Terapia experimentală ar putea duce la un medicament antiviral universal

O terapie antivirală experimentală cu spectru larg este descrisă în Science Translational Medicine: un set de 10 gene inductibile de interferon (ISG) sunt livrate celulelor prin intermediul ARNm în nanoparticule lipidice. Această „activare” pe termen scurt a proteinelor antivirale a oprit replicarea virusurilor în culturile celulare și a slăbit boala la hamsterii și șoarecii infectați cu gripă și SARS-CoV-2. Efectul durează aproximativ 3-4 zile și este conceput ca un instrument de protecție rapidă împotriva focarelor de virusuri necunoscute.

Fundal

De ce un antiviral „universal”?
Medicamentele și vaccinurile clasice vizează de obicei un virus și/sau o tulpină specifică. Acest lucru lasă o „gaură” în primele săptămâni ale apariției unor noi agenți patogeni și atunci când apare rezistența. Prin urmare, există un interes tot mai mare pentru antiviralele direcționate către gazdă - medicamente care activează sau ajustează propriile căi de apărare ale gazdei și, prin urmare, oferă un spectru larg de acțiune. Astfel de abordări sunt potențial mai dificil de ocolit de mutațiile virusurilor și ar putea funcționa până când vor fi disponibile medicamente și vaccinuri direcționate.

Protecția prin interferon și ISG sunt „scutul” natural al celulei.
Interferonii de tip I declanșează expresia a sute de gene induse de interferon (ISG), a căror acțiune combinată suprimă virusul în diferite etape ale ciclului de viață. Pentru multe ISG, mecanismele sunt cunoscute (MxA, OAS/RNase L, IFIT etc.), pentru unele sunt încă studiate, dar principiul „peretelui multifactorial” este bine stabilit. Ideea de a „activa temporar” nucleul acestui program pare sintetic logică.

Un „experiment în natură” umană: deficitul de ISG15.
Observațiile efectuate asupra persoanelor cu deficit ereditar de ISG15 au sugerat ipoteza centrală a noii lucrări: în celulele umane, absența ISG15 elimină inhibarea regulatorului USP18 și duce la un semnal IFN-I prelungit; astfel de celule prezintă o rezistență crescută la o serie de virusuri (în cultură și celule primare). Acest lucru diferă de cel al șoarecilor și evidențiază specificitatea de specie a rețelei de interferoni.

De ce un „cocktail” de ARNm format din mai multe ISG-uri?
ISG-urile individuale acționează asupra diferitelor noduri ale ciclului viral; o combinație a mai multor gene oferă teoretic o barieră aditivă/sinergistică și reduce șansele ca virusul să „se strecoare”. Precedente pentru potențialul antiviral larg al ISG-urilor individuale au fost deja descrise, dar exprimarea paralelă a „zeci” de ISG-uri cheie este o încercare de a aduce celula mai aproape de starea fiziologică de „pregătire pentru interferon” fără administrarea sistemică de IFN și efectele sale secundare.

Administrare pulmonară: de ce este dificilă și relevantă.
Pentru virusurile respiratorii, protecția locală în căile respiratorii este optimă. Nanoparticulele lipidice (LNP) reprezintă o platformă dovedită pentru administrarea ARNm, dar calea intranazală/inhalatorie are cerințe speciale: stabilitate în timpul aerosolizării, trecerea prin mucus și surfactant, „reglarea” compoziției (de exemplu, PEG-lipid) și a căii de administrare. Acest aspect a fost studiat activ în ultimii ani.

Cum diferă această nouă lucrare de eforturile anterioare?
Autorii din Science Translational Medicine au asamblat un cocktail multi-ARNm de 10 ISG într-o singură formulă LNP, l-au administrat local în tractul respirator al rozătoarelor și au demonstrat o „stare antivirală” cu spectru larg pe termen scurt (≈3-4 zile) împotriva gripei și SARS-CoV-2 - atât profilactic, cât și cu efect terapeutic în model. Conceptual, aceasta este o punte către primele zile ale epidemiei, deși nu există o terapie specifică.

Limitări ale abordării și întrebări pentru viitor.
Aceasta este încă în stadiu preclinic (celule, șoareci, hamsteri); sunt necesare optimizarea administrării către plămâni, studiul toxicologiei, frecvența „reîncărcării” protecției fără inflamație excesivă și compatibilitatea cu formarea imunității adaptive. Domeniul direcționat către gazdă este în dezvoltare activă, dar necesită un echilibru delicat între eficiență și siguranță.

O idee inspirată de un defect imunitar rar

Baza o reprezintă observațiile persoanelor cu deficit de ISG15: calea lor interferonică de tip I este cronic slab activată, iar celulele lor sunt surprinzător de rezistente la mulți virusuri. Echipa lui Duchamp Bogunovic a decis să nu oprească ISG15 (ceea ce ar avea zeci de efecte secundare), ci să „activeze” selectiv o duzină de ISG-uri cheie care furnizează principala armură antivirală.

Cum funcționează prototipul

• O nanoparticulă lipidică conține 10 ARNm care codifică ISG-uri selectate.
• După ce intră în celule, acestea sintetizează zece „gardieni” ai imunității înnăscute timp de câteva ore sau zile, creând o stare antivirală temporară.
• Ideea cheie: doză mică și expresie scurtă → inflamație mai mică decât la persoanele cu defect congenital ISG15, dar suficientă pentru a ține virusul la distanță.

Ceea ce a fost arătat în lucrare

• In vitro: protejarea celulelor de diverși virusuri; autorii „nu au găsit încă un virus care să treacă” de o astfel de barieră (atenție: este vorba despre cultura celulară).
• In vivo (rozătoare): administrat profilactic sub formă de picături „în plămâni pe nas”, medicamentul a redus replicarea și severitatea bolii în timpul gripei și al infecției cu SARS-CoV-2.
• Durată: aproximativ 3-4 zile de protecție; autorii o poziționează ca o „punte” pentru grupurile de risc (lucrători medicali, aziluri de bătrâni, familiile pacienților) în primele zile ale epidemiei.

De ce este important acest lucru?

Majoritatea medicamentelor antivirale și vaccinurilor sunt specifice unui singur agent patogen. Abordarea genetică dependentă de gazdă oferă șansa unui spectru larg de acțiune - chiar și atunci când agentul patogen nu a fost încă identificat. În același timp, activarea temporară a protecției înnăscute nu interferează cu formarea memoriei (imunitatea adaptivă) la virusul în sine.

Limitări și întrebări deschise

• Deocamdată, este în stadiu preclinic: celule, șoareci, hamsteri. Mai este cale de parcursă pentru a ajunge la oameni.
• Livrarea către plămâni este un blocaj: trebuie să îmbunătățim eficiența nanoparticulelor care ajung la celulele potrivite.
• Fereastra de eficacitate și siguranță: cât de stabil este efectul împotriva diferitelor tulpini și familii de virusuri? Cât de des poți „reîncărca” apărarea fără inflamație excesivă?
• Conflicte de interese și proprietate intelectuală: cerere de brevet pentru combinația 10 ISG (Școala de Medicină Icahn de la Mount Sinai) și implicarea autorului în startup-ul Lab11 Therapeutics.

Context: De ce „funcționează” în felul acesta?

La oamenii cu deficit de ISG15, celulele demonstrează un program de răspuns la interferon îmbunătățit și nicio vulnerabilitate crescută la virusuri (spre deosebire de șoareci). Aceste observații au stat la baza ipotezei: prin activarea moderată și scurtă a „nucleului” de protecție la interferon (10 ISG), este posibil să se obțină o barieră universală fără inflamație cronică.

Ce urmează?

Autorii numesc tehnologia un candidat pentru „primele zile” ale următoarei pandemii - un scut universal în timp ce lumea dezvoltă vaccinuri și medicamente specifice. Pașii imediati sunt optimizarea administrării, evaluarea toxicologiei și a duratei protecției și apoi discutarea studiilor timpurii pe oameni. Adoptarea la scară largă va necesita replicări independente și dialog în cadrul reglementărilor.

Sursa: Articol din Science Translational Medicine (13 august 2025) și comunicat de presă al Centrului Medical al Universității Columbia. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57