Cauzele și patogeneza leziunilor renale în granulomatoza Wegener

Cauza exactă a granulomatozei Wegener nu a fost stabilită. Se presupune că există o legătură între dezvoltarea granulomatozei Wegener și infecție, confirmată indirect de faptul că apar și exacerbările frecvente ale bolii în perioada iarnă-primăvară, în principal după infecții respiratorii, sunt asociate cu pătrunderea unui antigen (posibil de origine virală sau bacteriană) prin tractul respirator. O frecvență mai mare a exacerbărilor bolii este cunoscută și la purtătorii de Staphylococcus aureus.

În ultimii ani, un rol cheie în patogeneza granulomatozei Wegener a fost atribuit anticorpilor anti-citoplasmatici neutrofile (ANCA). În 1985, FJ Van der Woude și colab. au demonstrat pentru prima dată că ANCA sunt detectate cu frecvență ridicată la pacienții cu granulomatoză Wegener și au sugerat semnificația lor diagnostică în această formă de vasculită sistemică. Ulterior, ANCA au fost detectate și în alte forme de vasculită a vaselor mici (poliangeită microscopică și sindromul Churg-Strauss), motiv pentru care acest grup de boli a început să fie numit vasculită asociată cu ANCA. Pe lângă bolile enumerate, acest grup include și glomerulonefrita extracapilară cu semilune, care apare fără manifestări extrarenale, fiind considerată astăzi o vasculită locală a vaselor renale. Trăsătura lor distinctivă este absența sau deficitul depozitelor imune în peretele vascular, ceea ce a dus la apariția termenului de „vasculită cu imunitate scăzută”.

ANCA reprezintă o populație eterogenă de anticorpi care reacționează cu conținutul granulelor primare ale neutrofilelor și lizozomilor monocitelor: proteinaza-3, mieloperoxidaza și, mai rar, alte enzime (lactoferină, catepsină, elastază). Există două tipuri de ANCA, diferențiate în funcție de tipul de luminescență din timpul imunofluorescenței indirecte a neutrofilelor fixate cu etanol: citoplasmatice (c-ANCA) și perinucleare (p-ANCA).

ANCA citoplasmatice sunt îndreptate predominant împotriva proteinazei-3 și sunt mai des prezente la pacienții cu granulomatoză Wegener, deși nu sunt considerate specifice pentru această boală. ANCA perinucleare sunt îndreptate împotriva mieloperoxidazei în 90% din cazuri și sunt detectate în principal în poliangeita microscopică, deși pot fi detectate și în granulomatoza Wegener.

Frecvența detectării diferitelor tipuri de ANCA în afectarea renală la pacienții cu granulomatoză Wegener și poliangeită microscopică.

Rezultatul cercetării	Granulomatoza Wegener, %	Poliangeită microscopică, %
C-ANCA (ANCA la proteinaza-3) pozitiv	65-70	35-45
P-ANCA pozitiv (ANCA la mieloperoxidază)	15-25	45-55
ANCA negative	10-20	10-20

Până în prezent, s-au acumulat date care indică faptul că ANCA nu servesc doar ca marker serologic al granulomatozei Wegener și al poliangiitei microscopice, ci joacă și un rol patogenetic important.

• S-a stabilit că ANCA activează neutrofilele, inducând aderența acestora la endoteliul vascular, degranularea cu eliberarea de enzime proteolitice și generarea de metaboliți de oxigen extrem de activi, ceea ce duce la deteriorarea peretelui vasului.
• S-a demonstrat capacitatea ANCA de a accelera apoptoza neutrofilelor, ceea ce, în combinație cu eliminarea defectuoasă a acestor celule de către fagocite, poate duce la progresia modificărilor necrotice ale peretelui vascular.
• Se sugerează că ANCA ar putea interacționa cu țintele sale (proteinaza-3 și mieloperoxidaza) de pe suprafața endotelială, ceea ce contribuie, de asemenea, la deteriorarea sa. Această interacțiune este posibilă fie ca urmare a translocării antigenelor ANCA după eliberarea din neutrofilele activate de citokine la membrana celulară endotelială, fie a sintezei proteinazei-3 de către celulele endoteliale după stimularea cu citokine proinflamatorii. Ultimele două mecanisme duc practic la formarea de complexe imune constând din ANCA și antigenele acestora in situ în peretele vascular, ceea ce, la prima vedere, contrazice ideea naturii „scăzute imunitare” a procesului. Este probabil ca nivelul acestor complexe imune să fie atât de scăzut încât să nu poată fi detectate prin metode imunohistochimice standard, dar este suficient pentru a deteriora peretele vascular. Acum s-au obținut dovezi care confirmă această presupunere.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patomorfologia granulomatozei Wegener

Granulomatoza Wegener se caracterizează prin panvasculită necrozantă extinsă a patului microcirculator și a arterelor musculare. În faza acută a procesului, se detectează necroză fibrinoidă segmentară a peretelui vascular și infiltrarea acestuia de către neutrofile. Se observă adesea fenomenul de cariorexie. Pe măsură ce inflamația acută dispare, neutrofilele sunt înlocuite cu celule mononucleare, iar necroza este înlocuită cu fibroză. O trăsătură caracteristică a granulomatozei Wegener este formarea de granuloame necrozante în principal în organele care comunică cu mediul extern - în tractul respirator superior și plămâni. Compoziția celulară a granuloamelor este polimorfă: neutrofilele, limfocitele, histiocitele epitelioide, celulele gigante asemănătoare celulelor Pirogov-Langhans predomină în granuloamele proaspete, iar fibroblastele în cele mature. Granuloamele proaspete din plămâni tind să se contopească și apoi să se dezintegreze.

Afectarea renală este al treilea simptom principal al granulomatozei Wegener, observată la 80-90% dintre pacienți. În același timp, la debutul bolii, simptomele patologiei renale sunt prezente la mai puțin de 20% dintre pacienți. Natura procesului renal în vasculita asociată cu ANCA este determinată de caracteristicile patomorfologice ale acestora: inflamația necrozantă a vaselor mici din rinichi se manifestă prin dezvoltarea glomerulonefritei necrozante.

În faza acută a bolii, rinichii au dimensiuni normale sau ușor măriți, suprafața lor prezintă adesea mici hemoragii; parenchimul este palid și edematos. La autopsie, în aproximativ 20% din cazuri se observă necroză papilară, care nu a fost diagnosticată clinic.

• Stadiul acut al granulomatozei Wegener este caracterizat printr-o imagine de glomerulonefrită necrozantă segmentară focală cu semilune. În cele mai severe cazuri, sunt afectați aproape toți glomerulii, în care, de regulă, se detectează necroză segmentară, acoperind buclele capilare individuale, deși este posibilă și necroza totală a capilarelor glomerulare. Numărul de glomeruli cu semilune variază în funcție de severitatea procesului de la 10 la 100%. Prin natura localizării lor în glomerul, semilunele pot fi segmentare, ocupând mai puțin de 50% din circumferința capsulei, sau circulare. La 15-50% dintre pacienții cu granulomatoză Wegener cu leziuni renale, conform diverșilor autori, în specimenele bioptice se găsesc semilune granulomatoase care conțin numeroase celule epitelioide și gigante. La unii pacienți, semilunele granulomatoase sunt combinate cu cele celulare normale. În stadiul cronic al procesului patologic, se observă glomeruloscleroză segmentară sau difuză și semilune fibroase. Datorită evoluției rapide a modificărilor morfologice, fenomenele de glomeruloscleroză pot coexista cu glomerulita activă.
• Modificările tubulointerstițiale în granulomatoza Wegener la un număr mic de pacienți pot fi reprezentate de granuloame interstițiale tipice. Studiile autoptice relevă vasculită a vasa recta ascendente cu dezvoltarea necrozei papilare în aproximativ 20% din cazuri, care este aproape imposibil de detectat prin nefrobiopsie percutanată prin puncție și care se dezvoltă aparent mai des decât este diagnosticat. Stadiul cronic al procesului este caracterizat prin atrofie tubulară și fibroză interstițială. Studiile imunohistochimice nu relevă depozite de imunoglobuline în vasele și glomerulii rinichilor, ceea ce reprezintă o trăsătură caracteristică a vasculitei pauciimune și a glomerulonefritei asociate cu prezența ANCA (tipul III conform clasificării lui R. Glassock, 1997).