Gena APOE4 este legată de boala Alzheimer cu debut precoce

Într-un studiu recent publicat în Nature Medicine, cercetătorii au examinat impactul homozigozității APOE4 (prescurtare de la apolipoproteina E4) asupra bolii Alzheimer (AD) utilizând criterii patologice, clinice, și analiza biomarkerilor. Ei au descoperit că homozigoții APOE4 prezintă patologie AD și niveluri crescute de biomarkeri AD începând cu vârsta de 55 de ani, reprezentând o variantă distinctă a AD și o nouă țintă pentru terapie.

Boala Alzheimer (AD) este asociată atât cu variante genetice rare, cât și cu cele comune care contribuie la patogeneza acesteia. Mutațiile genelor precum APP, PSEN1 și PSEN2 provoacă AD autosomal dominant (ADAD) cu debut precoce, în timp ce alte gene multiple cresc riscul de AD sporadic. APOE este un factor de risc genetic semnificativ, homozigoții APOE4 având un risc semnificativ mai mare de demență AD pe parcursul vieții în comparație cu heterozigoții sau nepurtători. Cu toate acestea, predictibilitatea debutului simptomelor la homozigoții APOE4 nu a fost studiată în detaliu. Secvența previzibilă a modificărilor patologice, biomarkerilor și clinice în astmul determinat genetic oferă informații despre fiziopatologia astmului. Deși studiile anterioare au evaluat influența APOE asupra modificărilor biomarkerilor, puține au analizat efectul dozării genelor asupra categoriilor de biomarkeri de astm la homozigoții APOE4. Înțelegerea acestor influențe genetice poate ajuta la dezvoltarea strategiilor individualizate de prevenire și a abordărilor de tratament pentru astm.

Scopul acestui studiu a fost, prin urmare, să evalueze modificările patologice, clinice și ale biomarkerilor la indivizii cu homozigozitate APOE4 pentru a determina dacă aceștia pot fi clasificați ca un tip distinct de demență determinată genetic, reprezentând potențial una dintre cele mai frecvente boli monogenice.

În acest studiu au fost utilizate două surse separate de date umane:

1. studiu neuropatologic folosind date de la donatorii de creier de la Centrul Național de Coordonare a Alzheimer (NACC) (n = 3.297) și
2. analiza in vivo din cinci cohorte clinice cu diferiți biomarkeri (n = 10.039).

Studiul a inclus persoane din NACC cu evaluare neuropatologică, date de haplotip APOE, evaluare clinică și informații despre vârsta de debut. În plus, cele cinci cohorte clinice au inclus date din Inițiativa de neuroimagistică a bolii Alzheimer, Studiul A4, Studiul ALFA, Registrul de prevenire a bolii Alzheimer din Wisconsin și Proiectul OASIS3. Aceste cohorte au acoperit o varietate de biomarkeri, concentrându-se pe AD preclinic. Toate datele disponibile privind diagnosticul clinic și haplotipul APOE au fost utilizate pentru participanți.

Ca parte a analizei biochimice, au fost luate măsurători de biofluid de la 1.665 de participanți din trei locații. Tehnologia Elecsys a fost utilizată pentru a analiza lichidul cefalorahidian (CSF) Aβ1-42 și pTau181 și SIMOA (prescurtare pentru matrice de molecule unice) pentru pTau și NfL în plasmă. Măsurătorile Aβ1–40 nu au fost disponibile la trei locații, iar raportul Aβ1–42 sau Aβ1–40 nu a fost inclus.

În imagistica cerebrală, volumul hipocampului a fost evaluat utilizând RMN ponderat T1 (imagini prin rezonanță magnetică) la 5108 participanți. În plus, imagistica PET cu amiloid (tomografie cu emisie de pozitroni) a fost efectuată folosind diferiți trasori la 7.490 de participanți, iar la 1.267 de participanți au fost supuși imaginilor PET tau cu flortaucipir.

În plus, studiul a folosit diverse metode statistice, inclusiv teste chi-pătrat, teste Kruskal-Wallis, comparații pe perechi, analiza de supraviețuire Kaplan-Meier, modelul de regresie Cox și testul t Welch.

În datele post-mortem, homozigoții APOE4 au prezentat în mod constant scoruri mari sau moderate pentru modificări ale neuropatologiei AD la toate grupele de vârstă. Analiza biomarkerilor in vivo a arătat că homozigoții APOE4 au niveluri semnificativ mai mari de biomarkeri anormali în comparație cu homozigoții APOE3, începând cu vârsta de 55 de ani, cu o rezoluție aproape completă a nivelurilor anormale de biomarkeri până la vârsta de 65 de ani.

Homozigoții APOE4 prezintă un debut mai devreme al simptomelor bolii Alzheimer (AD), tulburări cognitive ușoare, demență și deces în comparație cu homozigoții APOE3. Previzibilitatea timpului până la apariția simptomelor la homozigoți pentru APOE4 este comparabilă cu cea a persoanelor cu mutații ale genei PSEN1 și sindrom Down.

Biomarkerii AD la homozigoții APOE4 au prezentat anomalii timpurii, cu modificări ale nivelurilor de proteine Aβ1-42 din lichidul cefalorahidian (LCR) și scorurile Centiloid până la vârsta de 50 de ani. Creșteri ale nivelurilor de tau fosforilat (pTau) în LCR și plasmă au fost observate la începutul anilor 50, cu aproximativ 10-15 ani înainte de apariția simptomelor. Nivelurile de proteine ale lanțului ușor al neurofilamentului au crescut dramatic, indicând neurodegenerarea, în timp ce atrofia hipocampului a început mai devreme, sugerând o traiectorie distinctă pentru biomarkerii legați de APOE4. Modelarea integrată a evidențiat asemănări în modificările biomarkerilor între homozigoți pentru APOE4, ADAD și sindromul Down, cu diferențe notabile în atrofia hipocampului. Modificările biomarkerilor în stadiul demenței AD nu au arătat diferențe semnificative între haplotipurile APOE, indicând consistența patologiei indiferent de genotip și vârstă. În plus, s-au găsit efecte clare ale dozării genelor la heterozigoții APOE3 și APOE4 asupra neuropatologiei, modificărilor cognitive, vârstei la moarte și profilurilor biomarkerilor.

În ciuda analizei extinse a homozigoților APOE4, studiul este limitat de părtinirea introdusă de selecția eșantionului de conveniență, precum și de variabilitatea între seturile de date, lipsa datelor privind nivelurile Aβ1-40, designul transversal și demografia participanților predominant albi. În viitor, va fi o prioritate includerea populațiilor diverse în studii pentru a înțelege pe deplin impactul APOE4 asupra riscului de AD.

În concluzie, studiul oferă dovezi convingătoare că homozigoții APOE4 reprezintă o manifestare genetică distinctă a bolii Alzheimer. Această constatare are implicații semnificative pentru sănătatea publică, practicarea consilierii genetice pentru purtători și direcția viitoarelor inițiative de cercetare.