Genele și vârsta dezvăluie noi dovezi ale variației cognitive

Un studiu recent publicat în Nature Medicine examinează efectele anumitor gene și ale vârstei asupra capacității cognitive. Cercetătorii discută utilitatea potențială a descoperirilor lor pentru crearea de cohorte stratificate cognitiv și genotipic pentru viitoare studii epidemiologice și de intervenție.

Estimările actuale sugerează că până la 140 de milioane de oameni ar putea dezvolta demență până în 2050, în ciuda dezvoltării de noi tratamente.

Multe medicamente noi aprobate pentru tratamentul bolilor neurodegenerative sunt testate inițial la persoane cu stadii avansate și ireversibile ale bolii, ceea ce duce adesea la o eficacitate limitată a acestor terapii. Prin urmare, îmbunătățirea înțelegerii actuale a stadiilor preclinice și incipiente ale neurodegenerării poate ajuta la evaluarea eficacității noilor tratamente pentru a preveni neurodegenerarea ulterioară și a restabili calitatea vieții pacienților.

Acest lucru a motivat studiul actual, care a inclus persoane care au putut fi urmărite pe perioade lungi de timp pentru a afla dezvoltarea demenței și, eventual, efectul medicamentelor asupra acesteia.

Toți participanții la studiu au fost de la Institutul Național pentru Cercetare în Sănătate și Îngrijire (NIHR) din Anglia, care a fost inițial înființat ca o bază de date de voluntari pentru medicină experimentală și studii clinice.

Atât genotipurile, cât și fenotipurile au fost disponibile pentru toți participanții la studiu, majoritatea fiind sănătoși la momentul inițial. În acest scop, a fost identificată cohorta Genele și Cogniția (G&C), cuprinzând peste 21.000 de participanți din cadrul NIHR BioResource, pentru apeluri direcționate.

Studiul actual a examinat modificările performanței cognitive (fenotip) în funcție de vârstă, genotipurile asociate și informațiile demografice și socioeconomice. Studiul a inclus unsprezece teste cognitive în mai multe domenii, precum și două noi măsuri ale abilității cognitive, denumite G6 și G4.

G4 este o măsurătoare sumarizată care include memoria pe termen scurt, inteligența fluidă și cea cristalizată, în timp ce G6 este o măsurătoare care sumarizează timpul de reacție, atenția, viteza de procesare a informațiilor și funcțiile executive. Fundalul genetic pentru ambele măsuri a fost utilizat pentru a identifica noi loci genetici care influențează starea cognitivă pe parcursul vieții.

Rezultatele studiului au arătat că toți cei 13 parametri au fost corelați pozitiv între ei, cu excepția vocabularului (VY), care a prezentat atât corelații pozitive, cât și negative.

Rezultatele studiului au fost ajustate în funcție de tipul de dispozitiv utilizat, care altfel ar fi afectat scorurile testelor. Cu toate acestea, studiile viitoare ar trebui să ia în considerare și faptul că tipul de dispozitiv variază în funcție de vârstă, statut socioeconomic și nivel educațional, ceea ce contribuie la fenotipuri diferite.

Performanța cognitivă a scăzut odată cu vârsta în toate testele, cu excepția testului VY, care a crescut odată cu vârsta. Această constatare contrazice studiile anterioare care au raportat o scădere a VY la persoanele cu vârsta peste 60 de ani.

Sexul a explicat 0,1–1,33% din variația performanței cognitive, indicând faptul că ambele sexe experimentează tipuri și grade similare de declin cognitiv în timp. G4 și G6 au explicat majoritatea variației în fiecare test.

Cele două grupuri cu cel mai puțin nivel de educație au avut cele mai slabe rezultate, educația vs. capacitatea cognitivă fiind liniară. Prezența privațiunilor a fost corelată negativ cu performanța cognitivă la aproape toate testele.

Genotipul apolipoproteinei E (APOE), pentru care au fost disponibile date pentru aproape 10.000 de participanți, nu s-a corelat cu fenotipul în niciunul dintre teste. Abordarea bazată pe scorul de risc poligenic pentru boala Alzheimer (AD-PRS) nu a arătat niciun efect semnificativ asupra performanței cognitive.

Corelațiile genotip-fenotip au fost mai puternice decât corelațiile fenotipice. Mai mult, ereditabilitatea fenotipului a variat între 0,06 și 0,28, similar cu studiile anterioare.

Cartografierea funcțională a genelor asociate cu G4 a identificat gene implicate în căile imunologice mediate de microglie în deficiența cognitivă la adulții în vârstă. Pentru G6, enzima de ramificare a glicogenului 1 (GBE1), care este implicată în metabolismul glicogenului, a fost asociată cu performanța cognitivă, sugerând rolul său în capacitatea cognitivă generală.

Studiile de asociere la nivelul întregului genom (GWAS) au identificat mai multe loci noi, dintre care unul a explicat de 185 de ori mai multă variație în G4 în comparație cu APOE. De asemenea, a fost constatată o corelație genetică puternică între IQ și G4 și G6.

Domeniul inteligenței fluide și cristalizate ar putea fi un marker mai bun al succesului educațional viitor, deoarece G4 a avut o corelație genetică de peste două ori cu performanța educațională în comparație cu G6. Este important de menționat că G4 și G6 nu au prezentat corelații puternice cu boala Alzheimer (BA), ceea ce indică faptul că funcția cognitivă normală și BA au factori genetici diferiți.

Concluzii Studiul actual a utilizat mai multe instrumente pentru a distinge mecanismele genetice ale cunoașterii normale de cele ale neurodegenerării. Recunoașterea acestor căi distincte este necesară pentru a identifica ținte moleculare care să prevină sau să atenueze declinul cognitiv legat de vârstă.

Toți participanții la studiu au fost europeni albi, ceea ce limitează generalizabilitatea rezultatelor. În plus, studiul actual nu a evaluat toate domeniile cognitive.

Sunt necesare studii viitoare pentru a realiza cartografierea funcțională a genelor legate de G4. Cu toate acestea, aceasta este o sarcină extrem de dificilă, deoarece cogniția animală nu reflectă modificările cogniției umane normale odată cu vârsta.

În prezent, repetăm profilarea cognitivă a tuturor participanților pentru a determina traiectoriile cognitive în timp, extindem profilarea pentru a include grupuri etnice mai diverse și efectuăm secvențierea genomului cu citire lungă pentru a îmbogăți potențiala provocare atât pentru cercetătorii academici, cât și pentru cei din industrie.