru a descoperi un efect moderat asupra condiției defectului funcțional.

Din cauza efectelor secundare, 16 persoane au ieșit din studiu, 10 dintre ele din grupul în care interferonul a fost utilizat în doză mare și 5 din grupul în care sa utilizat interferonul cu doză mică. Motivul pentru retragerea din studiu au fost modificări ale parametrilor funcției hepatice, durere la locul injectării, oboseală, tulburări de ritm cardiac, reacții alergice, greață, dureri de cap, simptome asemănătoare gripei, stare generală de rău, confuzie. Dintre pacienții tratați cu INFBeta1b s-au observat, de asemenea, o sinucidere și patru încercări suicidare. În general, reacțiile adverse au fost mai frecvente în grupul în care medicamentul este aplicat în doze mari: reacții la locul injectării observate la 69% din cazuri, febra - 58%, mialgii - în 41% din cazuri. Aceste efecte secundare au avut tendința de a slăbi după 3 luni de tratament și au atins frecvența observată în grupul de control după 1 an.

Pe baza rezultatelor acestui studiu, INFBeta1b a fost aprobat pentru utilizare la pacienții cu formă remitantă de scleroză multiplă, care au păstrat capacitatea de a se deplasa independent. O urmărire de cinci ani a cohortei inițiale de pacienți a arătat că, deși reducerea frecvenței exacerbărilor persistă, pierde semnificația statistică în al treilea an. Se remarcă faptul că scăderea din bolnavii de studiu al tuturor grupurilor, a existat o frecvență mai mare a exacerbări si progresia bolii mai pronunțată pe RMN-ul decat pacientii care au finalizat studiul. În mai multe studii, eficacitatea medicamentului a fost evaluată și în scleroza multiplă progresivă secundară. Într-una dintre ele a existat o rată de scădere de progresie, atât în datele clinice și datele RMN, în alte - INFbeta1b a redus frecventa exacerbarilor si imbunatatirea parametrilor IRM), dar a avut nici un efect statistic semnificativ asupra ratei de acumulare a defectului funcțional.

Efecte secundare ale INFBET1b

• Neutropenie 18%
• Tulburări ale ciclului menstrual 17%
• Leucopenie 16%
• O stare de rău de 15%
• Palpitație 8%
• Dificultăți de respirație 8%
• Necroza la locul injectării 2%
• Reacții la locul injectării 85%
• Complex de simptome asemănătoare gripei de 76%
• Febră 59%
• Astenie 49%
• Chilliness 46%
• Mialgie 44%
• Sweating 23%

Un număr de studii au încercat să elucideze mecanismul de acțiune al INFBb în scleroza multiplă. Se observă că inhibă secreția de gelatinază prin limfocite T activate în vitro, inhibând migrarea printr-o membrană bazală artificială. Alte studii au relevat faptul că , sub influența INFb are loc reducerea concentrației de molecule de adeziune, secreție crescută de IL-10, inhibarea activării celulelor T, scăderea nivelului TNF și stimularea IL-6 de producție.

Interferoi-beta1. INFB 1a este un interferon recombinant glicozilat cu o secvență completă de aminoacizi produsă de celule ovariene de hamster chinezesc. Medicamentul se administrează intramuscular la o doză de 6 MMU1 o dată pe săptămână. O singură injecție a acestei doze la persoanele sănătoase ridică nivelul de beta2-microglobulină în ser, care are vârfuri la 48 de ore și rămâne ridicat, deși la un nivel mai scăzut, timp de 4 zile. Această doză a fost aleasă pentru studiu, deoarece a indus markeri biologici. Efectele secundare pot fi corectate cu acetaminofen (paracetamol), ceea ce a făcut posibilă păstrarea naturii orb a experimentului.

Într-un studiu clinic, a evaluat eficacitatea si INFb1a capacitatea sa de a incetini progresia defectului neurologice, ca principalii indici de rezultat folosite, timp în cursul căreia există o scădere în evaluarea EDSS 1 punct, și frecvența exacerbărilor. Studiul a arătat că până la sfârșitul doilea an de tratament 34,9% dintre pacienții din grupul în care sa aplicat placebo, și 21,4% dintre pacienții din grupul tratat cu preparatele de testare au atins punctul final (p = 0,02). Frecvența exacerbărilor a fost semnificativ redusă cu 30% la pacienții care au efectuat studiul de 2 ani și doar la 18% la toți pacienții. Măsurarea numărului și a volumului focarelor în contrast cu gadoliniul, dar nu volumul total al leziunii la imaginile ponderate T2, a evidențiat o scădere semnificativă a acestor parametri la pacienții tratați cu INF1b. Efectele secundare au fost similare cu cele observate la INFBet1b și au inclus cefalee, simptome asemănătoare gripei, dureri musculare, febră, astenie și frisoane.

Pe baza acestor rezultate, INF 1b a fost aprobat pentru utilizare la pacienții cu formă remisivă de scleroză multiplă. În studiile ulterioare, a existat un anumit efect pozitiv al medicamentului și al formei secundare progresive de scleroză multiplă, cu toate acestea a fost mai puțin sigur decât în forma remisivă. Recent, sa demonstrat că INFb1a incetineste dezvoltarea sclerozei multiple clinic la pacientii cu o singura boala episod demieliniziruyushego caracterizata prin nevrita optica, mielita sau simptome stem-cerebeloase.

Alte interferoni. Deși INF a fost testat la pacienții cu remittensie, precum și la pacienții cu o formă progresivă secundară de scleroză multiplă, nu este permisă utilizarea în MS în Statele Unite. Rezultatele unui studiu mic indică o scădere sigură a frecvenței exacerbărilor și o scădere a progresiei bolii, estimată din datele RMN.

INFT diferă de interferonii de tip I prin faptul că secreția sa nu este atât de intensă indusă de viruși sau de ADN-ul dublu criptat. Este mai puțin toxic, iar sinteza sa este mai prelungită. Acesta a fost identificat pentru prima dată ca un marker hormonal al sarcinii la animalele rumegătoare, cum ar fi o oaie sau o vaca. INFT are activitate imunomodulatoare, cum ar fi interferonii de tip I, și blochează dezvoltarea EAE indusă de activarea superantigenică.

Tratamentul pacienților cu interferoni. Indicatiile pentru utilizarea INFBb cu scleroza multipla sunt formulate pe baza proiectarii studiilor clinice. Astfel, INFBb 1b este recomandat pentru utilizarea la pacienții cu scleroză multiplă recidivantă, care a păstrat capacitatea de a se deplasa independent, pentru a reduce frecvența exacerbărilor clinice. INFB 1a este recomandat pentru tratamentul pacienților cu formă remitantă de scleroză multiplă pentru a încetini apariția unui defect funcțional și pentru a reduce frecvența exacerbărilor clinice. Niciuna dintre medicamente nu este aprobată oficial pentru a fi utilizată în scleroza multiplă progresivă sau progresivă în primul rând. Mai mult, deși aceste medicamente diferă în ceea ce privește frecvența și severitatea efectelor secundare, doza și calea de administrare, nu există un consens privind cazurile în care acest medicament sau un alt medicament ar trebui să fie preferat.

În 1994, un grup de experți a fost special organizat pentru a decide dacă este recomandabil să se administreze IFNbb 1b la pacienții cu boală mai severă sau cu alte forme de boală decât cei incluși în studiu. Grupul a concluzionat că INFBb 1b poate fi util în remiterea sclerozei multiple atunci când vârsta pacientului depășește 50 de ani sau și-a pierdut capacitatea de a se deplasa independent dacă suferă de exacerbări frecvente. Grupul a concluzionat, de asemenea, că la pacienții cu curs progresiv progresiv, tratamentul cu interferon poate fi de asemenea eficient. Se observă că aceleași criterii ca și în studiu pot fi utilizate ca criterii pentru încetarea tratamentului cu INFBb 1b.

Efecte adverse. Efectele secundare ale interferonilor sunt dependente de doză și tind să slăbească cu continuarea tratamentului. Acestea includ reacții la locul injectării, simptome asemănătoare gripei, afecțiuni afective, scăderea numărului de celule sanguine, creșterea nivelului enzimelor hepatice. Creșterea dozei treptate, pregătirea pacienților sau îngrijitorilor, tehnicile adecvate de injectare, monitorizarea mai frecventă a pacienților la începutul tratamentului, contribuie la tratamentul cu succes al interferonilor. Reacțiile la locul injectării fac adesea o îngrijorare deosebită pentru pacienți. Acestea variază de la eritemul ușor până la necroza pielii. La o biopsie într-un loc de introducere, infiltratele leucoclastice și trombozele vaselor sunt descoperite. Încălzirea soluției și viteza de injectare mai lentă reduc disconfortul asociat. Simptome asemanatoare gripei poate fi redus cu acetaminofen (paracetamol), medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau pentoxifilină și administrarea medicamentului în perioada în care pacientul este mai puțin activ (de exemplu, la culcare). Depresia ușoară poate fi corectată cu ajutorul agenților farmacologici. Cu toate acestea, medicul ar trebui să fie în garda sa împotriva unei forme persistente sau severe de depresie sau labilitate emoțională. Vaccinurile medicale pe termen scurt vor ajuta la determinarea contribuției interferonului la dezvoltarea afecțiunilor afective. În cazul intoleranței la unul dintre medicamente, pacientul INFF poate fi transferat la alt medicament.

Grupul de experți a sugerat că interferonul 1 b poate fi utilă la pacienții care se deplasează cu sau și-au pierdut capacitatea lor de a muta, precum și la pacienții cu scleroză multiplă recurent-progradiently si mai vechi de 50 de ani.

Pentru a reduce riscul de efecte secundare recomandate în primele 2-4 săptămâni de tratament administrat la jumătate din doza de medicament pentru a desemna antipiretice / analgezice (acetaminofen, aspirina sau un alt agent nesteroidian antiinflamator) timp de 4 ore înainte de injectare, în momentul injectării și 4h după injectare, se injectează medicamentul seara. Pacienții trebuie învățați tehnica corectă de injectare.

îndepărtarea posibilă temporară a medicamentului la plămâni creșterea activității transaminaza înainte de revenirea la nivelul inițial, și apoi se reia tratamentul cu un sfert din doza totală, crescând ulterior doza în funcție de toleranță. Cu o creștere persistentă și înaltă a nivelului de transaminaze (de 10 ori mai mare decât în mod normal), este necesară anularea medicamentului.

Pacienții care sunt tratați permanent timp de 1 an cu exacerbări sau alte agravări ale afecțiunii au prezentat studii asupra anticorpilor de neutralizare (kitul de testare este disponibil de la laboratorul Velekh). Două rezultate pozitive cu un interval de 3 luni indică producerea de anticorpi neutralizanți.

Un grad mai ușor de depresie poate fi corectat cu antidepresive și psihoterapie. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei pot avea un avantaj, deoarece sunt mai puțin susceptibili de a provoca oboseală.

Cu o reacție ușoară la locul injectării, tratamentul poate fi continuat. Periodic, un medic calificat trebuie să verifice corectitudinea injecțiilor. Necroza pielii la locul injectării sau alte reacții exprimate la locul injectării (de exemplu, fasciita) necesită întreruperea temporară sau totală a medicamentului.

Anticorpii neutralizanți ai cINF / f. Anticorpii neutralizatori apar la administrarea ambelor INFBeta1b și INFP1a. În studiile clinice, anticorpii neutralizanți au fost detectați la 38% dintre pacienții tratați cu INFBeta1b. Frecvența exacerbărilor la pacienții cu anticorpi este egală sau mai mare decât frecvența exacerbărilor din grupul tratat cu placebo. Procentul pacienților cu anticorpi neutralizanți este aproximativ același la pacienții tratați cu INFBb 1b la doze de 1,6 MIU și 8 MME. Efectele secundare la pacienții cu anticorpi au apărut la frecvența în care pacienții cu anticorpi nu au fost detectați. La pacienții care se află la tratament cu INF, se recomandă efectuarea unui studiu pentru anticorpi neutralizanți în cazurile în care durează un an, cu exacerbarea sau progresia frecventă a bolii. Dacă rezultatul studiului inițial a fost pozitiv sau discutabil, se recomandă un studiu ulterior după 3 luni.

Când se tratează anticorpi neutralizanți INFb1a au fost detectate la 14% dintre pacienți până la sfârșitul anului de 1 an și 22% dintre pacienți până la sfârșitul celui de al doilea an de studiu - și doar 4% dintre pacienții din grupul tratat cu placebo. Conform datelor preliminare, atunci când se detectează anticorpi neutralizanți, eficacitatea INFB1a atât în datele clinice cât și în cele cu IRM este de asemenea redusă.

Sa observat că riscul de exacerbări crește la începutul tratamentului cu INFBb, posibil datorită inducerii secreției de INF. Această ipoteză se bazează pe date care arată o creștere a numărului de celule mononucleare care secretă INF în sângele periferic, detectat în primele 2 luni de la inițierea tratamentului cu INFBb 1b. În primele 3 luni, tratamentul cu INF 1a arată, de asemenea, o creștere a frecvenței exacerbărilor și apariția de focare noi la RMN. În studiul clinic al INFIb, o scădere a frecvenței exacerbărilor a fost observată la numai 2 luni de la începerea tratamentului.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]