Intoxicația ereditară cu cupru: simptome, diagnostic, tratament

Toxicitatea ereditară a cuprului (boala Wilson) duce la acumularea de cupru în ficat și alte organe. Se dezvoltă simptome hepatice sau neurologice. Diagnosticul se bazează pe nivel scăzut de ceruloplasmină serică, excreție urinară crescută de cupru și uneori biopsie hepatică. Tratamentul este chelarea, de obicei cu penicilamină.

Degenerescența hepatolenticulară (boala Wilson) este o tulburare progresivă a metabolismului cuprului care afectează 1 din 30.000 de persoane. Persoanele afectate de această boală sunt homozigote pentru o genă mutantă recesivă situată pe cromozomul 13. Purtătorii heterozigoți, care reprezintă aproximativ 1,1% din populație, nu dezvoltă boala.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Fiziopatologia intoxicației ereditare cu cupru

Începând cu nașterea, cuprul se acumulează în ficat. Nivelurile serice de ceruloplasmină sunt reduse. Se dezvoltă fibroza hepatică și, în cele din urmă, ciroza. Cuprul difuzează din ficat în sânge și apoi în alte țesuturi. Acest lucru duce în principal la leziuni distructive ale creierului, dar și la afectarea rinichilor, a organelor de reproducere și anemie hemolitică. O parte din cupru se depune în membrana Descemet a corneei.

Simptomele intoxicației ereditare cu cupru

Simptomele se dezvoltă de obicei între 6 și 30 de ani. La aproximativ jumătate dintre pacienți, în special adolescenți, primul simptom este hepatita, fie acută, cronică activă, fie fulminantă. Dar hepatita se poate dezvolta oricând. La aproximativ 40% dintre pacienți, în special la adulții tineri, primele simptome reflectă afectarea SNC. Tulburările de mișcare sunt tipice, incluzând orice combinație de tremor, distonie, dizartrie, disfagie, coree, salivație și incoordonare. Nu se observă tulburări senzoriale. Uneori, primele simptome sunt anomalii comportamentale sau cognitive. La 5-10% dintre pacienți, primul simptom este reprezentat de inele sau semilune Kayser-Fleischer aurii sau verzui-aurii observate întâmplător (datorită depozitelor de cupru din cornee), amenoree, avorturi spontane recurente sau hematurie.

Diagnosticul intoxicației ereditare cu cupru

Boala Wilson (degenerescența hepatolenticulară) trebuie suspectată la o persoană sub 40 de ani în oricare dintre următoarele situații: patologie hepatică, neurologică sau psihiatrică altfel inexplicabilă; creștere persistentă a transaminazelor hepatice altfel inexplicabilă; o rudă, un părinte sau o verișoară cu boala Wilson; hepatită fulminantă și anemie hemolitică Coombs-negativă (vezi p. 1336).

Dacă se suspectează boala Wilson, sunt necesare examinarea cu lampa cu fantă pentru inele Kayser-Fleischer, măsurarea nivelurilor serice de cupru și ceruloplasmină și excreția urinară de cupru pe 24 de ore.

Ceruloplasmina serică (normală 20-35 mg/dl) este de obicei scăzută în degenerescența hepatolenticulară, dar poate fi normală. Poate fi, de asemenea, fals scăzută, în special la purtătorii heterozigoți. Dacă ceruloplasmina serică este scăzută și excreția urinară de cupru este ridicată, diagnosticul este clar. Dacă nivelurile sunt echivoce, diagnosticul poate fi confirmat prin măsurarea excreției urinare de cupru după administrarea de penicilamină (test de provocare cu penicilamină). Dacă acest test nu se efectuează, trebuie efectuată o biopsie hepatică pentru a măsura concentrația de cupru din ficat.

Nivelurile scăzute de ceruloplasmină înseamnă, de obicei, că și cuprul seric total este scăzut. Cu toate acestea, nivelurile de cupru liber (nelegat) sunt de obicei crescute. Cuprul liber poate fi calculat prin scăderea cantității de cupru din ceruloplasmină din nivelul seric total de cupru sau poate fi măsurat direct.

Inelele Kayser-Fleischer sunt observate ocazional în alte boli hepatice (de exemplu, atrezie biliară, ciroză biliară primară). Cu toate acestea, inelele Kayser-Fleischer în combinație cu anomalii neurologice motorii sau scăderea ceruloplasminei sunt patognomonice pentru degenerescența hepatolenticulară (boala Wilson).

În boala Wilson (degenerescența hepatolenticulară), excreția urinară de cupru (în mod normal <30 μg/zi) depășește de obicei 100 μg/zi. Penicilamina administrată oral 500 mg de 2 sau 4 ori pe zi crește excreția la 1200 μg/zi sau mai mult la pacienții cu degenerescență hepatolenticulară și nu depășește 500 μg/zi la pacienții fără boala Wilson. În cazurile limită, diagnosticul se bazează pe scăderea încorporării cuprului radioactiv în ceruloplasmină.

Concentrațiile de cupru din ficat (în mod normal < 50 μg/g greutate corporală uscată) sunt de obicei mai mari de 250 μg/g greutate corporală uscată la pacienții cu boala Wilson. Cu toate acestea, pot apărea rezultate fals negative din cauza erorilor de eșantionare (concentrațiile de cupru din ficat variază foarte mult) sau a hepatitei fulminante (provoacă necroză, ducând la eliberarea unor cantități mari de cupru).

Nivelurile serice de acid uric pot fi scăzute deoarece excreția urinară este crescută.

[ 4 ]

Tratamentul intoxicației ereditare cu cupru

Tratamentul continuu, pe tot parcursul vieții, este esențial, indiferent dacă simptomele sunt prezente sau nu. Cuprul acumulat trebuie eliminat cu agenți chelatori. Acumularea de cupru trebuie prevenită printr-o dietă săracă în alimente care conțin cupru [de exemplu, evitați ficatul de vită, caju, mazărea, sucurile de legume, crustaceele, ciupercile și cacaoa] sau prin tratament cu doze mici de agenți chelatori sau zinc administrat oral.

Agentul chelant de elecție este penicilamina. Pentru pacienții cu vârsta peste 5 ani, aceasta se prescrie în doză de 500 mg pe cale orală, de 2 sau 4 ori pe zi, pe stomacul gol (cu mai mult de 1 oră înainte de mese și la culcare).

Pentru copiii mai mici, medicamentul este prescris în doză de 50 mg/kg, administrat oral, de 4 ori pe zi. Uneori, agravarea simptomelor neurologice este asociată cu administrarea de penicilamină. De asemenea, piridoxina se administrează împreună cu penicilamina, în doză de 25 mg, administrată oral, o dată pe zi.

Clorhidratul de trientină este un medicament mai puțin potent decât penicilamina. Se administrează imediat, în doză de 500 mg, pe cale orală, de două ori pe zi, dacă administrarea penicilaminei este întreruptă din cauza unui efect advers.

Acetatul de zinc administrat oral 50 mg de două ori pe zi poate preveni reacumularea cuprului la pacienții care nu tolerează penicilamina sau trientina sau care prezintă simptome neurologice ce nu sunt ameliorate de alte medicamente.

Avertizare

Penicilamina sau trientina nu trebuie administrate împreună cu zincul, deoarece oricare dintre medicamente se poate lega de zinc, formând un compus care nu are efect terapeutic.

Tetratiomolibdatul de amoniu este, de asemenea, evaluat în prezent pentru tratamentul bolii Wilson. Acesta reduce absorbția cuprului prin legarea la acesta în plasmă și este relativ netoxic. Este deosebit de util în prezența simptomelor neurologice deoarece, spre deosebire de penicilamină, nu agravează simptomele neurologice în timpul tratamentului.

Transplantul de ficat poate salva vieți pentru pacienții cu boala Wilson, care prezintă leziuni hepatice fulminante sau insuficiență hepatică severă care nu răspunde la medicamente.

Prognosticul și screening-ul intoxicației ereditare cu cupru

Prognosticul este de obicei bun, cu excepția cazului în care boala a progresat prea mult înainte de începerea tratamentului. Boala Wilson netratată este fatală, cauzând de obicei decesul înainte de vârsta de 30 de ani.

Deoarece tratamentul precoce este cel mai eficient, screeningul se efectuează pentru oricine are un frate, o verișoară sau un părinte cu boala Wilson. Screeningul include examinarea cu lampă cu fantă, testele funcției hepatice, măsurarea nivelurilor serice de cupru și ceruloplasmină și excreția urinară de cupru pe 24 de ore. Dacă există rezultate anormale, se efectuează o biopsie hepatică pentru a evalua concentrațiile hepatice de cupru. Sugarii nu trebuie testați până la vârsta de 1 an, deoarece nivelurile de ceruloplasmină sunt scăzute în primele luni de viață. Copiii cu vârsta sub 6 ani cu rezultate normale ale testelor trebuie retestati în 5 până la 10 ani. Testarea genetică nu este fezabilă.