Un nou studiu leagă nivelurile ridicate de trigliceride de dezvoltarea și ruptura anevrismului aortic

O lucrare publicată în Circulation reunește genetica umană și modele experimentale pentru a ajunge la o concluzie simplă: hipertrigliceridemia nu este doar un „companion” al bolilor cardiovasculare, ci un factor cheie al anevrismului aortic abdominal (AAA). La modelele murine, nivelurile foarte ridicate de TG au dus la accelerarea creșterii, disecției și chiar rupturii anevrismului, în timp ce scăderea TG (ASO către ANGPTL3) a încetinit progresia. Mecanismul constă în faptul că acizii grași (palmitatul) „rup” maturarea liziloxidazei (LOX), o enzimă care „leagă în mod reticulat” elastina și colagenul din peretele aortic; fără LOX normal, țesutul devine lax și vulnerabil. La om, randomizarea mendeliană a confirmat o relație cauzală între lipoproteinele bogate în TG și riscul de AAA.

Contextul studiului

De ce AAA este o problemă clinică nerezolvată
Anevrismul aortic abdominal (AAA) este o afecțiune „silențioasă” cu mortalitate ridicată la ruptură; nu există medicamente eficiente care să încetinească în mod fiabil creșterea sa. Strategia actuală este screeningul ecografic în grupurile de risc și intervenția chirurgicală atunci când se atinge pragul de diametru. Recomandările USPSTF: screening unic la bărbații cu vârsta cuprinsă între 65 și 75 de ani care au fumat vreodată; la femeile fără factori de risc - nu este recomandat.

Ce s-a încercat anterior și de ce nu a funcționat
O serie de abordări „antidegradante” (de exemplu, doxiciclina ca inhibitor al metaloproteinazei matriceale) nu au reușit să încetinească creșterea AAA-urilor mici în studiile clinice randomizate (RCT), diminuând speranțele pentru o terapie antiinflamatoare/antimatriceală simplă.

Rolul lipidelor: accentul se mută asupra particulelor bogate în TG.
În timp ce LDL-C rămâne factorul cheie pentru boala coronariană, pentru AAA, tot mai multe date indică lipoproteinele bogate în trigliceride (TRL, resturi). Studiile genetice și studiile moderne (inclusiv randomizarea mendeliană) susțin o relație cauzală între valorile crescute ale TG/TRL și riscul de AAA. Un nou articol din Circulation (2025) a combinat analize și experimente prin rezonanță magnetică și a ajuns la aceeași concluzie.

Mecanica pereților vasali: unde este „subtilă”
Rezistența aortei este determinată de „legăturile încrucișate” dintre colagen și elastină, pentru care este responsabilă lizil oxidaza (LOX). Familia LOX stabilizează matricea extracelulară; atunci când aceasta este deficitară/inhibată, aorta devine laxă și predispusă la expansiune - ceea ce este confirmat atât de recenzii, cât și de modele experimentale.

De ce ANGPTL3 este o țintă atractivă
ANGPTL3 inhibă lipoproteinlipaza; inhibarea sa reduce dramatic TG (și parțial alte lipide). Există deja un medicament anti-ANGPTL3 aprobat (evinacumab) și se dezvoltă abordări ARN - adică există „instrumentele” pentru testarea clinică a ipotezei „TG mai scăzut → inhibă AAA”.

Rezumatul contextului
Domeniul se schimbă de la ideile antiinflamatoare „universale” la axa lipide-matrice: TRL/TG → perturbarea maturării matricei și „reticulare” (inclusiv prin LOX) → slăbirea peretelui aortic → creșterea/ruptura AAA. În acest context, lucrarea din Circulation testează logic cauzalitatea cu genetica și arată în modele că corectarea TG poate încetini progresia - aceasta este puntea dintre epidemiologie și mecanismul care a lipsit pentru lansarea studiilor clinice.

Ce au făcut mai exact?

• Oameni (genetică): a aplicat randomizarea mendeliană, combinând date genomice, proteomice și metabolomice - și a obținut un semnal cauzal: cu cât lipoproteinele bogate în TG și proteinele/metaboliții asociați cu metabolismul TG sunt mai mari, cu atât riscul de AAA este mai mare.
• Mecanism (celule/țesut): s-a demonstrat că nivelurile crescute de TG și palmitat perturbă maturarea LOX și reduc activitatea acesteia → peretele aortic își pierde „legăturile încrucișate”, se extinde și se rupe mai ușor. Supraexprimarea locală a LOX în aortă a eliminat „efectul negativ” al hipertrigliceridemiei.
• Șoareci (modele AAA):
  • în deficitul de Lpl (hipertrigliceridemie extremă), majoritatea animalelor din modelul cu angiotensină II au murit din cauza rupturii aortice;
  • Apoa5-/- (TG moderat ridicat) - creștere accelerată a AAA;
  • transgenic pentru APOC3 uman (TG foarte ridicat) - delaminare și ruptură.
• Dovadă terapeutică a conceptului: oligonucleotida antisens la ANGPTL3 a redus dramatic TG și a inhibat progresia AAA la șoarecii transgenici APOC3 și la Apoe-/-.

De ce este important acest lucru?

Anevrismul aortic abdominal este o afecțiune silențioasă și mortală: ruptura se soldează adesea cu deces, iar practic nu există medicamente eficiente pentru a încetini creșterea AAA (baza este observarea/screening-ul și intervenția chirurgicală atunci când se atinge pragul). Noua lucrare arată pentru prima dată strict și multiliniar (genetică → mecanisme → modele) că lipoproteinele bogate în TG sunt veriga cheie în patogeneză și că reducerea lor țintită poate deveni o strategie medicamentoasă împotriva AAA.

Detalii la care trebuie să fii atent

• LOX ca „punct slab” al peretelui aortic. Lizil oxidaza „reticulă” fibrele de elastină și colagen. Autorii au arătat că palmitatul interferează cu maturarea LOX, iar aceasta este o legătură directă de la metabolismul grăsimilor la rezistența mecanică a aortei. Când LOX a fost crescut artificial la locul anevrismului, efectul anti-anevrismal a revenit, în ciuda nivelului ridicat de TG.
• „Dovezi inverse”: reducerea farmacologică a TG (ANGPTL3-ASO) a inhibat AAA în două modele independente, consolidând plauzibilitatea clinică.

Ce înseamnă asta (potențial) pentru clinică?

• Noua țintă - lipoproteinele bogate în TG. Studiile din ultimii ani au mutat accentul asupra AAA de la „LDL pur” la inflamație și remodelare a matricei. Aici, se adaugă o legătură puternică cu TG, cu un mecanism clar prin LOX. Acest lucru deschide spațiu pentru studii preventive/terapeutice ale agenților care scad TG - de la inhibarea ANGPTL3 la alte căi de corectare a metabolismului TG.
• Biomarkeri și stratificarea riscului: Dacă asocierea este confirmată în cohorte prospective, nivelurile de TG și particule bogate în TG pot fi incluse în algoritmii de evaluare a riscului și în selecția pentru o supraveghere mai atentă la pacienții cu AAA mic/moderat.

Declinări de responsabilitate importante

• Șoarecii nu sunt oameni: efectul terapeutic ANGPTL3-ASO și repararea LOX au fost demonstrate în modele preclinice; încă nu există date clinice. Sunt necesare studii randomizate randomizate pentru a testa dacă reducerea TG încetinește creșterea AAA la om.
• RM - despre cauzalitate, dar „în medie”. Randomizarea mendeliană reduce factorii de confuzie, dar vorbește despre o creștere a TG determinată genetic pe tot parcursul vieții și nu despre fluctuații pe termen scurt la un anumit pacient. Trecerea la intervenția medicamentoasă necesită un test independent.

Context: De ce are sens această descoperire

Imaginea de ansamblu este următoarea: lipoproteine bogate în TG → acizi grași (palmitat) → defect LOX → perete aortic slăbit → creștere/ruptură a AAA. Anterior, AAA era asociat cu inflamația, degradarea matricei și disfuncția mușchilor netezi; această nouă lucrare plasează componenta lipidică chiar în centrul acestor procese - și oferă un „buton” de intervenție testat (scăderea TG).

Sursa: Liu Y. și colab. Circulation (Publicare înainte de tipărire, 5 august 2025): „Hipertrigliceridemia ca factor cheie în dezvoltarea și ruptura anevrismului aortic abdominal: perspective din modele genetice și experimentale.” https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.0747