„Risc preconcepțional”: Obezitatea maternă declanșează autismul înainte de sarcină

Oamenii de știință au demonstrat la șoareci că obezitatea maternă ÎNAINTE de concepție poate, în sine, „reprograma” creierul în curs de dezvoltare al puilor și poate provoca trăsături comportamentale asemănătoare autismului la masculi. Cheia s-a dovedit a fi neuroepigenetica: rețelele transcripționale și metilarea ADN-ului în gena Homer1, care controlează plasticitatea sinaptică, modificate la nivelul cortexului și hipocampului. Lucrarea a fost publicată în Cells (MDPI).

Fundal

• Contextul DOHaD: Ideea „originilor dezvoltării bolilor” afirmă că starea părinților înainte și în timpul sarcinii programează sănătatea copilului prin mecanisme metabolice și epigenetice. Modificările în metilarea ADN-ului, modificările histonei și microARN-urile din placentă și țesuturile fetale au fost demonstrate pentru obezitate.
• Epidemiologie: La om, un IMC matern ≥ 30 înainte de sarcină este asociat cu o probabilitate crescută de NPC/AD la copii; meta-analizele și studiile ample oferă dovezi ale asocierii, dar evidențiază rolul factorilor de confuzie (genetică, factori sociali) și necesitatea unor modele mai riguroase.
• De ce este importantă perioada „dinaintea concepției”: obezitatea maternă afectează ovocitul chiar înainte de fertilizare - au fost descrise defecte de meioză, mitocondrii și anomalii de metilare a ADN-ului; unele modificări nu se inversează nici măcar după revenirea la o dietă normală. Acest lucru creează o fereastră de vulnerabilitate tocmai înainte de sarcină.
• Cum se separă efectele preconcepționale de cele gestaționale: pentru un test „curat”, se utilizează FIV + transfer de embrioni/fostering încrucișat pe modele animale – acesta este cazul studiului actual Cells, care arată că expunerea la HFD doar înainte de concepție la o donatoare de ovocite este deja suficientă pentru fenotipul urmașilor.
• Axa neuroepigenetică HOMER1: HOMER1/Homer1a sunt regulatori dependenți de activitate ai plasticității sinaptice; Homer1a este implicat în funcționarea sinapselor excitatorii, cu implicații pentru învățare/memorie și sensibilitatea rețelei. Prin urmare, modificările de izoformă/metilare în Homer1 descoperite în această lucrare par plauzibile din punct de vedere biologic.
• Diferențe de sex: La oameni și animale, fenotipurile legate de autism sunt mai des exprimate la bărbați; date recente de la CDC confirmă o prevalență mai mare a TSA la băieți (raportul bărbați/femei ≈3,4:1 în 2022), în concordanță cu vulnerabilitatea masculină din modele.
• Implicațiile practice pentru sănătatea publică sunt că accentul pus pe sănătatea preconcepțională (greutate, rezistență la insulină, nutriție, inflamație) este justificat nu doar de riscurile obstetricale, ci și de cele neurodezvoltării; cu toate acestea, experții recomandă luarea în considerare a schimbărilor din dietă/stil de viață din timp și evitarea intervențiilor extreme aproape de concepție.
• Limitări ale setului de date: Cauzalitatea nu este dovedită la om; efectele de confuzie sunt mari. Modelele animale oferă indicii mecanistice (epigenetica ovocitelor → creier → comportament), dar necesită o traducere atentă în clinică. Actualul studiu din Cells adaugă o piesă la puzzle: expunerea maternă preconcepțională poate lăsa o amprentă neuroepigenetică de lungă durată asupra urmașilor.

Ce au făcut ei?

Pentru a separa efectele dinaintea concepției și cele din timpul sarcinii, echipa a folosit fertilizarea in vitro (FIV) + transferul de embrioni și plasamentul familial încrucișat. Mamele donatoare și/sau surogat au fost hrănite cu o dietă bogată în grăsimi (HFD, 45% kcal grăsimi) timp de 8-10 săptămâni, creând trei grupuri:

1. CONTROL — donatori și mame surogate cu o dietă normală;
2. GAM-HFD - obezitate doar la donatoarele de ovocite (înainte de concepție), mamele surogate sunt normale;
3. SUR-HFD - donatori normali, obezitate la mame surogat (numai în timpul gestației).

Puii au fost supuși unei serii de teste: vocalizări cu ultrasunete (PND 8/10/12), test de preferință socială cu trei camere (PND 25), auto-îngrijire (PND 30) și test de tip labirint plus (PND 40). Cortexul (RNA-seq) și hipocampul (WGBS - secvențiere a bisulfitului întregului genom) au fost prelevate pentru analiză moleculară.

Rezultate principale

• Comportament: Trăsături asemănătoare autismului (conexiune/comunicare, socialitate, stereotipie) au fost observate la bărbații din grupul GAM-HFD - adică atunci când obezitatea era prezentă doar înainte de concepție (la donatoarele de ovocite). Nu au existat modificări semnificative ale obezității doar în timpul sarcinii (SUR-HFD). Anxietatea nu s-a modificat. Mărimea grupurilor comportamentale: n=7.
• Transcriptom: în cortex, „clustere de gene autiste” au convergut către Homer1; la frații „neafectați” din aceeași linie GAM-HFD, au fost activate alte module, probabil compensatorii (stres/apoptoză/metabolism).
• Epigenetică: nu au existat modificări globale ale metilării în hipocampus, dar a fost relevată o imagine izbitoare asupra promotorului alternativ Homer1: la șoarecii „clasificați ca ASD” acesta a fost demetilat, la șoarecii de control a fost hipermetilat, iar la NESTED „rezistent” a fost intermediar. Acest lucru este asociat cu o expresie crescută a izoformei scurte, induse de activitate, a Homer1a, care modifică arhitectura postsinaptică.

De ce este important acest lucru?

• Studiul indică o perioadă critică înainte de sarcină, când starea metabolică maternă poate stabili traiectorii neurodezvoltării pe termen lung la urmași prin reprogramarea epigenetică a genelor neuronale. Acest lucru se adaugă semnalelor epidemiologice care leagă obezitatea maternă de riscul de tulburare a spectrului autist.
• Identificarea unei axe specifice Homer1/Homer1a oferă un punct de referință pentru biomarkeri și intervenții viitoare care vizează reglarea specifică izoformelor și plasticitatea sinaptică.

Ceea ce nu dovedește acest lucru (avertismente importante)

• Acesta este un model de șoareci cu număr limitat; analizele moleculare au fost efectuate pe un subset mic (n=3 per grup de secvențiere), fără rezoluție a tipului celular. Este necesară validarea pe alte tulpini/vârste și serii longitudinale.
• FIV/superovulația în sine poate afecta epigenetica, deși toate grupurile de aici au fost supuse acelorași proceduri. Cauzalitatea la nivel de metilare → comportament necesită validare funcțională (manipularea promotorului/izoformei).
• Constatările nu pot fi aplicate direct la oameni: topologia epigenetică și pragurile de vulnerabilitate diferă între specii.

Note practice și ce urmează

• Sensul medical constă în prevenirea preconcepției: controlul greutății, al rezistenței la insulină, al nutriției și al inflamației înainte de planificarea unei sarcini pot fi la fel de importante ca îngrijirea în timpul gestației. (Aceasta este o concluzie bazată pe logica rezultatelor; această lucrare nu stabilește încă recomandări clinice pentru oameni.)
• Etape științifice: (1) validarea semnăturilor Homer1a în modele/țesuturi independente și la nivelul tipurilor individuale de celule; (2) teste cauzale (editare alternativă a metilării promotorului, optogenetică/chemogenetică a izoformelor); (3) căutarea unor indici epigenetici sanguini pentru screening precoce.

Sursa: Allan NP și colab. Obezitatea maternă preconcepțională conferă comportamente asemănătoare tulburărilor din spectrul autist la descendenții de șoareci prin disreglare neuroepigenetică. Cells 14(15):1201, 2025. Acces deschis. https://doi.org/10.3390/cells14151201