Resveratrol vs. Alzheimer: Ce arată cu adevărat studiile clinice

Revista Nutrients a publicat o analiză a datelor clinice privind resveratrolul , un polifenol din struguri și vin roșu, în boala Alzheimer. Rezultatele sunt prudent optimiste: în studii randomizate de mici dimensiuni, doze mari de resveratrol au modificat anumiți markeri ai bolii și au susținut activitatea zilnică, dar nu există încă dovezi clare ale îmbunătățirii memoriei. Principalul obstacol este biodisponibilitatea foarte scăzută a moleculei (se descompune rapid și este excretată), motiv pentru care clinica a trebuit să administreze grame din substanță pe zi. Oamenii de știință propun rezolvarea acestei probleme cu noi forme de administrare (nanoparticule, „nas-creier” etc.).

Fundal

• Contextul bolii Alzheimer: Chiar și odată cu apariția anticorpilor anti-Aβ, încă avem puțini agenți care pot încetini semnificativ declinul memoriei și al funcției într-un cadru larg acceptat. Se caută adjuvanți siguri, cu țintă multiplă, pentru terapia standard - candidați care să atenueze simultan neuroinflamația, să îmbunătățească eliminarea Aβ și să influențeze metabolismul neuronal.
• De ce resveratrol? Este un polifenol din struguri/vin roșu cu un istoric preclinic bogat: activează SIRT1/AMPK, îmbunătățește autofagia și procesarea proteinelor, modifică echilibrul Aβ în favoarea utilizării, reduce inflamația microglială (NF-κB/STAT) și afectează fosforilarea Tau. Adică, afectează mai multe noduri ale patogenezei simultan - o proprietate rară pentru „moleculele mici”.
• Principalul blocaj este farmacocinetica. Resveratrolul se absoarbe slab și se conjugă rapid (glucuronide/sulfați), așa că în clinică a fost necesară utilizarea de doze mari (în grame totale/zi) pentru a obține o urmă în lichidul cefalorahidian și creier. De aici și interesul pentru nanoforme, co-cristale, administrare intranazală „nas-creier”, pro-molecule și combinații cu agenți de intensificare a absorbției.
• Ceea ce studiile clinice au demonstrat deja. Studii clinice randomizate (RCT) de mici dimensiuni, efectuate la pacienți cu astm, au raportat:
  • modificări ale biomarkerilor (de exemplu, traiectoriile Aβ40 din plasmă/LCR, metaloproteinaze matriceale, markeri inflamatori),
  • sprijin modest pentru activitățile vieții de zi cu zi (ADL),
  • dar fără o îmbunătățire susținută a memoriei pe scalele cognitive standard.
    Profilul de siguranță este în general acceptabil, dar efectele secundare gastrointestinale și pierderea în greutate sunt frecvente la doze mari.
• De ce sunt încă necesare evaluări. Studiile sunt disparate în ceea ce privește dozele, duratele, formulările și criteriile de evaluare; meta-analizele se rup adesea în ceea ce privește heterogenitatea. Sistematizarea datelor clinice ne ajută să înțelegem unde semnalul este cel mai plauzibil (doze, durate ≥6-12 luni, stadii incipiente, combinație cu administrare îmbunătățită) și încotro să mergem în continuare în designul studiilor clinice.
• Limitele aplicabilității în prezent. Resveratrolul nu este o „pastilă pentru demență”: este în prezent un candidat pentru terapia complementară cu efecte biomarkerilor și semnale clinice limitate. Automedicația cu suplimente alimentare reprezintă un risc din cauza dozelor nestandardizate și a purității; orice suplimente trebuie discutate cu un medic (interacțiuni medicamentoase, boli concomitente).

Ce anume au găsit?

• Într-o meta-analiză a 5 studii clinice (n=271) efectuate la pacienți cu Alzheimer, resveratrolul a îmbunătățit ADAS-ADL (Scala Activităților Zilnice) și a crescut nivelurile plasmatice și ale lichidului cefalorahidian de Aβ40, efect interpretat ca o posibilă modificare a metabolismului amiloidului. Cu toate acestea, MMSE (scala cognitivă brută), Aβ42 și volumul cerebral RMN nu s-au modificat semnificativ; profilul de siguranță nu a fost diferit de cel al placebo.
• Într-un studiu clinic randomizat (RCT) de fază 2 (Georgetown, 119 persoane, 52 de săptămâni; până la 2 g/zi), medicamentul a pătruns în SNC, a modificat traiectoria Aβ40 (a scăzut mai mult cu placebo decât cu resveratrol) și a fost însoțit de o scădere mai mare a volumului cerebral - interpretată de autori ca o posibilă eliminare a edemului neuroinflamator, mai degrabă decât o „micșorare” a neuronilor. Evenimentele adverse frecvente sunt greața, diareea și pierderea în greutate. Nu s-a demonstrat o creștere clară a memoriei.
• Analiza post-hoc a aceluiași proiect a arătat o scădere a MMP-9 în lichidul cefalorahidian și modificări ale markerilor imuni, ceea ce este în concordanță cu efectul antiinflamator al resveratrolului și activarea SIRT1. Clinic, există un semnal al unui declin mai mic al funcției zilnice și al MMSE (puterea statistică este limitată).

Cum „funcționează” conform datelor moderne

Resveratrolul este o moleculă cu țintă multiplă. În modelele umane și biomateriale, acesta:

• Suprimă inflamația microglială (TLR4/NF-κB/STAT),
• Modifică echilibrul amiloidului: nu îi „reduce” producția, ci sporește utilizarea intracelulară și autofagia (inclusiv prin legătura TyrRS → PARP1 → SIRT1),
• Afectează Tau (prin PP2A/GSK-3β),
• Afectează căile PI3K/Akt, Wnt, SIRT1, susținând supraviețuirea neuronală și neurogeneza. Însă - o notă importantă - aceste mecanisme sunt mai vizibile in vitro și la animale decât în cazul efectelor clinice ample la oameni.

Principala problemă este să „arunci” molecula în creier

Resveratrolul este slab absorbit și metabolizat rapid, așa că studiile au trebuit să utilizeze doze de ordinul gramelor (de exemplu, 1 g de două ori pe zi este aproximativ „echivalentul” a... mii de sticle de vin, desigur, un calcul pur teoretic). Recenzia discută modalități de a evita această problemă: nanoformulări, ciclodextrine, administrare intranazală „din nas în creier”, hibrizi cu alte molecule. Acest lucru ar putea reduce dozele și crește șansele de beneficiu clinic.

Ce înseamnă asta pentru pacient și familie?

• Nu este o „pastilă pentru demență”. Până în prezent, resveratrolul a demonstrat modificări ale biomarkerilor și efecte funcționale modeste în eșantioane mici, fără o îmbunătățire constantă a memoriei. Sunt necesare studii ample, bine concepute, cu metode moderne de administrare.
• Siguranța este în general acceptabilă, dar dozele mari provoacă efecte secundare gastrointestinale și pierdere în greutate. Automedicația cu suplimente „de pe internet” este o idee proastă: compoziția și dozajul suplimentelor alimentare nu sunt standardizate. Discutați orice suplimente cu medicul dumneavoastră.
• O aplicare logică, dacă se confirmă, este ca supliment la terapia de bază în stadiile incipiente, concentrându-se pe biomarkeri (lichidul cefalorahidian/plasma Aβ, inflamație) și tolerabilitate. În paralel, se fac încercări de a „moderniza” resveratrolul în sine - de la derivați la combinații (resveratrol + curcumină + quercetină etc.).

De ce povestea nu este despre „a bea un pahar de vin roșu”

Dozele utilizate în studiile clinice sunt cu ordine de mărime mai mari decât ceea ce se poate obține din alimente/vin. Într-o explicație populară, cercetătorii au remarcat că doza zilnică din RCT este comparabilă cu conținutul a aproximativ 1.000 de sticle de vin roșu - o metaforă care subliniază decalajul dintre „dietă” și „doza medicamentoasă”. Nu încercați să vă răsfățați cu vin - este dăunător și inutil pentru creier.

Ce urmează?

Pe ordinea de zi se află studii randomizate cu administrare îmbunătățită (forme intranazale, nanosisteme), stratificare atentă a pacienților și criterii de evaluare clinice solide (nu doar markeri). În plus, se lucrează la derivați de resveratrol care preiau proprietățile sale benefice „multi-țintă”, dar evită „capcanele” farmacocinetice.

Sursa: Recenzie a resveratrolului ca agent terapeutic în boala Alzheimer: Dovezi din studii clinice ( Nutrients, 2025). https://doi.org/10.3390/nu17152557