Alfa-2-antiplasmina: reglarea fibrinolizei

Alfa-2-antiplasmina este principalul inhibitor fiziologic al plasminei din plasma sanguină. Plasmina este cea care descompune fibrina, dizolvând cheagul format, în timp ce alfa-2-antiplasmina limitează această activitate și previne descompunerea prea prematură a cheagului. Proteina este sintetizată în principal în ficat și aparține familiei serpinei. [1]

Scopul acestui mecanism este de a menține un echilibru între formarea trombului și dizolvarea sa la timp. Dacă inhibarea plasminei este prea slabă, apare hiperfibrinoliza și o tendință la sângerare. Dacă, dimpotrivă, inhibarea antifibrinolitică este excesivă, dizolvarea trombului este încetinită, ceea ce este considerat un posibil mecanism pentru hipofibrinoliză și predispoziție trombotică. [2]

Alfa-2-antiplasmina acționează nu numai în faza lichidă a plasmei. Factorul XIII activat o leagă de rețeaua de fibrină, făcând cheagul mai rezistent la liză. Prin urmare, tulburările asociate cu alfa-2-antiplasmina și factorul XIII se suprapun parțial în tabloul clinic: în ambele cazuri, sângerarea întârziată este posibilă după ce cheagul primar s-a format aparent. [3]

Deficitul congenital de alfa-2-antiplasmină este o afecțiune ereditară extrem de rară a căii fibrinolitice. Este asociată cu modificări ale genei SERPINF2 și este de obicei moștenită autosomal recesiv. Conform registrelor și recenziilor, pacienții cu o afecțiune bialelică prezintă adesea boala în copilărie și pot prezenta sângerări severe. [4]

Importanța clinică a acestui test constă în faptul că nu este un „test general de coagulare”, ci un indicator specializat al fibrinolizei. Acesta ajută la determinarea dacă sângerarea este asociată cu dezintegrarea prematură a cheagului, în special dacă testele mai comune sunt neconcludente. Acesta este motivul pentru care alfa-2-antiplasmina este evaluată în principal în situații clinice specifice, mai degrabă decât ca un test de rutină pentru toți pacienții. [5]

Tabelul 1. Informații cheie despre alfa-2-antiplasmină

Parametru	Sens modern
Rolul biologic	Principalul inhibitor al plasminei din plasmă
Funcția principală	Protecția cheagului de fibrină proaspătă împotriva lizei premature
Locul sintezei	În principal ficatul
O conexiune importantă	Împreună cu factorul XIII crește stabilitatea cheagului
Principalul risc clinic al deficitului	Hiperfibrinoliza și sângerarea
Tipul de moștenire a formei congenitale	De obicei autosomal recesiv
Genă	SERPINF2

Tabelul este întocmit pe baza datelor de la Mayo Clinic Laboratories, NCBI, Orphanet și a recenziilor moderne privind fibrinoliza. [6]

Când este cu adevărat necesar un test pentru alfa-2-antiplasmină?

Acest test nu este prescris pentru screening-ul de rutină sau pentru screening-ul inițial al tuturor tulburărilor hemostatice. Valoarea sa clinică apare atunci când se suspectează hiperfibrinoliza, adică o situație în care se formează un cheag, dar apoi se dezintegrează prea repede. În astfel de cazuri, o scădere a nivelului de alfa-2-antiplasmină poate deveni o parte importantă a explicației sângerării. [7]

Un scenariu deosebit de sugestiv este atunci când un pacient prezintă sângerări în urma unui traumatism, a unei intervenții stomatologice, a unei intervenții chirurgicale sau a nașterii, în timp ce testele standard de coagulare nu prezintă anomalii semnificative. Sângerarea întârziată și resângerarea după hemostaza inițială sunt tipice deficitului congenital de alfa-2-antiplasmină. Acest fenotip este considerat un semn clasic al fibrinolizei primare afectate. [8]

Testul este utilizat și ca parte a unei evaluări extinse a coagulării intravasculare diseminate, a hiperfibrinolizei severe și a anumitor afecțiuni care implică consumul de proteine antifibrinolitice. Catalogul Clinicii Mayo menționează în mod specific acest test ca fiind util pentru evaluarea coagulării intravasculare diseminate, a hiperfibrinolizei primare, a bolilor hepatice și pentru monitorizarea efectului terapiei fibrinolitice și antifibrinolitice. [9]

Un grup separat de indicații este asociat cu bolile hepatice. Ficatul sintetizează atât proteine pro- și anticoagulante, cât și proteine antifibrinolitice, astfel încât insuficiența hepatică poate duce la modificări complexe și multidirecționale ale hemostazei. O scădere a alfa-2-antiplasminei în această situație poate reflecta scăderea sintezei, consumul datorat fibrinolizei active sau o combinație a ambelor mecanisme. [10]

Este important să înțelegem limitele acestei metode: chiar și în cazul unei suspiciuni clinice puternice, un singur test nu rezolvă definitiv problema. Tulburările fibrinolitice sunt dificil de diagnosticat cu teste convenționale, iar activitatea și antigenul proteinei corespunzătoare sunt adesea disponibile doar în centre specializate. Prin urmare, testul alfa-2-antiplasmină este de obicei considerat ca parte a unei evaluări de tip panel, mai degrabă decât ca un răspuns independent. [11]

Tabelul 2. Principalele indicații pentru studiu

Situația clinică	De ce poate fi utilă analiza
Sângerare postoperatorie întârziată	Permite suspectarea unei lize accelerate a cheagului
Sângerări recurente după traumatisme sau extracții dentare	Caracteristica tulburărilor de fibrinoliză
Sângerare neclară cu teste inițiale normale	Ajută la căutarea cauzelor rare în afara panoului standard
Suspiciunea unei tulburări congenitale de fibrinoliză	Necesar pentru activitate, antigen și confirmare genetică
Boli hepatice	Poate reflecta scăderea sintezei și modificări ale fibrinolizei
Coagulare intravasculară diseminată și hiperfibrinoliză	Utilizat în evaluarea avansată de laborator
Monitorizarea terapiei fibrinolitice și antifibrinolitice	Ajută la evaluarea efectului biologic al tratamentului

Tabelul este întocmit pe baza datelor de la Laboratoarele Clinicii Mayo și a recenziilor privind tulburările congenitale de fibrinoliză. [12]

Cum se efectuează analiza și care sunt standardele?

Plasma citrată săracă în trombocite este de obicei utilizată pentru testare. Instrucțiunile de laborator subliniază necesitatea unei duble centrifugări și a unei procesări rapide și precise a probelor, deoarece contaminarea plachetară și erorile preanalitice pot distorsiona rezultatele. Cea mai frecvent utilizată metodă este metoda cromogenică, care măsoară activitatea reziduală a plasminei după interacțiunea cu plasma pacientului. [13]

În practica de zi cu zi, activitatea funcțională este determinată mai des decât simpla concentrație de proteine. Acest lucru este important deoarece deficiența congenitală poate fi cantitativă, când atât activitatea, cât și antigenul sunt reduse, sau calitativă, când antigenul este aproape de normal, dar activitatea funcțională este redusă. Această logică ne permite să distingem între deficiența de tip I și cea de tip II. [14]

Intervalele de referință variază în funcție de metodă și laborator. Principalele cataloage de laboratoare pentru adulți prezintă adesea un interval de aproximativ 80-140%, în timp ce valori ușor mai mici sunt acceptabile pentru nou-născuți și sugari prematuri, care ating de obicei nivelurile normale pentru adulți în primele 90 de zile de viață. Acesta este un detaliu important, deoarece interpretarea rezultatelor pediatrice fără ajustarea vârstei poate fi eronată. [15]

Semnificația clinică a valorii absolute depinde de context. Mayo observă că în deficiența homozigotă congenitală, nivelurile sub 10% sunt de obicei însoțite de sângerări semnificative clinic, în timp ce purtătorii cu deficiență parțială și activitate de aproximativ 30-60% rămân adesea asimptomatici. Acest lucru nu neagă faptul că în timpul intervențiilor chirurgicale, traumatismelor sau altor stresuri hemostatice, chiar și o reducere parțială poate deveni clinic sesizabilă. [16]

Interferențele analitice trebuie luate în considerare separat. Rezultatele pot fi afectate de heparină, exces de alfa-2-macroglobulină, hemoliză severă și concentrații ridicate de bilirubină și trigliceride. Prin urmare, interpretarea unei valori scăzute sau la limită fără a evalua calitatea probei și condițiile de laborator asociate poate duce la o concluzie falsă. [17]

Tabelul 3. Interpretarea practică a rezultatelor

Rezultat	Valoarea cea mai probabilă
Indicator pentru adulți în intervalul de referință local	De obicei nu există un deficit semnificativ, dar contextul clinic este totuși important.
Scădere marcată a activității	Suspiciunea de deficiență congenitală sau dobândită sau consum în hiperfibrinoliză
Activitate scăzută cu antigen normal	Posibil defect de calitate
Activitate scăzută și antigen scăzut	Deficit cantitativ este posibil
Nivel sub 10%	Probabilitate mare de deficiență congenitală semnificativă clinic
Nivel redus la limită	Necesită reexaminare, evaluare pre-analitică și context clinic
Nivel ridicat izolat	De obicei, nu are o interpretare standardizată proprie.

Tabelul este întocmit pe baza datelor de la Laboratoarele Clinicii Mayo și a recenziilor privind tulburările congenitale de fibrinoliză. [18]

Ce înseamnă o scădere și o creștere a nivelului de alfa-2-antiplasmină?

O scădere a nivelului de alfa-2-antiplasmină sugerează în primul rând o susceptibilitate crescută la fibrinoliză. În forma congenitală, aceasta este asociată cu un defect al genei SERPINF2. La acești pacienți, sângerarea nu apare adesea imediat, ci mai degrabă la ceva timp după o leziune, o intervenție chirurgicală sau o extracție dentară, când cheagul inițial s-a format deja, dar apoi se descompune prematur. [19]

Reducerea dobândită este mult mai frecventă decât reducerea ereditară. Este descrisă clasic în boli hepatice severe, coagulare intravasculară diseminată, fibrinoliză activată și unele afecțiuni maligne hematologice, inclusiv leucemie promielocitară acută. În aceste cazuri, nivelurile scăzute reflectă adesea consumul de proteine și dezechilibrele în fibrinoliză, mai degrabă decât un defect congenital primar. [20]

Un nivel clinic scăzut nu este întotdeauna echivalent cu un risc egal. La un pacient, acest lucru se poate manifesta doar ca sângerare post-procedurală, în timp ce la altul, hematoame spontane, hemartroze, sângerări renale sau, rareori, hemoragie intracraniană. Datele actuale din Registrul Olandez al Sângerărilor Rare arată că o deficiență mai profundă se corelează cu o generare mai mare de plasmină și un fenotip de sângerare mai pronunțat. [21]

Nivelurile crescute de alfa-2-antiplasmină sunt mai dificil de interpretat. Clinica Mayo afirmă în mod explicit că semnificația clinică a unui nivel crescut izolat rămâne neclară. Cu toate acestea, studiile privind tromboza și bolile vasculare indică faptul că nivelurile mai ridicate de alfa-2-antiplasmină sunt asociate cu hipofibrinoliza, un risc crescut de apariție a anumitor evenimente trombotice și o eficacitate scăzută în dizolvarea trombilor patologici. În prezent, aceasta este mai degrabă un domeniu de fiziopatologie și cercetare decât un diagnostic clinic de sine stătător. [22]

Prin urmare, regula principală de interpretare este următoarea: o valoare scăzută este de obicei clinic mai importantă decât una mare. O scădere necesită căutarea unei stări de sângerare sau hiperfibrinolitice, în timp ce o creștere este mai des evaluată ca o condiție de fond suplimentară și nu este utilizată ca o țintă independentă pentru diagnosticul de rutină fără alte date. [23]

Tabelul 4. Principalele motive ale declinului și posibilele asocieri cu creșterea

Schimba	Cauze și conexiuni posibile
Scădere congenitală	Variante patogene SERPINF2
Reducere dobândită	Boli hepatice
Reducere dobândită	Coagulare intravasculară diseminată
Reducere dobândită	Hiperfibrinoliză severă și consum de inhibitori
Reducere dobândită	Anumite afecțiuni oncohematologice, inclusiv leucemia promielocitară acută
Reducere după intervenții asupra sistemului de fibrinoliză	Efectul terapiei fibrinolitice
Promovare	Posibilă hipofibrinoliză, legătură de cercetare cu riscul trombotic
Creștere izolată	Interpretarea clinică de rutină nu este standardizată.

Tabelul este întocmit pe baza datelor de la Laboratoarele Clinicii Mayo, a recenziilor privind fibrinoliza și a publicațiilor privind patologia vasculară. [24]

Cum se diagnostichează deficitul de alfa-2-antiplasmină?

Procesul de diagnostic începe cu constatările clinice, nu doar cu un singur test. Sângerarea întârziată după intervenții chirurgicale și traume, sângerarea recurentă dintr-o plagă suturată sau comprimată, menoragia, antecedentele familiale de sângerări rare și o situație în care o examinare standard este aproape normală sugerează o tulburare fibrinolitică. Acestea sunt exact tipurile de cazuri în care schema tradițională „timp de protrombină, timp parțial de tromboplastină activată, numărătoarea trombocitelor” poate trece cu vederea problema. [25]

Următorul pas este evaluarea specializată de laborator. Din punct de vedere istoric, s-a utilizat timpul de liză a cheagului de euglobulină, care este scurtat în cazul deficitului de alfa-2-antiplasmină. Cu toate acestea, comunicarea actuală a Subcomitetului Societății Internaționale pentru Tromboză și Hemostază subliniază faptul că astfel de teste globale evaluează potențialul fibrinolitic general și au limitări metodologice, astfel încât nu pot fi considerate un substitut precis pentru măsurarea activității specifice și a antigenului. [26]

Confirmarea suspiciunii de deficiență se bazează pe determinarea activității alfa-2-antiplasminei și, dacă este necesar, a antigenului. Această combinație ajută la diferențierea defectelor cantitative și calitative. În cazurile de suspiciune clinică ridicată și reducere confirmată prin analize de laborator, se recomandă testarea genetică pentru SERPINF2, deoarece testele de rutină nu sunt diagnostice pentru tulburările congenitale ale căii fibrinolitice. [27]

Diagnosticul diferențial este deosebit de important deoarece alte afecțiuni rare pot produce un tablou similar. Acestea includ deficitul de inhibitor al activatorului plasminogenului de tip 1, deficitul de factor XIII și unele forme de disfibrinogenemie. Principiul general este că, dacă sângerarea este întârziată și testele inițiale sunt normale, este necesar să se ia în considerare nu numai trombocitele și boala von Willebrand, ci și tulburările rare de stabilizare a cheagurilor și fibrinoliză. [28]

În unele contexte clinice, se adaugă și alți markeri, cum ar fi testele de complex plasmină-antiplasmină, D-dimer, plasminogen, fibrinogen și liză globală a cheagului. Acest lucru este util în special atunci când vine vorba de a înțelege dacă producția activă de plasmină are loc în prezent și dacă o scădere a alfa-2-antiplasminei este legată de consum. Cu toate acestea, astfel de paneluri necesită o interpretare atentă și un laborator familiarizat cu diagnosticul de hiperfibrinoliză. [29]

Tratamentul depinde mai puțin de numărul de celule de pe formular și mai mult de situația clinică. În cazurile de deficiență congenitală și sângerare, medicamentele antifibrinolitice, în principal acidul tranexamic sau acidul aminocaproic, sunt de obicei pilonul principal al terapiei, în timp ce plasma proaspătă congelată poate fi utilizată ca alternativă sau supliment dacă este necesară o creștere rapidă a nivelurilor de inhibitori. Cu toate acestea, plasma tratată cu solvent și detergent nu este considerată optimă deoarece conține mai puțină alfa-2-antiplasmină. [30]

Tabelul 5. Algoritm de diagnostic pas cu pas

Pas	Ce se evaluează?	Sens practic
1	Fenotipul clinic al sângerării	Permite suspectarea hiperfibrinolizei
2	Teste de hemostază de bază	Un rezultat normal nu exclude un defect rar
3	Activitatea alfa-2-antiplasminei	Test specializat de bază
4	Antigenul alfa-2-antiplasminic	Ajută la distingerea între defectele cantitative și cele calitative
5	Plasminogen, D-dimer, produși de degradare ai fibrinei, complex plasmină-antiplasmină	Acestea ajută la înțelegerea existenței consumului activ și a hiperfibrinolizei.
6	Teste globale de fibrinoliză	Complementar, dar nu înlocuitor, al analizei specifice
7	Testarea genetică SERPINF2	Necesar în cazurile de defect congenital confirmat sau foarte probabil

Tabelul este întocmit pe baza datelor de la Societatea Internațională de Tromboză și Hemostază, Laboratoarele Clinicii Mayo și recenzii ale tulburărilor rare de fibrinoliză. [31]

Tabelul 6. Ce este cel mai des necesar pentru diagnosticul diferențial?

Stat	Ce au în comun?	Ceea ce ajută la distingerea
Deficit de alfa-2-antiplasmină	Sângerare întârziată, teste inițiale normale	Activitate scăzută și/sau antigen alfa-2-antiplasminic
Deficit de inhibitor al activatorului plasminogenului de tip 1	De asemenea, încălcarea fibrinolizei primare și sângerarea întârziată	Alt profil al testelor specializate de fibrinoliză
Deficiența de factor XIII	Sângerare postoperatorie întârziată, stabilitate slabă a cheagului	Teste specifice factorului XIII
Disfibrinogenemia	Sângerare sau tromboză într-o prezentare atipică	Teste de fibrinogen și studii funcționale
Boală hepatică cu hiperfibrinoliză	Nivelul scăzut de alfa-2-antiplasmină poate fi secundar	Evaluarea funcției hepatice și a profilului hemostatic general
Coagulare intravasculară diseminată	Consumul de proteine antifibrinolitice	Tablou general al coagulopatiei și markerii consumului

Tabelul este compilat pe baza datelor din recenziile privind fibrinoliza primară, factorul XIII și afecțiunile congenitale rare ale căii fibrinolitice. [32]

Limitări practice ale analizei

Chiar și un test efectuat corect nu reprezintă un răspuns absolut la întrebarea cauzei sângerării. Testele de fibrinoliză globală și chiar testele de activitate specifică evaluează doar o parte a unui sistem complex care include și activatorul tisular al plasminogenului, activatorul plasminogenului de tip urokinază, inhibitorul activatorului plasminogenului de tip 1, inhibitorul fibrinolizei activat de trombină și factorul XIII. Prin urmare, testul alfa-2-antiplasmină trebuie întotdeauna interpretat în cadrul general al hemostazei. [33]

Există, de asemenea, o problemă metodologică. Teste diferite măsoară aspecte diferite ale fibrinolizei: unele măsoară potențialul general de liză, altele activitatea unui inhibitor specific, iar altele urme indirecte ale formării plasminei care a avut loc deja. Societatea Internațională pentru Tromboză și Hemostază subliniază în mod specific că conceptele de „activitate fibrinolitică”, „activitate a plasminei” și „potențial de liză” nu pot fi considerate interschimbabile. [34]

Următoarea limitare practică se referă la raritatea bolii. Deficitul congenital de alfa-2-antiplasmină este foarte rar, în timp ce modificările dobândite sunt mult mai frecvente și pot fi secundare. Prin urmare, orice scădere a indicatorului trebuie interpretată mai întâi ținând cont de situația clinică, starea ficatului, prezența tuberculozei, sângerarea, infecția, procesul oncohematologic și tratamentul administrat. [35]

O dificultate deosebită constă în interpretarea valorilor moderat crescute. Deși studiile fiziopatologice asociază niveluri mai ridicate cu hipofibrinoliza și tromboza, pentru practica clinică de rutină, nu există un prag universal peste care acest indicator singur ar modifica gestionarea pacientului. Prin urmare, testul nu este utilizat ca test independent pentru riscul de accident vascular cerebral sau tromboză venoasă. [36]

Concluzia practică finală este că testul alfa-2-antiplasmină este deosebit de valoros în cazuri specifice, dar importante - sângerări inexplicabile cu suspiciune de hiperfibrinoliză, tulburări ereditare rare ale căii fibrinolitice, boli hepatice și ca parte a unui diagnostic extins al consumului de proteine antifibrinolitice. În toate celelalte situații, rămâne un test specializat de nivel secundar. [37]

FAQ

Ce dezvăluie testul alfa-2-antiplasmină?
Acesta arată măsura în care este conservat principalul inhibitor al plasminei plasmatice, unul dintre principalii inhibitori ai fibrinolizei. Testul ajută la determinarea dacă cheagul de fibrină se descompune prea repede. [38]

Poate fi deficiența congenitală?
Da. Forma congenitală este asociată cu variante patogene ale SERPINF2 și este de obicei moștenită autosomal recesiv. Este o tulburare hemoragică foarte rară. [39]

Ce tipuri de sângerare sunt cele mai frecvente?
Sângerarea întârziată după traume, intervenții chirurgicale, extracții dentare și alte proceduri este cea mai frecventă. În cazurile severe, sunt posibile sângerări spontane, hematoame profunde, hemartroze și episoade hemoragice mai severe. [40]

Pot fi testele standard de coagulare normale?
Da. Acesta este unul dintre motivele pentru care diagnosticul este adesea întârziat. În cazul deficitului de alfa-2-antiplasmină, au fost descrise teste de coagulare de screening normale în prezența unor sângerări semnificative clinic. [41]

Ce nivel este considerat deosebit de periculos?
Conform lui Mayo, deficiența homozigotă congenitală cu niveluri sub 10% este de obicei însoțită de sângerări semnificative clinic. Cu toate acestea, riscul real depinde întotdeauna de situația clinică. [42]

Ce indică un nivel ridicat?
Nu există o interpretare standardizată, general acceptată, a unui nivel ridicat în mod izolat. Studiile au asociat nivelurile mai ridicate cu hipofibrinoliza și anumite afecțiuni trombotice, dar în practica de rutină, acesta nu este un diagnostic de sine stătător. [43]

Cum se confirmă diagnosticul?
Activitatea alfa-2-antiplasminei este de obicei determinată, împreună cu testarea antigenului, dacă este necesar. Dacă există o suspiciune ridicată a unui defect congenital, se efectuează testarea genetică pentru SERPINF2. Adesea este necesară evaluarea altor componente ale fibrinolizei. [44]

Cum se tratează deficitul de alfa-2-antiplasmină?
Medicamentele antifibrinolitice, cum ar fi acidul tranexamic sau acidul aminocaproic, reprezintă de obicei pilonul principal al tratamentului pentru sângerare și profilaxie în perioada perioperatorie. În anumite situații, se utilizează plasma proaspătă congelată dacă nivelurile de inhibitori trebuie crescute rapid. [45]

Un nivel scăzut indică întotdeauna o boală ereditară?
Nu. Reducerea dobândită este mult mai frecventă și poate fi observată în boli hepatice severe, coagulare intravasculară diseminată, hiperfibrinoliză și unele afecțiuni oncohematologice. [46]

Este necesară repetarea testului?
Repetarea testului este adesea justificată dacă rezultatul este la limită, nu corespunde tabloului clinic sau există îndoieli cu privire la calitatea probei. Pentru a realiza acest lucru, este important să se respecte procedurile adecvate de pre-analiză și, dacă este posibil, să se utilizeze un laborator specializat în teste de coagulare. [47]