Demența în boala Alzheimer: tratament

În prezent, există FDA a aprobat utilizarea de Alzheimer patru inhibitori ai acetilcolinesterazei ușoare și moderate - tacrin, donepezil, rivastigmina și galantamina, cu demență severă - NMDA antagonist memantină subtip al receptorilor de glutamat.

[1], [2], [3]

Takraw

Tacrina (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridină) a fost primul inhibitor al colinesterazei, a primit permisiunea de a folosi in boala Alzheimer. Este un inhibitor reversibil ne-concurent al acetylcholinesterazei, care acționează la nivel central. Deși medicamentul a fost sintetizat în 1945, capacitatea sa de a inhiba acetilcolinesteraza a fost descoperit abia în 1953. Tacrinul incetineste cresterea simptomelor la unii pacienti cu boala Alzheimer, dar pentru a obține o doză terapeutică este necesară mai multe luni de titrare a dozei. Utilizarea tacrina in boala Alzheimer este limitată de necesitatea de a primi de patru ori pe zi, iar monitorizarea frecventă a nivelurilor de droguri și riscul de efecte hepatotoxice și efecte secundare de la nivelul tractului gastro-intestinal.

Farmacocinetica

Tacrina este bine absorbită în intestin, însă biodisponibilitatea acesteia poate fi redusă cu 30-40% atunci când este luat împreună cu alimentele. Concentrația medicamentului în plasmă atinge un vârf la 1-2 ore după ingestie. Concentrația constantă se realizează la 24-36 de ore după începerea aportului regulat. Volumul de distribuție a tacrinei este de 300 l / kg, iar perioada de jumătate de eliminare este de la 2 la 3 ore. Medicamentul este metabolizat în ficat prin izoenzimele CYP1A2 HCYP2D6. Se supune hidroxilării și conjugării cu formarea 1-hidroxi-tacrinei. Deoarece numai o cantitate foarte mică de tacrine este excretată de rinichi, nu este necesară corectarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.

Farmacodinamie

Pe baza acțiunii farmacologice a tacrinei, se poate presupune că efectul său terapeutic este asociat cu o creștere a concentrației de acetilcolină în creier. Raportul dintre concentrația de tacrină din plasmă și doza administrată intern este neliniară. Concentrația de tacrine din plasmă la femei este de două ori mai mare decât cea a bărbaților, posibil datorită activității scăzute a CYP1A2. Întrucât componentele fumului de tutun induc CYP1A2, fumătorii au un nivel al tacrinei serice cu o treime mai scăzut decât nefumătorii. Clearance-ul Tacrine este independent de vârstă.

Studii clinice

Se atrage atenția asupra variabilității considerabile a corectitudinii metodologice a diferitelor studii clinice care evaluează eficacitatea tacrinei în boala Alzheimer. Deci, primele studii au dat rezultate promițătoare, dar nu au fost controlate. Rezultatele studiilor ulterioare din anii 1980 au fost ambigue, ceea ce a fost explicat prin erori metodologice greșite, incluzând utilizarea unor doze inadecvate sau o durată insuficientă de tratament. Și numai după două studii bine planificate de 12 și 30 de săptămâni care demonstrează eficacitatea tacrinei, medicamentul a fost aprobat pentru utilizare.

Probleme asociate cu utilizarea medicamentului

Pentru a obține un efect terapeutic, doza zilnică de tacrin trebuie să fie de cel puțin 80 mg și, de regulă, mai mare de 120 mg. În acest caz, perioada minimă de titrare necesară pentru a ajunge la o doză de 120 mg pe zi trebuie să fie de cel puțin 12 săptămâni. Dacă există efecte secundare din tractul gastrointestinal sau o creștere a activității transaminazelor, perioada de titrare poate fi crescută. Administrarea tacrinei trebuie întreruptă dacă activitatea transaminazelor hepatice depășește nivelul superior al normei cu un factor de 5. Totuși, administrarea medicamentului poate fi reluată după normalizarea nivelului de transaminază, deoarece în acest caz poate fi obținută o doză care depășește o valoare inițială într-un număr semnificativ, cu condiția ca titrarea să fie mai lentă. În timpul studiilor clinice nu au existat rezultate letale cauzate de hepatită. Tacrina trebuie utilizată cu prudență în tulburările supraventriculare ale ritmului inimii și ale bolii ulceroase peptice, deoarece medicamentul sporește activitatea parasimpatică.

Efecte secundare

Cel mai adesea, tacrina provoacă efecte secundare din tractul gastro-intestinal. Acestea includ dispepsia, greața, vărsăturile, diareea, anorexia, durerea abdominală. La administrarea medicamentului, este necesar să se monitorizeze periodic activitatea transaminazelor pentru detectarea în timp util a patologiei hepatice, dar deseori rămâne asimptomatică. Deși frecvența multor efecte secundare la pacienții care iau tacrină a fost similară cu frecvența lor în grupul de control tratat cu placebo, ieșirea din studiu a fost mult mai frecventă în grupul care a primit medicamentul testat.

Interacțiunile medicamentoase

În combinația de tacrine cu teofilină sau cimetidină, concentrațiile serice ale ambelor medicamente sunt crescute, deoarece sunt metabolizate de enzima CYP1A2. Tacrina inhibă activitatea butilcolinesterazei, o enzimă care asigură degradarea succinilcolinei, care poate prelungi efectul relaxanților musculare.

[4]

Dozare

Takrin poate fi prescris numai după o examinare fizică atentă și determinarea activității transaminazelor hepatice. Tratamentul începe cu o doză de 10 mg de 4 ori pe zi, apoi crește la fiecare 6 săptămâni cu 10 mg pentru a obține o doză de 40 mg de 4 ori pe zi. Titrarea poate fi limitată de efectele secundare ale tractului gastrointestinal, de creșterea valorilor transaminazelor sau de alte efecte secundare. Toleranța medicamentului poate fi îmbunătățită dacă este administrată cu alimente, dar biodisponibilitatea este redusă cu 30-40%. Cu o creștere a nivelului de transaminaze, nu se efectuează o altă creștere a dozei și, uneori, este necesară o reducere a dozei. Dacă aportul de tacrin este întrerupt pentru mai mult de 4 săptămâni, atunci tratamentul este reluat cu o doză de 10 mg de 4 ori pe zi.

Monitorizarea ficatului și realocare

Dacă pacientul tolerează tacrin de recepție, fără o creștere semnificativă a valorilor transaminazelor hepatice (nivelul alanin aminotransferazei (ALT) nu depășește limita superioară a valorilor normale, în mai mult de 2 ori), se recomandă determinarea ALT 1 la fiecare 2 săptămâni timp de 16 săptămâni, apoi 1 dată pe lună timp de 2 luni, și apoi - o dată la 3 luni. Dacă nivelul ALT depășește de 2-3 ori limita superioară a normei, se recomandă efectuarea acestui studiu săptămânal. Dacă valorile ALT peste limita superioară a valorilor normale de 3-5 ori, este necesară reducerea dozei de tacrină la 40 mg pe zi și pe săptămână pentru a monitoriza activitatea enzimelor. Când normalizarea dozei de titrare ALT poate fi reluat, cu activitatea transaminazei trebuie determinată de 1 la fiecare 2 săptămâni. Dacă valorile ALT depășit limita superioară a valorilor normale în 5 ori, trebuie să întrerupeți administrarea medicamentului și să continue să monitorizeze pentru apariția unor posibile semne de hepatită toxică. Odată cu dezvoltarea de icter (nivel bilirubină totală, astfel, în general, mai mare de 3 mg / dl) sau simptome de hipersensibilitate (de exemplu febră), tratamentul trebuie tacrina a fost complet întreruptă fără regenerare suplimentară. În studiile privind hepatotoxicitate efectului tacrină în 88% dintre pacienți capabili să reia luarea de droguri, iar în 72% din cazuri au ajuns la o doză mai mare decât cea la care a fost întrerupt medicamentul.

La reluarea administrării takarinei, nivelul enzimelor din sânge trebuie determinat săptămânal. După normalizarea activității transaminazelor, aportul de tacrine este reînnoit la o doză de 10 mg de 4 ori pe zi. După 6 săptămâni, doza poate fi crescută, dacă nu există efecte secundare grave, iar nivelul transaminazelor nu depășește de trei ori, iar limita superioară a normei. După normalizarea nivelului de transaminaze, reluarea tratamentului este permisă chiar și în cazurile în care nivelul ALT depășește limita superioară a normei de până la 10 ori. Cu toate acestea, când hipersensibilitatea la tacrină, manifestată prin eozinofilie sau hepatită granulomatoasă, nu este permisă re-administrarea medicamentului.

[5], [6], [7], [8]

Efect terapeutic al tacrinei

Tacrina poate prelungi speranța de viață pentru pacienții cu boala Alzheimer și poate reduce necesitatea de a plasa pacientul în instituțiile de îngrijire. De doi ani de observare de 90% dintre cei 663 de pacienți care au participat la un studiu clinic de 30 săptămâni de tacrină, a arătat că cei care au luat 80 mg de tacrină pe zi probabilitatea de deces sau plasament în îngrijirea instituțională a fost mai mică decât la pacienții , care au luat doze mai mici de raportul droguri - cote> 2.7. Deși absența unui grup de control face dificilă generalizarea rezultatelor, dependența efectului asupra dozei le face promițătoare.

[9], [10], [11],

Donenezil

Clorhidrat de donepezil (2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2 [[1- (fenilmetil) -4-piperidin] metil] -1 H-inden-1-monoclorhidratul), a devenit al doilea inhibitor de acetilcolinesterază permis in Statele Unite pentru utilizare cu boala Alzheimer. Avantajul său peste tacrin este posibilitatea unei singure doze pe zi, nu are efecte hepatotoxice semnificative și necesitatea de a monitoriza în mod regulat activitatea enzimelor în ser. În plus, nu este necesară titrarea prelungită a dozei și tratamentul poate fi inițiat imediat cu o doză terapeutică. In vitro, donepezilul blochează relativ selectiv acetilcolinesteraza și acționează mai puțin asupra butilcolinesterazei.

Farmacocinetica

Când se administrează, biodisponibilitatea donepezilului atinge 100%, iar aportul alimentar nu îl afectează. Concentrația medicamentului în plasmă atinge un maxim 3-4 ore după ingestie, cu un volum stabil de distribuție de 12 l / kg. Donepezil este legat de proteinele plasmatice de 96%, în principal cu albumină (75%) și a1-glicoproteină acidă (21%). Un nivel stabil în plasmă este atins după 15 zile, cu o creștere posibilă de 4-7 ori a concentrației de donepezil. Perioada de jumătate de eliminare este de 70 de ore. Donepezil este metabolizat în ficat de către enzimele CYP3D4 și CYP2D6 și este supus glucuronizării. Ca rezultat, se formează doi metaboliți activi, doi metaboliți inactivi și mulți metaboliți mici - toți excretați în urină. Potrivit producătorului, boala hepatică (de exemplu, ciroza alcoolică non-progresivă) clearance-ul hepatic al medicamentului este redusă cu 20% comparativ cu persoanele sănătoase. În cazul bolilor renale, clearance-ul de donepezil nu se schimbă.

Farmacodinamie

Donepezil este un inhibitor reversibil necompetitiv al hidrolizei acetilcolinei. Astfel, în principiu crește concentrația sinaptică a acestui neurotransmițător în creier. Donepezil inhibă mai activ acetilcholinesteraza decât tacrine și de 1250 ori mai eficient blochează acetilcolinesteraza decât butilcholinesteraza. Există o corelație liniară între doza administrată în interior (1-10 mg / zi) și concentrația medicamentului în plasmă.

Studii clinice

Eficiența de progresie a simptomelor de astm este demonstrată în mai multe studii clinice in studiu controlat cu placebo 12 saptamani, dublu-orb, la pacienți cu diagnostic probabil de Alzheimer donepezilului la o doză de 5 mg / zi a determinat o îmbunătățire semnificativă a ADAS-Cog (Boala Scala de Evaluare Alzheimer / Cognitive subclasa - scorul Alzheimer / scala cognitivă subscala) comparativ cu placebo. Când se utilizează doze mai mici (1 mg și 3 mg pe zi), nu sa observat niciun efect semnificativ. Intr-un alt studiu de 12 săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo de donepezil în doze de 5 mg și 10 mg a determinat o îmbunătățire semnificativă a ADAS-Cog, comparativ cu placebo. Diferențele dintre grupurile care au luat 5 mg și 10 mg de droguri nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. La cea de-a doua examinare după o perioadă de spălare de 3 săptămâni, efectul terapeutic al donepezilului nu a fost detectat. Până la sfârșitul celor 12 săptămâni la pacienții tratați cu donepezil, a fost, de asemenea, semnificativ statistic (comparativ cu grupul placebo) imbunatatire scara CIVIC-Plus, care permite medicului sa evalueze impresia clinice, ca urmare a conversației cu pacientul și îngrijitorul ei se confruntă.

Eficacitatea donepezil a fost demonstrată în studiul de 30 săptămâni care implică evaluarea pacienților cu privire la scalele și CIVICĂ ADAS-Plus. In primele 24 de săptămâni de studiu prevăzut pentru tratamentul activ și a fost organizat de principiul dublu-orb, controlat cu placebo, ultimele 6 săptămâni au fost pe perioada myvochny, organizat de bază controlat cu placebo orb. Pacientii au fost repartizati aleatoriu in trei grupe, una dintre care le au donepezilului la o doză de 5 mg / zi, în alte - 10 mg / zi (săptămână după ce a primit 5 mg / zi), al treilea - placebo. Până la sfârșitul anului 24 de săptămâni a fost semnificativă statistic (comparativ cu placebo) îmbunătățit pe cântar și ADAS-Cog Civic-Plus în ambele grupuri de pacienți tratați cu donepezil. Nu au existat diferențe semnificative între pacienții care au luat doze de 5 mg și 10 mg de donepezil. Cu toate acestea, până la sfârșitul unei perioade de eliminare de 6 săptămâni orb diferențe semnificative au fost observate între pacienții care au luat donepezil si placebo pentru ADAS-Cog. Acest lucru a indicat că donepezilul nu afectează evoluția bolii. Studii comparative directe ale tacrina și donepezilul nu se realizează, dar cel mai înalt grad de ameliorare la ADAS-Cog la pacienții care au primit de donepezil a fost mai mică decât cea a tacrina.

Probleme asociate cu utilizarea medicamentului

Donepezil nu are un efect hepatotoxic. Deoarece donepezilul crește activitatea sistemului parasimpatic, trebuie să se acorde atenție prescrierii medicamentului la pacienții cu tulburări de ritm cardiac supraventricular, incluzând sindromul de slăbiciune a nodului sinusal. Datorită efectului parasympatomimetic, donepezilul este capabil să provoace disfuncții ale tractului gastro-intestinal și să crească aciditatea sucului gastric. Pe fundalul tratamentului, donepezilul trebuie să monitorizeze cu atenție pacienții care iau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și care au istoric de ulcer peptic, având în vedere riscul de sângerare gastrointestinală. Atunci când se administrează 10 mg pe zi, greața, diareea și vărsăturile sunt observate mai des decât atunci când se administrează 5 mg pe zi.

Efecte secundare

Cele mai frecvente efecte secundare ale donepezilului sunt diareea, greața, insomnia, vărsăturile, crampe, oboseală și anorexie (Tabelul 9.6). De obicei, ele sunt ușoare și continuă tratamentul. Efectele secundare sunt mai frecvente la femei și pacienți vârstnici. Greața, diareea și vărsăturile sunt cele mai frecvente efecte secundare ale donepezilului, care sunt cauza încetării tratamentului. În unul dintre studiile menționate mai sus, pacienții care au luat 10 mg pe zi (anterior au luat 5 mg pe zi timp de o săptămână) au avut mai multe șanse de a refuza tratamentul decât pacienții care au luat 5 mg pe zi. În faza deschisă a studiului, când doza a fost crescută la 10 mg / zi după 6 săptămâni, efectele secundare descrise au fost observate mai rar decât cu o titrare mai rapidă - frecvența acestora a fost aceeași cu cea a pacienților care au luat 5 mg pe zi.

Interacțiunile medicamentoase

Studiile in vitro arată că o parte semnificativă a medicamentului primit se leaga de proteinele plasmatice și se pot deplasa alte medicamente (furosemid, warfarina, digoxina) din asocierea lor cu proteine. Totuși, dacă acest fenomen are o semnificație clinică, rămâne neclar. Această problemă este foarte semnificativă, deoarece mulți pacienți cu boala Alzheimer iau simultan mai multe medicamente. Deși producătorul spune că legarea de albumina donepezil nu afectează furosemid, warfarina sau digoxina, rămâne neclar modul în care dopenezila acțiune la pacienții cu deficiențe nutriționale sau cașexia. Companie de producție rapoarte, de asemenea, că dopenezil nu are nici un efect semnificativ asupra efectului farmacocinetic al warfarină, teofilină, cimetidina, digoxina, confirmând în același timp aceste date poziție nu este prevăzută. Datorită blocării butilcolinesterazei, este posibilă acțiunea succinilcolinei. Medicamentele care inhibă CYP2D6 și CYP3A4, poate inhiba metabolizarea donepezilului, ceea ce duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale ambilor compuși. În contrast, inductorii CYP2D6 sau CYP3A4 pot crește eliminarea donepezilului.

Dozare și aplicare

Donepezil este disponibil în tablete care conțin 5 mg și 10 mg clorhidrat de dopenil. Se recomandă începerea tratamentului cu o doză de 5 mg o dată pe zi. Pentru a minimiza efectele secundare care apar pe fundalul concentrației maxime a medicamentului, este de obicei prescrisă seara, în timp ce concentrația maximă în plasmă scade în timpul somnului. Rezultatele studiilor clinice nu permit rezolvarea fără echivoc a întrebării dacă este de dorit creșterea dozei de donepezil de la 5 la 10 mg pe zi. Deși nu s-au observat diferențe semnificative statistic în eficacitatea acestor două doze, sa observat o tendință spre o doză mai mare de 10 mg / zi comparativ cu o doză de 5 mg / zi. Pacientul și medicul trebuie să decidă împreună dacă are sens să crească doza de medicament la 10 mg / zi. Perioada de eliminare pe jumătate este de 70 de ore, însă acest indicator a fost determinat la tineri și studii similare nu au fost efectuate la vârstnici. Deoarece modificările farmacocinetice și farmacodinamice la pacienții vârstnici pot conduce la o creștere a perioadei de eliminare a medicamentului, la pacienții din această grupă de vârstă este de preferat să se utilizeze o doză de 5 mg pe zi. Experiența arată că creșterea dozei de la 5 mg la 10 mg pe zi nu trebuie efectuată mai devreme de 4-6 săptămâni, observând cu atenție efectele secundare terapeutice și posibile.

[12], [13], [14], [15]

Galantamina

Inhibitor reversibil competitiv al acetilcolinesterazei, care nu afectează butirilcolinesteraza. În plus, datorită efectului alosteric, este capabil să crească sensibilitatea receptorilor colinergici nicotinici. În studiile multicentrice din SUA și Europa, sa demonstrat că medicamentul în doze de 16 mg / zi și 24 mg / zi îmbunătățește scara ADAS, reflectând starea de vorbire, memorie și funcțiile motorii. Efecte secundare au fost observate la 13% dintre pacienții tratați cu 16 mg pe zi și la 17% dintre pacienții cărora li sa administrat 24 mg pe zi. În prezent, utilizarea medicamentului în boala Alzheimer este aprobată de FDA.

[16], [17], [18], [19]

Rivastigmină

"Pseudo-inversibil" inhibitor carbamat de colinesterază cu acțiune selectivă în regiunea hipocampului și a cortexului creierului. Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, de 26 de săptămâni, medicamentul a fost mai eficace decât placebo, având un efect benefic asupra memoriei și a altor funcții cognitive, precum și asupra activităților zilnice ale pacientului. Dozele mai mari (6-12 mg / zi) au avut un efect mai semnificativ decât dozele mai mici (1-4 mg). Ultimul din studiile privind eficacitatea nu a fost diferit de placebo. Tratamentul începe, de obicei, cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi, după care se poate crește treptat până la 3 mg de două ori pe zi, de 4,5 mg de 2 ori pe zi, de 6 mg de două ori pe zi, luând în considerare efectul. Intervalul dintre creșterea dozei trebuie să fie de cel puțin 2-4 săptămâni. Efectele secundare (inclusiv scăderea în greutate) sunt observate la aproximativ jumătate din pacienții care iau doze mari de medicament, iar în 25% din cazuri este necesară anularea acesteia.

Memantine - derivat amantadină, antagonist cu afinitate scăzută necompetitiv al receptorului NMDA și modulator al transmisiei glutamatergice. In dublu-orb, studiile controlate cu placebo au aratat ca pacientii cu Alzheimer cu demență moderată până la severă, la pacienții care au primit memantină este observat încetinirea evoluției defectului cognitiv, creșterea motivației, activitatea motorie, independenta de uz casnic de pacienți și de a reduce povara asupra îngrijitorilor pentru ei. Doza inițială de memantină - 5 mg / zi, în ceea ce privește saptamana a crescut la 10 mg / zi, în 2-3 săptămâni, cu efect redus - până la 20 mg / zi. În doza ulterioară, dacă este necesar, poate fi crescută la 30 mg pe zi.

Metode farmacologice experimentale pentru tratamentul bolii Alzheimer

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Inhibitori ai colinesterazei

Physostigmină este un inhibitor reversibil de colinesterază de acțiune scurtă, care necesită administrare frecventă . Utilizarea sa este limitată la frecvente efecte colinergice periferice, cum ar fi greața și vărsăturile. A fost dezvoltată o formă cu acțiune îndelungată de fizostigmină pentru administrare orală, a cărei eficacitate a fost demonstrată în studiile clinice de fază III, dar din cauza efectelor secundare frecvente nu este utilizată în prezent.

Eptastigmina - forma de fizostigmină (geptilfizostigmin), care a avut efecte pozitive in boala Alzheimer cu acțiune prelungită, deși curba „doză-răspuns“ a fost o formă de U inversat. Datorită efectelor secundare frecvente din tractul gastro-intestinal, precum și a cazului de agranulocitoză, medicamentul nu este recomandat pentru utilizare în boala Alzheimer.

Metrionatul este un inhibitor ireversibil al acetilcolinesterazei, similar în structura chimică cu gazul otrăvitor. Metrionatul blochează acetilcholinesteraza într-o măsură mult mai mare decât butilcholinesteraza. În prezent, este utilizat pentru a trata schistosomioza. In vivo, medicamentul este transformat în diclorvos - un inhibitor al cholinesterazei organice cu acțiune îndelungată. Studiile efectuate pe animale de laborator și studiile clinice timpurii au dat rezultate promițătoare, dar din cauza toxicității, medicamentul nu este în prezent aprobat pentru utilizare în boala Alzheimer.

[28], [29]

Agoniștii receptorilor muscarinici

Pana in prezent, cinci tipuri de receptori muscarinici (M1-M5) au fost identificati, implicati in controlul functiilor cognitive si posturale. Acești receptori sunt conjugați cu proteina G și se găsesc în creier și în sistemul nervos autonom. Receptorii M1 sunt cei mai obișnuiți în acele părți ale creierului care sunt responsabile pentru memorie și învățare și nu sunt afectate în progresia bolii Alzheimer. Receptorii M4 prezintă un interes deosebit, deoarece densitatea lor în cortexul cerebral în boala Alzheimer crește. În cazul administrării sistemice, agoniștii receptorilor muscarinici nu sunt capabili să imite stimularea pulsului normal a receptorilor, ceea ce este probabil motivul scăderii sensibilității (desensibilizare). Cu toate acestea, potrivit unor surse, stimularea tonică a receptorilor poate fi importantă în procesele de atenție și de veghe. Studiile clinice ale agoniștilor receptorilor muscarinici au arătat că pot avea un efect pozitiv. Este posibil ca aceste medicamente să fie mai utile într-o etapă târzie a bolii, atunci când numărul neuronilor cholinergici presinaptici este redus semnificativ sau în combinație cu inhibitori de colinesterază.

Milamelina. Receptorii muscarinici agoniști parțiali nespecifici, îmbunătățind funcția cognitivă pe modelul de laborator. Medicamentul este bine tolerat atât de boala Alzheimer sănătoasă, cât și de cea bolnavă. Milamelină Deși doza necesară pentru stimularea sistemelor colinergice centrale, doze mai mici de a furniza activarea sistemului colinergic periferic, atunci când se utilizează medicamente posibile efecte secundare, cum ar fi greață, vărsături, crampe abdominale dureroase. Un studiu multicentric al milamelinei în boala Alzheimer este în prezent în curs de desfășurare.

Xanomelină. Un agonist parțial al receptorilor M1 și M4. Studiile au arătat o tolerabilitate generală satisfăcătoare a medicamentului, dar, într-o serie de cazuri, datorită efectelor secundare ale tractului gastrointestinal și hipotensiunii arteriale, medicamentul a trebuit să fie anulat. În studiul de fază III, a fost demonstrat un anumit efect pozitiv al xanomelinei asupra simptomelor "non-cognitive". Sa studiat, de asemenea, forma pentru administrarea transdermică a preparatului.

Nicotină

Receptorii colinergici nicotinici joacă, de asemenea, un rol important în funcțiile cognitive. Legând de receptorii presinaptici, nicotina facilitează eliberarea acetilcolinei și a altor neurotransmițători implicați în procesele de învățare și memorie. Pe baza acestui fapt, se poate presupune că agoniștii receptorilor nicotinici pot fi eficienți în boala Alzheimer.

Cu ajutorul studiilor patomorfologice și a neuroimagazării funcționale la pacienții cu boala Alzheimer, numărul receptorilor nicotinici a scăzut. Odată cu numirea pacienților cu boala Alzheimer de nicotină, acestea reduc numărul de erori intruzive. În tratamentul nicotinei, a fost observat efectul său secundar asupra stării afective. Nicotina poate fi administrată transdermic sau intravenos. Se poate presupune că pe măsură ce progresează boala, eficacitatea nicotinei va scădea - în paralel cu o scădere a numărului și sensibilității receptorilor nicotinici.

Mecanismele morții neuronale. Perspectivele pentru tratamentul bolii Alzheimer sunt asociate cu dezvoltarea de medicamente care pot afecta mecanismele de deteriorare și moarte a neuronilor.

Alte mijloace care influențează glu-

După cum sa menționat deja, intensificarea transmiterii glutamatergice poate promova dezvoltarea apoptozei și moartea celulară. Din acest motiv, cu boala Alzheimer, aniracetam și ampakine pot fi utile.

Aniracetam este un derivat de pirolidină care afectează receptorii metabotropici și AMPA sensibili la glutamat. Modularea pozitivă a acestor receptori poate facilita transmisia colinergică. La animalele de laborator și la persoanele cu insuficiență cognitivă indusă experimental, aniracetam a îmbunătățit performanța testelor. Abilitatea aniracetamului de a influența pozitiv funcția cognitivă este de asemenea prezentată în unele studii clinice, însă aceste rezultate nu au fost confirmate de alți autori. La administrarea medicamentului, s-au observat confuzie, oboseală, anxietate, anxietate, insomnie și alte câteva efecte secundare, dar nu au fost necesare întreruperea tratamentului. Medicamentul nu a avut efecte semnificative asupra funcției hepatice.

Ampakinele. Identificat în creier la pacienții cu boala Alzheimer, o scădere a numărului de receptori ai AMPA glugamat poate duce la o încălcare a homeostaziei de calciu și la deteriorarea neuronilor. Ampacinele sunt capabile să crească activitatea receptorilor AMPA și să faciliteze procesele de învățare și memorie prin îmbunătățirea potențierii pe termen lung. Studiile clinice controlate placebo cu ampacine de fază II, efectuate cu participarea bărbaților adulți sănătoși, au evidențiat capacitatea medicamentelor de a îmbunătăți reproducerea imediată. În prezent, siguranța și eficacitatea ampakin CX-516 continuă să fie studiate.

Mijloace care reduc stresul oxidativ

Oxidarea radicalilor liberi poate provoca leziuni neuronilor la BA și alte boli neurodegenerative. Mai mult, radicalii liberi pot media efectul toxic al beta-amiloidului asupra bolii Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). În consecință, medicamentele antioxidante pot fi eficiente în astm.

Vitamina E și selegilină. Vitamina E și selegilina au un efect antioxidant. Intr-o de doi ani, dublu-orb, controlat cu placebo studiu a aratat ca la pacientii cu moderata pana la severa a bolii Alzheimer (in functie de clinica Dementa Scala de evaluare - clinice Scala demenței Evaluare), vitamina E (2000 UI / zi) și selegelin (10 mg / zi) individual și în combinație amâne unele evenimente, a căror apariție a servit ca punct de referință pentru evaluarea eficacității: deces, cazare într-o instituție pentru îngrijirea, pierderea funcției asociate cu self-catering. Acest lucru nu a spori efectul observat cu o combinație selegelina și vitamina E. Nici unul dintre medicamente sau o combinație a acestora nu a îmbunătăți funcțiile cognitive sau ca valoarea inițială a indicilor, comparativ la pacienții tratați cu placebo.

Idebenonă. Idebenona în structură chimică este aproape de ubiquinonă - un produs intermediar de fosforilare oxidativă. Într-un studiu controlat cu placebo, dublu-orb de idebenonă la doze de până la 360 mg / zi are un efect pozitiv la pacienții cu boala Alzheimer. La pacienții tratați cu idebenonă, după 6 și 12 luni de tratament, marcat printr-o evaluare mai favorabilă a scalei ADAS (inclusiv subscala cognitive ADAS-Cog) și un scor mai mare pe Impresia clinică globală decât la pacienții care au primit placebo. În prezent, studiile clinice ale fazei idibenone III sunt în curs de desfășurare în Statele Unite.

Extractele din planta Ginkgo biloba, posedând eventual acțiune antioxidantă și anticholinesterază, au fost testate pe scară largă în boala Alzheimer. O serie de studii au arătat că pot avea un efect pozitiv moderat asupra unor funcții cognitive, dar au un efect relativ redus asupra stării generale. Sunt necesare mai multe cercetări privind eficacitatea acestor medicamente. Blocante ale canalelor de calciu. Deoarece încălcarea homeostaziei de calciu poate fi unul dintre mecanismele de deteriorare și de deces ale neuronilor, au fost efectuate studii clinice cu blocante ale canalelor de calciu (antagoniști ai calciului) în boala Alzheimer.

Nimodipină. Potrivit unor rapoarte, nimodipina este capabilă să îmbunătățească procesele de învățare și memorie la om și la animalele de laborator, deși aceste rezultate nu au fost confirmate de alți autori. Este posibil să existe sensibilitate selectivă a neuronilor la o anumită doză de nimodipină, în funcție de nivelul optim de calciu din celule. Astfel, într-un studiu la pacienți cu indici Alzheimer memorie (dar nu și alte funcții cognitive) imbunatatite la primirea nimodipina într-o doză relativ mică (90 mg / zi), în timp ce o doză mai mare (180 mg / d) efectul medicamentului nu este diferă de efectul placebo.

Factorul de creștere a nervului

Factorul de creștere a nervului (NGF) este o substanță necesară pentru supraviețuirea, regenerarea și funcționarea neuronilor colinergici. NGF este transportat de neuroni într-o direcție retrogradă și se leagă de receptorii din regiunea bazală anterioară a creierului, hipocampul și cortexul cerebral. Aceasta duce la o creștere a sintezei acetilcolinei prin creșterea producției de acetilcolină transferază, o enzimă care asigură sinteza acestui neurotransmițător. Proprietățile neuroprotectoare ale NGF au fost descoperite la primate într-un experiment cu leziuni neuronale. Într-unul din studiile clinice, la 3 pacienți, care au fost injectați cu perfuzie intravenoasă, a existat o creștere a fluxului sanguin cerebral, îmbunătățirea memoriei verbale și o creștere a densității receptorilor nicotinici. Se pare că NGF reglează starea receptorilor nicotinici și poate spori metabolismul glucozei în creier. Dar, deoarece nu este capabil să penetreze bariera hemato-encefalică, aplicarea sa clinică este limitată. Utilizarea substanțelor care pot pătrunde în bariera hemato-encefalică și potențează acțiunea NGF endogenă poate fi eficientă în bolile Alzheimer și alte boli neurodegenerative.

Estrogeni

Estrogenii poate preveni depunerea de amiloid în creier și pentru a promova supraviețuirea și creșterea neuronilor colinergici. Într-un mic studiu controlat cu placebo a demonstrat că administrarea 17-P-estradiol, timp de 5 săptămâni conduce la îmbunătățirea atenției și a memoriei verbale. Datele epidemiologice confirmă indirect că estrogeni pot întârzia debutul bolii Alzheimer. Când studiu prospectiv al unui grup mare de femei, din care 12,5% au avut estrogen terapia de substitutie dupa menopauza, este de remarcat faptul că femeile care iau estrogeni, boala Alzheimer dezvoltat mai tarziu in viata decat femeile care nu au luat hormoni. Riscul relativ de a dezvolta boala Alzheimer la femeile care nu au fost luati de estrogeni dupa menopauza, a fost de trei ori mai mare decât la femeile care iau estrogen terapia de substitutie - chiar si dupa control pentru etnie, educație și ALOE genotip. O confirmare suplimentară a efectului de estrogen pozitiv a fost obținut în investigarea femeilor pensionate - a remarcat că femeile care iau estrogen, riscul de a dezvolta boala Alzheimer a fost mai mic decât plăceri, care nu au primit terapie de substituție hormonală. Rezultatul pozitiv depinde de durata administrării și de doza de estrogen. Femeile care suferă de boala Alzheimer, la pacienții care primesc estrogeni marcat reducerea severității activității unde lente în EEG, creșterea fluxului sanguin cerebral in zona cortexul motor si parti bazale ale cortexului frontal al datelor SPECT. La femeile cu boala Alzheimer la 3 și 6 săptămâni după începerea administrării de estrogen a fost o creștere de estimare a MMSE (stat Mini-Mental examen - O scurtă scală de stare mentală). Cu toate acestea, în două studii recente controlate cu placebo, dublu-orb, nu a reușit să confirme capacitatea de estrogen pentru a incetini progresia bolii Alzheimer.

[30], [31], [32], [33]

Tratament combinat

Deoarece patogeneza bolii Alzheimer pare să aibă o natură multifactorială, se pare logică utilizarea unei combinații de medicamente pentru tratamentul acesteia. Este posibil ca în viitor tratamentul bolii Alzheimer să utilizeze o abordare combinată (multimodală), similară cu cea utilizată în prezent în terapia hipertensiunii arteriale, a bolilor de inimă, a cancerului, a SIDA. O analiză retrospectivă a rezultatelor unui studiu cu durata de 30 de săptămâni a tacrinei a arătat că o îmbunătățire mai mare a performanței funcționale și cognitive a fost observată la acele femei care au luat simultan estrogeni. Există dovezi ale efectului pozitiv al combinației de inhibitori ai colinesterazei și memantinei glutamatergice. Cu toate acestea, numai un studiu prospectiv al combinațiilor de inhibitori de colinesterază cu estrogeni, memantină sau alte medicamente își va stabili eficacitatea și va fi recomandat ca terapie standard. Combinația a două sau mai multe medicamente nu duce întotdeauna la un efect crescut. De exemplu, atunci când este testat vitamina E și selegilină a fost demonstrat că fiecare dintre formulări a fost superior placebo pe un număr de indicatori evaluați „noncognitive“, dar atunci când sunt combinate aceste medicamente nu a fost observat un efect de amplificare suplimentară. Terapia combinată a bolii Alzheimer implica nu numai o combinație de mai multe medicamente, dar, de asemenea, o terapie combinată de medicamente cu expunerea la factorii psihosociali pentru a corecta tulburările cognitive și comportamentale care apar in boala Alzheimer.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]