Microbiota maternă programează dezvoltarea nodului de stres la viitorii urmași

O lucrare publicată în Hormones and Behavior arată că microbiota intestinală stabilește parametrii pentru dezvoltarea nucleului paraventricular al hipotalamusului (PVN), un centru cheie pentru răspunsul la stres. Șoarecii crescuți fără microbi (germ-free, GF) au avut mai puține celule în PVN atât în perioada neonatală, cât și la vârsta adultă, fără a modifica volumul nucleului (adică densitatea celulară este cea care scade). Hrănirea încrucișată a arătat că efectul este programat chiar înainte de naștere, prin microbiota maternă.

Fundal

Ce este PVN și de ce este important?
Nucleul paraventricular al hipotalamusului (PVN) este un „centru” al sistemului de stres: neuronii săi CRH declanșează axa hipotalamo-hipofizo-adrenală (HPA) și influențează comportamentul, motivația, echilibrul apă-sare și metabolismul energetic. Prin urmare, orice modificare a compoziției celulare a PVN poate modifica reactivitatea la stres și homeostazia.

Microbiota și axa stresului: date clasice
Chiar și în experimentele „clasice”, s-a demonstrat că la șoarecii crescuți fără germeni (fără germeni, GF), răspunsul la stres al axei HPA este hiperreactiv; colonizarea cu bacterii „prietenoase” (de exemplu, Bifidobacterium) normalizează parțial acest fenotip. Acesta a fost primul indiciu direct că microbii intestinali „reglează” sistemul neuroendocrin al stresului.

Microbiota maternă și dezvoltarea prenatală a creierului
Ulterior s-a descoperit că efectul începe înainte de naștere: epuizarea microbiotei la femelele gestante (antibiotice/GF) perturbă expresia genelor de axonogeneză în embrion și formarea căilor talamocorticale; mediatorii probabili sunt metaboliți modulați microbian care transmit semnale către creierul în curs de dezvoltare. Acest lucru a fost documentat în lucrări de nivel Nature.

„Cutia de viteze” neuroimună: microglia.
Microbii intestinali determină maturarea și funcția microgliei, grădinarii maeștri ai creierului în curs de dezvoltare care reglează apoptoza/tăierea sinaptică și răspunsurile inflamatorii. În absența microbiotei, microglia este imatură și funcțional defectuoasă; restaurarea comunității microbiene salvează parțial fenotipul. Aceasta oferă un mecanism prin care microbiota periferică poate reconecta circuitele neuronale.

De ce ne concentrăm acum pe PVN?
PVN este vârful HPA și este, de asemenea, un nod sensibil la factorii de stres timpurii și la indiciile nutriționale. Au apărut dovezi că activitatea neuronilor PVN^CRH nu numai că determină răspunsul la cortizol, ci influențează și comportamentul/motivația; prin urmare, modificările arhitecturii celulare a PVN pot avea consecințe pe termen lung asupra rezistenței la stres.

Ce lipsea înainte de lucrarea actuală
Se știa că (a) microbiota „învârte” axa HPA și (b) microbiota maternă programează traiectoriile neurodezvoltării. Dar exista o lacună: există o urmă anatomică a acestui lucru specific în nucleul paranuclear (PVN) - se modifică numărul/densitatea celulelor și când se deschide „fereastra de sensibilitate” (înainte sau după naștere)? Lucrarea din Hormones and Behavior acoperă această lacună: în absența microbiotei, șoarecii prezintă o scădere a numărului de celule PVN la nou-născuți și adulți fără a modifica volumul nucleului, iar hrănirea încrucișată arată că programarea începe prenatal.

Implicații și următorul pas
Dacă microbiota maternă stabilește densitatea celulară a PVN in utero, atunci modificatorii microbiotei (dieta maternă, antibioticele, infecțiile, probioticele/postbioticele) pot influența „reglarea” axei de stres la urmași. Cercetările suplimentare vor necesita: profiluri PVN la nivel unicelular (care neuroni - CRH/AVP/OT - sunt afectați), teste ale funcției HPA și fenotipurilor comportamentale la adulți și testarea rolului unor metaboliți specifici (de exemplu, acizi grași cu lanț scurt) ca molecule de semnalizare între intestin și creierul în curs de dezvoltare.

Cum a fost testat acest lucru?

Autorii au comparat urmașii șoarecilor normali (colonizați) (CC) și ai șoarecilor sterili (GF) și au folosit, de asemenea, hrănirea încrucișată imediat după naștere:

• CC → CC (control),
• GF → GF (mame sterile și pui sterili),
• GF → CC (pui sterili transplantați la mame normale).

În a 7-a zi de viață, șoarecii GF → GF și GF → CC au avut un număr mai mic de celule în PVN decât șoarecii CC → CC, volumul PVN rămânând același - de unde și scăderea densității celulare. Al doilea experiment pe șoareci adulți GF a confirmat, de asemenea, o scădere a numărului de celule în PVN (volumul rămânând același). Există două concluzii: 1) creșterea mortalității celulare la nou-născuții cu GF lasă o amprentă permanentă; 2) deoarece transplantul la mame „microbiene” în ziua nașterii nu a corectat deficiența, microbiota maternă stabilește traiectoria dezvoltării deja în uter. În plus, s-a observat că starea microbiotei și sexul afectează dimensiunea generală a prozencefalului (mai mare la șoarecii GF; mai mare la femele), fără nicio interacțiune a factorilor.

De ce este important acest lucru?

PVN este o structură nodală care inițiază axa de răspuns la stres (HPA) și este implicată în reglarea funcțiilor autonome, a echilibrului apă-sare și a nutriției. Dacă microbiota maternă „răsucește” numărul de neuroni din PVN înainte de naștere, acest lucru adaugă o legătură anatomică directă la lanțul „microbiotă-creier” în creștere și ajută la explicarea motivului pentru care factorii timpurii (nutriția, antibioticele, nașterea) au un impact atât de semnificativ asupra rezistenței la stres și a comportamentului mai târziu în viață. Rezultatul se potrivește logic cu observațiile anterioare privind influența microbiotei asupra morții neuronale și microgliei perinatale.

Ceea ce nu dovedește acest lucru (limitări)

• Acesta este un model de șoarece: transferul la oameni necesită prudență.
• Modificarea „numărului de celule” nu indică direct ce neuroni sunt afectați (de exemplu, neuronii CRH ai PVN) sau cum se modifică funcția (hormonii de stres, comportament).
• Mecanismul rămâne deschis: sunt acești metaboliți microbieni (acizi grași cu lanț scurt etc.) semnale imune sau interacțiuni cu glia? Sunt necesare experimente specifice. (Literatura de specialitate analizează ambele căi.)

Ce urmează?

• Transcriptomi PVN unicelulari după manipulări ale microbiotei (inclusiv salvări selective ale metaboliților) și teste funcționale ale axei HPA.
• Testarea măsurii în care „fereastra de sensibilitate” este limitată la perioada intrauterină și la începutul perioadei postnatale.
• Relația dintre modificările anatomice și fenotipurile comportamentale la adulți (reactivitatea la stres, nutriția, somnul) - și dacă acestea pot fi „remediate” ulterior.

Sursa: Hormones and Behavior, Epub 21 aprilie 2025; Tipărit iunie 2025 (Vol. 172, articolul 105742). Autori: YC Milligan și colab., Institutul de Neuroștiințe al Universității de Stat din Georgia. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742