Vitamina K₂ într-un mod nou: Cum un microb „de brânză” i-a învățat pe oamenii de știință să facă vitaminele mai ieftine și mai ecologice

O echipă de la Universitatea Rice a descoperit de ce bacteria Lactococcus lactis (aceeași „cal de muncă” sigur al brânzeturilor și chefirului) refuză cu încăpățânare să producă prea mult din precursorul vitaminei K₂ - și cum să „îndepărteze cu grijă factorii limitatori”. S-a dovedit că celulele echilibrează între beneficii (chinonele sunt necesare pentru energie) și toxicitate (excesul lor declanșează stres oxidativ). Oamenii de știință au asamblat un biosenzor super-sensibil, au „introdus fire” în căile de sinteză și au conectat un model matematic. Concluzie: două „cortine” interferează simultan - reglarea încorporată a căii și lipsa substratului inițial; în plus, chiar și ordinea genelor pe ADN este importantă. Dacă ajustați trei butoane împreună (substrat → enzime → ordinea genelor), plafonul de producție poate fi ridicat. Lucrarea a fost publicată în mBio pe 11 august 2025.

Contextul studiului

• De ce are nevoie toată lumea de vitamina K₂? Menachinonele (vitamina K₂) sunt importante pentru coagularea sângelui, sănătatea oaselor și probabil și a vaselor de sânge. Cererea de suplimente este în creștere, iar sinteza chimică clasică este scumpă și nu cea mai ecologică. Soluția logică este de a produce K₂ prin fermentarea pe bacterii alimentare sigure.
• De ce Lactococcus lactis? Este microbul esențial al industriei lactatelor, având statut GRAS. Este ușor de cultivat, sigur și deja utilizat în alimente – baza perfectă pentru transformarea microbului într-o biofabrică de vitamine.
• Unde este adevăratul punct mort? Calea de biosinteză a K₂ trece prin intermediari reactivi ai chinonei. Pe de o parte, acestea sunt necesare celulei (energie, transfer de electroni), dar pe de altă parte, în exces devin toxice (stres oxidativ). Prin urmare, chiar dacă „modificați” enzimele, celula însăși stabilește limite asupra debitului.
• Ceea ce lipsea înainte.
  • Măsurători precise ale metaboliților intermediari instabili - aceștia sunt dificil de „prins” cu metode standard.
  • Înțelegerea dacă producția scăzută se datorează reglării căii de codificare, lipsei substratului inițial sau... arhitecturii adesea trecute cu vederea a operonului (ordinea genelor pe ADN).
• De ce este necesară această lucrare. Autorii aveau nevoie de:
  1. crearea unui biosenzor sensibil pentru a măsura în final intermediarii „alunecoși”;
  2. asamblați un model al întregii cascade și aflați unde sunt adevăratele „blocaje”;
  3. pentru a testa modul în care trei factori afectează simultan eliberarea - aportul de substrat, nivelurile enzimelor cheie și ordinea genelor - și dacă este posibil să se depășească plafonul natural prin activarea lor concertată.
• Simț practic. Dacă înțelegi exact unde microbul „încetinește”, poți concepe tulpini care produc mai multe vitamine cu aceleași resurse și fac producția mai ieftină și mai ecologică. Acest lucru este util și pentru alte căi în care chinonele „utile” sunt în pragul toxicității - de la vitamine la precursori de medicamente.

Ce au făcut mai exact?

• A fost detectat un produs intermediar invizibil. Precursorul din care sunt asamblate toate formele de vitamina K₂ (menachinonă) este foarte instabil. Pentru a-l „vedea”, a fost realizat un biosenzor personalizat într-o altă bacterie - sensibilitatea a crescut de mii de ori, iar un echipament simplu de laborator a fost suficient pentru măsurători.
• Au învârtit genetica și au comparat-o cu modelul. Cercetătorii au modificat nivelurile enzimelor cheie ale căii și au comparat eliberarea reală a precursorului cu predicțiile modelului. În timp ce modelul considera că substratul era „infinit”, totul divergea. A meritat să se ia în considerare epuizarea inițială, iar predicțiile s-au „așezat”: ne confruntăm nu doar cu enzime, ci și cu materii prime pentru cale.
• A fost descoperit rolul „arhitecturii” ADN-ului. Chiar și ordinea genelor cascadei enzimatice afectează nivelul produsului intermediar instabil. Rearanjarea a produs schimbări notabile - aceasta înseamnă că evoluția folosește și geometria genomului ca regulator.

Constatări cheie în termeni simpli

• L. lactis menține suficient precursor pentru a supraviețui și a crește fără a intra în toxicitate. Simpla „adăugare de enzime” nu ajută dacă nu există suficient substrat: este ca și cum ai pune mai multe tăvi de copt fără a adăuga făină.
• „Plafonul” producției este stabilit de două lucruri împreună: reglarea internă a căii de codificare și disponibilitatea sursei. În plus, pe lângă toate acestea, se află ordinea genelor din operon. Reglarea simultană a trei niveluri permite depășirea limitei naturale.

De ce este necesar acest lucru?

• Vitamina K₂ este importantă pentru coagularea sângelui, pentru oase și probabil pentru sănătatea vasculară. În prezent, se obține prin sinteză chimică sau extracție din materii prime - acest lucru este scump și nu foarte ecologic. Proiectarea unor bacterii alimentare sigure oferă șansa de a produce K₂ prin fermentație - mai ieftin și mai „ecologic”.
• Înțelegerea locului în care se află „frânele” din calea de sinteză este o hartă pentru producători: este posibil să se creeze tulpini care produc mai multe vitamine cu aceeași cantitate de furaj și suprafață și, în viitor, chiar probiotice care sintetizează K₂ direct în produs sau în intestine (strict sub reglementare, desigur).

Citate

• „Microbii producători de vitamine au potențialul de a transforma nutriția și medicina, dar mai întâi trebuie să descifrăm «robinetele de urgență» interne”, spune co-autoarea Caroline Aho-Franklin (Universitatea Rice).
• „Când am luat în considerare epuizarea substratului, modelul s-a potrivit în cele din urmă cu experimentul: celulele ating un plafon natural atunci când sursa se epuizează”, adaugă Oleg Igoshin.

Ce înseamnă asta pentru industrie - punct cu punct

• Instrumente: Acum există un biosenzor pentru control fin și un model care calculează corect „blocajele”. Acest lucru accelerează ciclul „proiectare → verificare”.
• Strategie de scalare: Nu urmăriți o singură „superenzimă”. Reglați trei butoane: alimentare cu substrat → niveluri de enzime → ordine genică. În acest fel, aveți o șansă mai mare de a depăși limita naturală.
• Tolerabilitate: Principiile echilibrului beneficiu/toxicitate pentru chinone se aplică și altor microbi și căi metabolice, de la vitamine la antibiotice: prea mulți intermediari reactivi și scăderea creșterii.

Unde este prudența?

Aceasta este o lucrare fundamentală privind bacteriile alimentare sigure și în condiții de laborator. Există încă întrebări înainte de atelier: stabilitatea tulpinilor, reglementarea pentru produsele „funcționale”, economia de scalare. Dar foaia de parcurs - unde să ne îndreptăm și ce să măsurăm - există deja.

Rezumat

Pentru a produce mai multe vitamine dintr-un microb, nu este suficient doar să „dai gaz” unei enzime - este important și să furnizezi combustibil și să asamblezi cablajul corect. Studiul mBio arată cum să modifici împreună substratul, genele și reglarea pentru a transforma Lactococcus lactis într-o fabrică verde de K₂ - și pentru a face vitaminele mai ieftine și mai curate.

Sursa: Li S. și colab. Beneficiile pentru creștere și toxicitatea biosintezei chinonei sunt echilibrate de un mecanism dual de reglare și de limitările substratului, mBio, 11 august 2025. doi.org/10.1128/mbio.00887-25.