Icterul hemolitic parenchimatos: cauze, simptome, diagnostic, tratament și prognostic

În hepatologia și hematologia moderne, termenul „icter hemolitic parenchimatos” nu este considerat un diagnostic standard, independent. Icterul este de obicei împărțit în prehepatic sau hemolitic, hepatocelular sau parenchimatos și posthepatic sau colestatic. Dacă un pacient prezintă simultan hemoliză și leziuni ale celulelor hepatice, medicii se referă mai des la icter cu mecanism mixt sau hiperbilirubinemie mixtă, decât la o entitate nouă, distinctă. [*]

O componentă hemolitică înseamnă că bilirubina este produsă prea repede din cauza distrugerii accelerate a globulelor roșii. O componentă parenchimatoasă înseamnă că ficatul nu mai este capabil să capteze, să conjuge și să excrete bilirubina în mod adecvat. Drept urmare, la unii pacienți, ambele fracții de bilirubină sunt crescute, iar tabloul de laborator devine mixt: există semne de hemoliză și semne de afectare hepatică. [*]

Această afecțiune nu este neobișnuită în practica clinică, deși este rareori identificată oficial sub acest nume. Apare, de exemplu, în anemia hemolitică autoimună asociată cu hepatită activă, în leziunile hepatice induse de medicamente cu hemoliză simultană, în infecții severe și sepsis, în leziunile hepatice asociate cu alcoolul cu hipersplenism și în unele boli hemolitice ereditare la pacienții cu boli hepatice suplimentare. [*]

Ideea practică cheie este că nu „tipul de icter” trebuie tratat, ci ambele mecanisme care stau la baza acestuia. Bazându-se exclusiv pe interpretarea „ficatului” se poate omite hemoliza. Observarea doar a hemolizei poate subestima afectarea hepatică activă, toxicitatea medicamentelor, hepatita virală sau ciroza. [*]

Tabelul 1. Clasificarea modernă a icterului

Tipul de icter	Mecanismul principal	Ce este mai des crescut?	Exemple tipice
Hemolitic	Formarea excesivă de bilirubină	Bilirubina indirectă	Anemia hemolitică autoimună, sferocitoza ereditară, hemoglobinopatii
Hepatocelular	Leziuni hepatocite	Mai des există o creștere mixtă, adesea cu o predominanță a bilirubinei directe.	Hepatită virală, hepatită asociată cu alcoolul, leziuni hepatice induse de medicamente
Colestatic	Obstrucția fluxului biliar	Bilirubina directă	Calculi, tumori, stricturi la nivelul căilor biliare comune
Amestecat	Combinarea a 2 sau mai multe mecanisme	Ambele fracții de bilirubină	Hemoliză plus leziuni hepatice

Surse pentru tabel. [*]

Cod conform ICD 10 și ICD 11

Nu există un cod separat pentru termenul „icter hemolitic parenchimatos” nici în Clasificarea Internațională a Bolilor, revizia a 10-a, nici în Clasificarea Internațională a Bolilor, revizia a 11-a. Codificarea se bazează pe cauza subiacentă, icterul fiind reflectat suplimentar ca sindrom sau manifestare atunci când este necesar. În Clasificarea Internațională a Bolilor, revizia a 10-a, codul R17 este utilizat pentru icterul nespecificat, blocurile D55-D59 sunt alocate anemiilor hemolitice, iar blocurile K70-K77 sunt alocate bolilor hepatice. [*]

În practică, aceasta înseamnă următoarele. Dacă un pacient are, de exemplu, anemie hemolitică autoimună și hepatită acută indusă de medicamente, ambele afecțiuni sunt codificate, în loc să se creeze o nozologie separată pentru „icter hemolitic parenchimatos”. Clasificarea Internațională a Bolilor, revizuirea a 11-a, utilizează codul ME10.1 pentru icter nespecificat, dar în documentația reală este de preferat să se codifice boala primară care provoacă hemoliza și leziunile hepatice. [*]

Tabelul 2. Cum este codificată de obicei această afecțiune

Situația clinică	Clasificarea Internațională a Bolilor, revizuirea a 10-a	Principiul Clasificării Internaționale a Bolilor, revizuirea a 11-a
Icter fără o cauză stabilită	R17	Icter nespecificat, cu excepția cazului în care cauza este dovedită
Anemia hemolitică ereditară	D55-D58	Cod pentru o anumită boală hemolitică
Anemia hemolitică dobândită	D59	Cod pentru o anumită boală hemolitică
Boala hepatică asociată cu alcoolul	K70	Boala hepatică este codificată ca boală primară.
Alte boli hepatice	K71-K77	Acestea codifică o nosologie hepatică specifică
Mecanism mixt	Combinarea codurilor pentru cauza hemolizei și a bolii hepatice	Combinarea codurilor după etiologia primară

Surse pentru tabel. [*]

Cât de comun este acest lucru?

Prevalența exactă a „icterului hemolitic parenchimatos” este imposibil de calculat, deoarece un astfel de diagnostic standardizat este aproape inexistent în registrele moderne. Cu toate acestea, conform unei analize a icterului la adulți, printre peste 700 de pacienți cu icter acut, aproximativ 55% dintre cazuri s-au datorat cauzelor intrahepatice, iar restul de 45% s-au datorat cauzelor extrahepatice, inclusiv hemoliză și obstrucție. Acest lucru demonstrează clar că în practica reală sunt așteptate cazuri mixte, deși acestea nu sunt identificate în mod specific. [*]

Este deosebit de important de menționat că icterul nu este o boală, ci un sindrom. MedlinePlus și StatPearls subliniază faptul că acesta apare fie din cauza descompunerii excesiv de rapide a globulelor roșii, a supraîncărcării sau deteriorării ficatului, fie din cauza excreției afectate a bilirubinei în bilă. Acesta este motivul pentru care mecanismele mixte sunt deosebit de caracteristice situațiilor clinice severe, în care mai multe componente ale metabolismului bilirubinei sunt afectate simultan. [*]

De ce se dezvoltă acest lucru?

Cel mai evident scenariu este o combinație de hemoliză și hepatită. În timpul hemolizei, fluxul de bilirubină indirectă către ficat crește brusc, iar dacă ficatul este deja inflamat sau afectat toxic, capacitatea sa de a face față acestei încărcături este redusă. Pacientul dezvoltă apoi semne atât de hemoliză, cât și de afectare a celulelor hepatice. [*]

O altă cauză frecventă este afectarea hepatică indusă de medicamente. Unele medicamente pot provoca simultan hemoliză imună sau non-imună și leziuni hepatice. Ghidurile Asociației Americane pentru Studiul Bolilor Hepatice pentru leziunile hepatice induse de medicamente subliniază faptul că leziunile hepatice induse de medicamente pot produce diverse modele de laborator și necesită mai întâi întreruperea administrării medicamentului suspectat. Dacă distrugerea globulelor roșii are loc concomitent în această situație, tabloul clinic devine mixt. [*]

Al treilea scenariu este boala hepatică cronică plus hipersplenism și hemoliză, sau distrugerea accelerată a celulelor sanguine. În bolile hepatice asociate cu alcoolul, ciroza și hipertensiunea portală, splina se poate mări, iar distrugerea celulelor sanguine poate crește. În același timp, ficatul în sine este mai puțin capabil să proceseze bilirubina. Acesta nu este nici icter hemolitic clasic „pur”, nici icter parenchimatos „pur”, ci o variantă mixtă. [*]

În cele din urmă, icterul mixt este posibil în cazul sepsisului, infecțiilor severe, hematoamelor masive, reacțiilor la transfuzie și afecțiunilor congenitale rare în care producția crescută de bilirubină este însoțită de transport hepatic și eliminare afectate. Pentru medic, aceasta înseamnă că icterul sever nu ar trebui atribuit automat uneia sau alteia, mai ales dacă rezultatele analizelor de laborator sunt incompatibile cu hemoliza pură sau cu boala hepatică pură. [*]

Tabelul 3. Principalele cauze ale icterului mixt

Mecanism	Exemple
Hemoliză plus hepatită virală sau toxică	Anemia hemolitică autoimună asociată cu hepatita, hemoliză indusă de medicamente cu hepatită indusă de medicamente
Hemoliză plus boală hepatică cronică	Sferocitoza ereditară la un pacient cu ciroză
Boală hepatică plus hipersplenism	Ciroză, hipertensiune portală, distrugere crescută a celulelor sanguine
Sepsis și insuficiență multiplă de organe	Hemoliză, colestază, leziuni hepatocitare
Transfuzie și reacții imune	Hemoliză cu stres hepatic paralel

Surse pentru tabel. [*]

Cum se manifestă acest lucru?

Simptomele icterului mixt includ de obicei îngălbenirea scleroticei și a pielii, slăbiciune, urină închisă la culoare și, uneori, mâncărime, greutate sau durere în hipocondrul drept, pierderea poftei de mâncare și oboseală. Dacă hemoliza este severă, pot apărea semne de anemie: paloare, palpitații, dificultăți de respirație și amețeli. Dacă afectarea hepatică este predominantă, urina închisă la culoare, scaunele de culoare deschisă, greața, gustul amar în gură și semnele de insuficiență hepatică sunt mai frecvente. [*]

Icterul hemolitic pur are ca rezultat cel mai adesea creșterea bilirubinei indirecte și a urobilinogenului și, în general, nu este însoțit de o apariție semnificativă a bilirubinei în urină, deoarece bilirubina indirectă este insolubilă în apă. Prin mecanismul hepatocelular, bilirubina poate apărea deja în urină, deoarece fracția directă solubilă în apă crește. În varianta mixtă, ambele modele de modificare sunt adesea vizibile simultan. [*]

De aceea, tabloul clinic poate părea „inconsistent”. De exemplu, un pacient poate avea simultan anemie, bilirubină indirectă crescută și haptoglobină scăzută, dar și alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, fosfatază alcalină crescute, o tulburare de coagulare și hipoalbuminemie. Această combinație sugerează un mecanism dual. [*]

Tabelul 4. Cum se pot diferenția mecanismele icterului pe baza testelor

Semn	Mecanismul hemolitic	Mecanismul hepatocelular	Mecanism mixt
Bilirubina indirectă	Adesea semnificativ crescut	Poate fi moderat crescut	Adesea crescute
Bilirubina directă	De obicei nu domină	Adesea crescute	Adesea, de asemenea, crescute
Alanin aminotransferază și aspartat aminotransferază	De obicei normal sau ușor crescut	Adesea crescute	Crescut
Lactat dehidrogenază	Adesea crescute	Nu este o caracteristică principală	Adesea crescute
Haptoglobină	Redus	De obicei, nu este un indicator cheie	Adesea redus
Reticulocite	Crescut	De obicei, nu este o caracteristică principală	Adesea crescute
Bilirubina în urină	De obicei absent sau minim	Adesea există	Adesea există
Urobilinogen	Adesea crescute	Poate varia	Adesea crescute

Surse pentru tabel. [*]

Cum se confirmă diagnosticul?

Diagnosticul începe cu un pas simplu, dar crucial: bilirubina totală trebuie fracționată. Asociația Americană pentru Studiul Bolilor Hepatice recomandă în mod explicit, atunci când apar creșteri izolate ale bilirubinei, să se determine mai întâi dacă predomină fracția indirectă sau directă. O fracție indirectă sugerează hemoliză, absorbție deficitară a bilirubinei sau un defect de conjugare. O fracție directă sugerează leziuni hepatice sau colestază. Dacă ambele fracții sunt semnificativ crescute, probabilitatea unui mecanism mixt crește. [*]

Următorul pas este căutarea hemolizei. Aceasta implică o hemoleucogramă completă, reticulocite, lactat dehidrogenază, haptoglobină, un frotiu din sângele periferic și un test direct antiglobulinic. StatPearls și Merck subliniază faptul că nivelurile ridicate de reticulocite, lactat dehidrogenază ridicată, bilirubina indirectă ridicată și haptoglobulina scăzută sunt tipice hemolizei. Dacă se suspectează hemoliza imună, un test Coombs direct devine obligatoriu. [*]

Ficatul este evaluat simultan. Panelul de bază include alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, fosfatază alcalină, gama-glutamil transferază, albumină, raportul internațional normalizat (INR) sau timpul de protrombină și proteinele totale. O analiză a evaluării icterului la adulți recomandă acest panel inițial de laborator, urmat de teste extinse în funcție de situația clinică. [*]

Imagistica este aproape întotdeauna necesară după testele de laborator. Ecografia ficatului și a căilor biliare ajută la determinarea rapidă a prezenței unei obstrucții semnificative, a dilatării ductului, a modificărilor cirotice, a splenomegaliei și a semnelor de hipertensiune portală. Dacă se suspectează leziuni hepatice induse de medicamente, hepatită virală sau boli legate de alcool, atenția se mută pe istoricul medical, serologie și dinamica biochimică. [*]

Tabelul 5. Algoritm de diagnostic pas cu pas

Pas	Ce trebuie făcut	Pentru ce
1	Confirmați hiperbilirubinemia și separați bilirubina în fracții	Înțelegeți mecanismul de acționare
2	Efectuați o hemoleucogramă completă, reticulocite, lactat dehidrogenază, haptoglobină și un frotiu de sânge.	Confirmați sau excludeți hemoliza
3	Efectuați un profil hepatic și teste funcționale hepatice sintetice	Evaluați severitatea afectării hepatice
4	Efectuați un test direct antiglobulinic dacă se suspectează hemoliză imună.	Confirmați mecanismul autoimun
5	Efectuați o ecografie a ficatului, splinei și căilor biliare	Excludeți obstrucția și evaluați structura organelor
6	Dacă este indicat, adăugați serologia hepatitei virale, analiza toxicologică și medicamentoasă și imunologia.	Găsește motivul

Surse pentru tabel. [*]

Cum se tratează?

Nu există un tratament universal pentru icterul mixt. Tratamentul se învârte în jurul a două obiective paralele: oprirea sau reducerea hemolizei și tratarea simultană a leziunilor hepatice. Dacă cel puțin o componentă nu este tratată, nivelurile de bilirubină vor rămâne ridicate mai mult timp, iar riscul de complicații va crește. [*]

Dacă se confirmă că un pacient are anemie hemolitică, strategia principală de tratament depinde de cauza acesteia. În anemia severă, transfuzia de globule roșii rămâne pilonul principal al îngrijirilor de urgență. StatPearls subliniază că, în cazurile severe, plasmafereza sau alte măsuri urgente pot fi, de asemenea, necesare, dar tratarea cauzei subiacente a hemolizei rămâne crucială. [*]

Dacă hemoliza este autoimună, corticosteroizii rămân terapia de primă linie, iar rituximab este din ce în ce mai mult luat în considerare precoce în cazurile severe sau cu răspuns rapid insuficient. O analiză internațională a anemiei hemolitice autoimune notează că corticosteroizii rămân tratamentul standard de primă linie pentru varianta autoimună caldă, iar adăugarea timpurie a rituximabului este rezonabilă în cazurile severe. [*]

Dacă componenta parenchimatoasă este cauzată de o leziune hepatică indusă de medicamente, primul pas în tratament este întreruperea administrării medicamentului sau suplimentului suspectat. Acesta este unul dintre cele mai stricte principii ale ghidurilor Asociației Americane pentru Studiul Bolilor Hepatice privind leziunile hepatice induse de medicamente. După întreruperea administrării medicamentului, se monitorizează modificările bilirubinei, enzimelor, coagulării și simptomelor clinice. [*]

Dacă afectarea hepatică este asociată cu hepatita virală, tratamentul este determinat de virus. De exemplu, în cazul hepatitei cronice C, medicamentele antivirale moderne pot vindeca peste 95% dintre pacienți în 8-12 săptămâni. Dacă cauza este o boală hepatică legată de alcool, intervenția cheie rămâne abstinența completă de la alcool, iar tratamentul ulterioar depinde de severitatea hepatitei, cirozei și de prezența insuficienței hepatice. [*]

Îngrijirea suportivă nu este mai puțin importantă decât terapia cauzală. Un pacient cu icter mixt necesită adesea corectarea deshidratării, nutriție, tratamentul pruritului, monitorizarea coagulării, corectarea deficiențelor și monitorizarea agravării insuficienței hepatice. Dacă apare confuzie, ascită, sângerare, o creștere rapidă a bilirubinei sau anemie severă, tratamentul trebuie început în spital și, uneori, în unitatea de terapie intensivă. [*]

Tabelul 6. Tratament în funcție de cauza principală

Situaţie	Abordarea de bază
Anemia hemolitică severă	Transfuzie de globule roșii, suport hemodinamic, tratamentul cauzei
Anemia hemolitică autoimună caldă	Corticosteroizi ca primă linie, în boli severe sau cu răspuns slab, se ia în considerare timpuriu administrarea de rituximab
Leziuni hepatice induse de medicamente	Întreruperea imediată a administrării medicamentului cauzal, monitorizarea biochimiei și a coagulării
Hepatită virală	Terapia etiotropică în funcție de tipul de virus
Boala hepatică asociată cu alcoolul	Abstinența completă de la alcool, evaluarea severității, terapie de susținere și specializată
Sepsis și insuficiență multiplă de organe	Terapie antiinfecțioasă, suport intensiv, corectarea hemolizei și a disfuncției hepatice

Surse pentru tabel. [*]

Complicații și prognostic

Prognosticul nu depinde de cuvântul „icter” în sine, ci de cauza și severitatea ambelor procese. Dacă hemoliza este moderată și afectarea hepatică este reversibilă și se rezolvă rapid, nivelurile de bilirubină scad fără consecințe pe termen lung. Cu toate acestea, dacă pacientul are hepatită activă, ciroză, hemoliză continuă sau leziuni hepatice toxice, prognosticul devine mai grav. [*]

Complicațiile includ anemia severă, litiaza bilirubinică în hemoliza cronică, insuficiența hepatică progresivă, coagulopatia, ascita, encefalopatia și, în anumite cauze, mortalitatea ridicată pe termen scurt. Hemoliza în sine poate duce la tromboză în anumite forme, iar icterul hepatocelular sever necesită întotdeauna monitorizarea funcției hepatice sintetice, nu doar a bilirubinei. [*]

FAQ

Este aceasta o boală separată?
Nu. Este un termen convenabil, dar imprecis, pentru icterul cu mecanism mixt, care combină hemoliza și afectarea hepatică. Literatura modernă folosește de obicei formulări mai precise cu privire la cauza principală. [*]

Poate hemoliza în sine să producă niveluri foarte mari de bilirubină?
Da, dar în cazul hemolizei pure, ficatul își păstrează de obicei capacitatea de a conjuga și excreta bilirubina. Conform Asociației Americane pentru Studiul Bolilor Hepatice, bilirubina din hemoliză depășește rareori 4-5 miligrame pe decilitru dacă funcția hepatică este normală. Icterul sever ar trebui să determine o investigație pentru o componentă hepatică sau colestatică suplimentară. [*]

Care sunt cele mai importante teste?
Testele cheie includ fracțiile de bilirubină, hemoleucograma completă, reticulocitele, lactat dehidrogenaza, haptoglobina, frotiul de sânge, testul direct antiglobulinic, alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, fosfatază alcalină, albumină și parametrii de coagulare. Fără teste simultane de sânge și funcționalitate hepatică, un mecanism mixt poate fi ușor trecut cu vederea. [*]

Este întotdeauna necesară spitalizarea?
Nu întotdeauna, dar în cazurile de icter sever, anemie, creștere rapidă a bilirubinei, tulburări de coagulare, confuzie, slăbiciune severă, hemoglobinurie sau suspiciunea de leziuni hepatice acute, tratamentul cu internare este adesea necesar. [*]

Pot fi utilizați agenți coleretici singuri pentru tratament?
Nu. Pentru icterul mixt, aceasta este o abordare fundamental incorectă. Dacă sursa problemei este hemoliza, anemia autoimună, hepatita virală sau afectarea hepatică indusă de medicamente, agenții coleretici nu elimină cauza subiacentă și pot doar întârzia terapia adecvată. [*]

Puncte cheie de la experți

Elliot B. Tapper, MD, Director Academic de Hepatologie la Universitatea din Michigan. Teza sa practică pentru acest subiect este următoarea: atunci când bilirubina este crescută, nu trebuie să ne oprim la simplul fapt al icterului; trebuie mai întâi să înțelegem ce fracție de bilirubină predomină și ce model de teste funcționale hepatice s-a dezvoltat. Această abordare pas cu pas permite distingerea rapidă a hemolizei de leziunea hepatocelulară și recunoașterea variantei mixte. [*]

Wilma Barcellini, doctor în medicină, profesor asociat, șefă a departamentului de fiziopatologie a anemiei la Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano. Teza sa principală privind componenta hemolitică a problemei este că, în anemia hemolitică autoimună, corticosteroizii rămân tratamentul de primă linie, în timp ce rituximabul ar trebui luat în considerare precoce în cazurile severe sau cu un răspuns slab. Acest lucru este deosebit de important în cazurile mixte, unde controlul întârziat al hemolizei menține încărcătura de bilirubină pe un ficat deja afectat. [*]

David W. Crabb, doctor în medicină și profesor de medicină și biochimie la Facultatea de Medicină a Universității Indiana, este foarte clar în ceea ce privește componenta parenchimatoasă: boala hepatică asociată cu alcoolul nu este o singură afecțiune, ci un spectru de leziuni, de la steatoză la hepatită și ciroză, iar etapa fundamentală a tratamentului rămâne renunțarea la consumul de alcool. Pentru un pacient cu icter mixt, aceasta înseamnă că nici măcar un control perfect al hemolizei nu compensează leziunile hepatice toxice continue. [*]

Concluzie

Pe scurt, „icter hemolitic parenchimatos” este un termen vechi și imprecis, dar are o realitate clinică. De obicei, se referă la icterul în care două căi ale metabolismului bilirubinei sunt perturbate simultan: producția excesivă a acesteia și procesarea hepatică. Acesta este motivul pentru care acest tip de icter necesită aproape întotdeauna o evaluare mai cuprinzătoare decât un „test funcțional hepatic de rutină”. [*]

Cea mai utilă abordare practică este mai întâi fracționarea bilirubinei, apoi confirmarea sau excluderea hemolizei, evaluarea enzimelor hepatice, a coagulării și efectuarea imagisticii. Tratamentul este apoi direcționat nu în funcție de culoarea pielii, ci în funcție de combinația specifică de cauze: hemoliză, hepatită, toxicitate medicamentoasă, leziuni hepatice asociate cu alcoolul, sepsis sau o altă boală subiacentă. [*]