Hepatita cronică B: tratament

Pacientul trebuie examinat pentru contagiozitate. Acest lucru este important mai ales dacă este HBeAg-pozitiv. Familia pacientului și partenerul sexual trebuie examinați separat pentru prezența HBsAg și anti-HBc; în cazul unor rezultate negative ale testelor, li se recomandă vaccinarea împotriva hepatitei B.

Repausul la pat nu este necesar. Activitatea fizică trebuie dozată. Alimentație normală. Consumul de alcool trebuie evitat, deoarece îmbunătățește prognosticul pentru purtătorii de HBsAg. Cu toate acestea, 1-2 pahare de vin sau bere pe zi sunt acceptabile dacă acest lucru face parte din stilul de viață al pacientului.

Majoritatea pacienților cu hepatită cronică B duc o viață normală. Este nevoie de sprijin psihologic pentru a preveni „căderea în boală”.

Este necesar să se afle cât de contagios este pacientul, care este severitatea simptomelor sau a insuficienței hepatice. O biopsie hepatică precede de obicei numirea terapiei. Prezența hepatitei cronice severe cu ciroză impune în mod evident eliberarea unui tratament urgent. Abordarea pacienților cu contagiozitate ridicată în faza replicativă și a pacienților cu contagiozitate scăzută în faza de integrare a virusului este diferită.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pacienți HBeAg și ADN-VHB pozitivi

Tratamentul hepatitei virale cronice B are ca scop suprimarea contagiozității, distrugerea virusului, prevenirea dezvoltării cirozei hepatice și, eventual, a carcinomului hepatocelular. Nicio metodă de tratament nu scapă pacientul de virus, însă terapia antivirală de succes poate reduce severitatea procesului și necroza hepatocitelor rezultată.

Interferon-a

Trebuie luată în considerare utilizarea interferonului-α (IFN-α), atât limfoblastoid, cât și recombinant. Interferonul îmbunătățește expresia proteinelor HLA clasa I și poate crește activitatea interleukinei-2 (IL-2) și, astfel, poate distruge hepatocitele bolnave.

Interferonul în tratamentul pacienților cu HBeAg pozitiv: o meta-analiză (15 studii)

	Dispariții, %
	HBsAg	HBeAg
În tratamentul IFN-ului	7,8	33 de ani
Spontan	1.8	12

Interferonul-α se utilizează numai la pacienții cu VHB replicativ, determinat prin teste pozitive pentru HBeAg și ADN VHB și, dacă este necesar, HBeAg în hepatocite.

Regimul american implică administrarea a 5 milioane UI zilnic sau 10 milioane UI de 3 ori pe săptămână, subcutanat, timp de 16 săptămâni. Aceste doze sunt mai mari decât cele utilizate în Europa și provoacă numeroase efecte secundare, motiv pentru care frecvența întreruperilor tratamentului este mare. Creșterea duratei tratamentului sau utilizarea unor doze mai mari de medicament nu afectează eficacitatea tratamentului.

Reacțiile adverse sistemice precoce sunt de obicei tranzitorii, apar în prima săptămână de tratament, la 4-8 ore după injectare și sunt ameliorate de paracetamol. Complicațiile tardive sub formă de tulburări mintale, în special pe fondul unei boli mintale preexistente, reprezintă o indicație pentru întreruperea tratamentului cu interferon. Antecedentele de tulburări mintale reprezintă o contraindicație pentru administrarea interferonului. Modificările autoimune se dezvoltă la 4-6 luni de la începerea tratamentului și includ apariția anticorpilor antinucleari, antimitocondriali și antitiroidieni. Prezența anticorpilor împotriva microzomilor tiroidieni înainte de începerea tratamentului reprezintă o contraindicație pentru administrarea interferonului. Infecția bacteriană este, de asemenea, posibilă, în special în ciroza hepatică.

Un răspuns pozitiv este caracterizat prin dispariția HBeAg și a ADN-ului VHB și o creștere tranzitorie a activității transaminazelor serice în jurul săptămânii a 8-a, datorită lizei hepatocitelor infectate. Biopsia hepatică relevă o scădere a inflamației și a necrozei hepatocelulare. Formele replicative de VHB dispar din ficat. Anticorpii anti-HBe apar după aproximativ 6 luni. HBsAg dispare în doar 5-10% dintre cazuri, de obicei când tratamentul este început foarte devreme în evoluția bolii. Eliminarea HBsAg poate dura multe luni.

Efectele secundare ale interferonului

Devreme

• Sindromul asemănător gripei
• Mialgii, de obicei tranzitorii
• Durere de cap
• Greaţă

Târziu

• Slăbiciune
• Mialgie
• Iritabilitate
• Anxietate și depresie
• Pierdere în greutate
• Diaree
• Alopecie
• Mielosupresie
• Infecții bacteriene
• Apariția anticorpilor autoimuni
• Neuropatia tractului optic
• Exacerbarea lichenului plan

Tratamentul cu interferon este, fără îndoială, eficient. Conform unei meta-analize a 15 studii controlate privind eficacitatea interferonului, pacienții HBeAg pozitivi au o rată de pierdere a HBsAg de 4 ori mai mare și o rată de pierdere a HBeAg de 3 ori mai mare comparativ cu grupul de control.

Pacienții cu ciroză decompensată suferă de efecte secundare, în special infecții, care sunt motivul întreruperii tratamentului cu interferon sau al reducerii dozei. În grupul Child A, chiar și doze mici (de exemplu, 1 milion de unități de trei ori pe săptămână) de interferon-a administrate în doze divizate pot fi eficiente, dar în grupele B sau C, rezultatele sunt slabe și se observă numeroase efecte secundare.

Eficacitatea tratamentului cu interferon-α a fost demonstrată prin remisia pe termen lung a bolii hepatice la 8 din 15 pacienți cu infecție cronică cu VHB și glomerulonefrită. Ameliorarea se observă de obicei în evoluția bolii renale.

Aceste rezultate au fost obținute la pacienți adulți de rasă albă cu stare generală bună și boală hepatică compensată. Rezultate mai puțin favorabile au fost obținute la pacienții de origine chineză, printre care exacerbările după remisia obținută cu interferon au fost observate la 25%, iar ADN-ul VHB a devenit nedetectabil doar la 17% dintre pacienții la care HBeAg a dispărut.

Interferonul poate fi eficient la copii. O doză totală de 7,5 milioane U/m2 ^{administrată} de 3 ori pe săptămână timp de 6 luni a dus la o seroconversie de 30% a HBeAg în anti-HBe.

Rata scăzută de succes, combinată cu costul ridicat al tratamentului și efectele secundare, face dificilă selectarea pacienților pentru tratamentul cu interferon. Este indicat lucrătorilor din domeniul sănătății (chirurgi, stomatologi, asistente medicale, studenți la medicină, tehnicieni de laborator) și persoanelor care își schimbă frecvent partenerii sexuali. Cea mai mare eficacitate a tratamentului se observă la persoanele care au avut hepatită virală acută, au o activitate ALT crescută și o viremie scăzută.

Analogi nucleozidici

În prezent, se studiază eficacitatea analogilor nucleozidici în tratamentul infecției cronice cu VHB. Adenin arabinozida 5-monofosfat (ARA-AMP) este un nucleozid purinic sintetic cu activitate antivirală împotriva VHB. Observațiile timpurii au confirmat acest efect, dar nu au fost efectuate studii suplimentare din cauza neurotoxicității (mialgie, neuropatie periferică) observate pe parcursul tratamentului. Studii recente au arătat că, în urma tratamentului cu ARA-AMP, ADN-ul VHB dispare din sânge la 37% dintre pacienții cu infecție cronică cu VHB, dar un răspuns complet și susținut se obține doar la un nivel scăzut de replicare a VHB. Mialgia a fost motivul întreruperii tratamentului la 47% dintre pacienți.

Analogii nucleozidici nu au activitate intrinsecă împotriva VHB și sunt activați de enzimele prezente în celule. Aceste enzime sunt foarte specifice pentru fiecare specie gazdă (om sau animal), fiecare tip de celulă și fiecare etapă a ciclului celular. Acest lucru face dificilă compararea datelor din studiile experimentale, cum ar fi cele efectuate pe culturi celulare animale infectate cu hepadnavirusuri, cu datele din studiile umane. Diferențele specifice speciei pot cauza, de asemenea, diferențe în ceea ce privește toxicitatea acestor compuși.

Noii analogi nucleozidici orali includ fialuridina, lamivudina și famciclovirul. Profilul de toxicitate este determinat de afinitatea lor pentru ADN-ul mitocondrial și nuclear. Dacă afinitatea pentru ADN-ul nuclear este predominantă, toxicitatea apare în câteva săptămâni. Cu toate acestea, dacă afinitatea pentru ADN-ul mitocondrial este predominantă, simptomele de toxicitate apar abia după câteva luni de tratament. Acest lucru poate fi explicat prin rezerva funcțională mare a mitocondriilor și numărul mare de copii de ADN per mitocondrie. Manifestările severe ale sindromului toxic includ miopatie, neuropatie, pancreatită, disfuncție hepatică și acidoză lactică.

Un studiu preliminar a arătat rezultate bune cu tratamentul cu fialuridină, cu reduceri semnificative ale nivelurilor de ADN VHB. Cu toate acestea, studiul pe termen lung a fost suspendat în mod justificat din cauza dezvoltării toxicității mitocondriale severe și a rezultatelor letale la voluntari.

Lamivudina inhibă transcriptaza inversă, necesară pentru transcripția pregenomului ARN al VHB în ADN al VHB. Tratamentul cu doze de 100-300 mg/zi timp de 12 săptămâni dă rezultate încurajatoare. ADN-ul VHB dispare. Studiile controlate sunt în curs de desfășurare. Trebuie acordată o atenție deosebită posibilei toxicități mitocondriale. Întreruperea administrării medicamentului poate fi însoțită de exacerbarea hepatitei.

Lamivudina și famciclovirul au fost utilizate pentru a preveni reinfecția după transplant la pacienții cu ciroză hepatică și ADN-VHB pozitiv.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Corticosteroizi

Corticosteroizii amplifică replicarea virală, iar după întreruperea tratamentului, se observă o „rebound imună” sub forma unei scăderi a concentrației de ADN VHB. După administrarea corticosteroizilor, se prescrie un tratament complet cu interferon. Cu toate acestea, acesta nu este prescris pacienților grav bolnavi, deoarece o creștere a răspunsului imun poate duce la insuficiență hepatocelulară. Mai mult, un studiu controlat care a comparat monoterapia cu interferon cu tratamentul cu prednisolon urmat de interferon nu a relevat niciun avantaj al terapiei combinate. Cu toate acestea, la pacienții cu o activitate inițială a transaminazelor serice mai mică de 100 UI/L, adăugarea de prednisolon la tratament a îmbunătățit rezultatele acestuia.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Mutații ale VHB

Mutații specifice în proteina centrală interferează cu funcția celulelor T în stadiile ulterioare ale infecției cronice cu VHB și pot reduce eficacitatea tratamentului cu interferon. Aceste mutații se dezvoltă pe parcursul bolii și afectează capacitatea sistemului imunitar al gazdei de a recunoaște gazda. Unele studii au descoperit asocieri contradictorii între mutații și răspunsul slab la interferon și nu au fost confirmate de alte studii. Apariția mutanților pre-centrali în timpul terapiei prezice de obicei eșecul eradicării virusului, dar modificările din regiunea centrală nu afectează rezultatul general al bolii. Mutanții pre-centrali pot provoca recidive severe ale infecției cu VHB după transplantul hepatic.

Factorii care determină răspunsul pacienților cu hepatită cronică B la terapia antivirală

• Favorabil
  • Sex feminin
  • Heterosexualitatea
  • Aderența la tratament
  • Scurt istoric de infecție
  • Activitate crescută a transaminazelor serice
  • Prezența semnelor histologice de activitate
  • Niveluri scăzute de ADN VHB
• Nefavorabil
  • Homosexualitate
  • Infecția cu HIV
  • Infecție de lungă durată
  • Origine orientală

Într-o evaluare de 3-7 ani a 23 de pacienți care au răspuns la tratamentul cu interferon, s-a detectat o recidivă la 3, în timp ce 20 au rămas HBeAg-negativi și asimptomatici, iar 13 au devenit HBsAg-negativi.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Pacienți cu ADN HBeAg și VHB negativi

Acești pacienți sunt caracterizați prin vârstă înaintată și un stadiu mai avansat al bolii hepatice. Nu există un tratament specific pentru această categorie de pacienți, acesta este în principal simptomatic și include o gamă completă de agenți cunoscuți. Acidul ursodeoxicolic, un acid biliar hidrofil sigur, netoxic, reduce efectul acizilor biliari toxici reținuți la pacienții cu leziuni hepatocelulare. Într-o doză zilnică de 500 mg, reduce activitatea transaminazelor serice la pacienții cu hepatită cronică. În unele cazuri, se detectează anticorpi anti-HBe, dar în prezența ADN-ului VHB în ser.

Screeningul pacienților pentru carcinom hepatocelular

Pacienții HBsAg pozitivi cu hepatită cronică sau ciroză, în special bărbații cu vârsta peste 45 de ani, trebuie să fie supuși unui examen preventiv regulat pentru detectarea precoce a carcinomului hepatocelular, atunci când rezecția hepatică este posibilă. Examinarea alfa-fetoproteinei serice și examinarea ecografică se efectuează la intervale de 6 luni.