Genele și vârsta dezvăluie noi perspective asupra variabilității cognitive

Un studiu recent publicat în Nature Medicine examinează efectele anumitor gene și vârstă asupra performanței cognitive. Cercetătorii discută despre utilitatea potențială a descoperirilor lor pentru a crea cohorte stratificate cognitiv și genotipic pentru viitoare studii epidemiologice și de intervenție.

Estimările actuale indică faptul că până la 140 de milioane de oameni ar putea dezvolta demență până în 2050, în ciuda dezvoltării de noi tratamente.

Multe medicamente noi aprobate pentru tratamentul bolilor neurodegenerative sunt testate inițial la persoanele cu boală avansată și ireversibilă, ceea ce duce adesea la o eficacitate limitată a acestor terapii. Astfel, îmbunătățirea înțelegerii actuale a stadiilor preclinice și incipiente ale neurodegenerării poate ajuta la evaluarea eficacității noilor tratamente pentru a preveni neurodegenerarea ulterioară și a restabili calitatea vieții pacienților.

Acest lucru a motivat studiul actual, care a inclus persoane care puteau fi urmărite pe perioade lungi pentru a înțelege dezvoltarea demenței și, probabil, efectul medicamentelor asupra acesteia.

Toți participanții la studiu proveneau de la Institutul Național pentru Cercetare în Sănătate și Îngrijire (NIHR) din Anglia, care a fost creat inițial ca bază de date voluntară pentru medicină experimentală și studii clinice.

Atât genotipurile, cât și fenotipurile tuturor participanților la studiu au fost disponibile, majoritatea fiind sănătoși la momentul inițial. În acest scop, cohorta Genes and Cognition (G&C), care cuprinde peste 21.000 de participanți în cadrul NIHR BioResource, a fost identificată pentru un apel țintit.

Studiul actual a examinat modificări ale performanței cognitive (fenotip) cu vârsta, genotipurile asociate și informațiile demografice și socioeconomice. Studiul a inclus unsprezece teste cognitive în diferite domenii, precum și două noi măsuri ale capacității cognitive, denumite G6 și G4.

G4 este un scor rezumat care include memoria pe termen scurt, inteligența fluidă și inteligența cristalizată, în timp ce G6 este un scor care rezumă timpul de reacție, atenția, viteza de procesare și funcția executivă. Fondul genetic pentru ambele măsuri a fost folosit pentru a identifica noi loci genetici care influențează starea cognitivă pe parcursul vieții umane.

Rezultatele studiului au arătat că toți cei 13 parametri au fost corelați pozitiv între ei, cu excepția vocabularului (VY), care a arătat atât corelații pozitive, cât și negative.

Rezultatele studiului au fost ajustate pentru tipul de dispozitiv utilizat, care altfel ar afecta scorurile testelor. Cu toate acestea, cercetările viitoare ar trebui să ia în considerare și faptul că tipul de dispozitiv variază în funcție de vârstă, statutul socioeconomic și educațional, ceea ce contribuie la diferite fenotipuri.

Performanța cognitivă a scăzut odată cu vârsta la toate testele, cu excepția VY, care a crescut odată cu vârsta. Această observație contrazice studiile anterioare care raportau o scădere a VY la persoanele cu vârsta peste 60 de ani.

Sexul a explicat 0,1-1,33% din variația performanței cognitive, indicând faptul că ambele sexe experimentează tipuri și grade similare de declin cognitiv în timp. G4 și G6 au explicat cea mai mare parte a variației în fiecare test.

Cele două grupuri cu cea mai mică educație au avut cele mai slabe rezultate, graficul educație vs. Abilități cognitive fiind liniar. Prezența deprivării a fost asociată negativ cu performanța cognitivă în aproape toate testele.

Genotipul apolipoproteinei E (APOE), pentru care au fost disponibile date pentru aproape 10.000 de participanți, nu s-a corelat cu fenotipul în niciunul dintre teste. Abordarea scorului de risc poligenic al bolii Alzheimer (AD-PRS) nu a arătat un efect semnificativ asupra performanței cognitive.

Corelările genotip-fenotip au fost mai puternice decât corelațiile fenotipice. Mai mult, heritabilitatea fenotipului a variat de la 0,06 la 0,28, ceea ce a fost similar cu studiile anterioare.

Cartarea funcțională a genelor asociate cu G4 a identificat genele implicate în căile imunologice mediate de microglia în tulburările cognitive la adulții în vârstă. Pentru G6, enzima de ramificare a glicogenului 1 (GBE1), care este implicată în metabolismul glicogenului, a fost asociată cu performanța cognitivă, sugerând un rol în performanța cognitivă generală.

Studiile de asociere la nivelul genomului (GWAS) au identificat mai multe loci noi, dintre care unul a explicat de 185 de ori mai multe variații în G4 în comparație cu APOE. S-a găsit, de asemenea, o puternică corelație genetică între IQ și G4 și G6.

Domeniul inteligenței fluide și cristalizate poate fi un marker mai bun al succesului educațional viitor, deoarece G4 a avut o corelație genetică de peste două ori cu rezultatele educaționale, comparativ cu G6. Este important de menționat că G4 și G6 nu au prezentat corelații puternice cu boala Alzheimer (AD), ceea ce indică faptul că cogniția normală și AD au factori genetici diferiți.

Concluzii Studiul actual a folosit mai multe instrumente pentru a distinge mecanismele genetice ale cogniției normale de mecanismele de neurodegenerare. Recunoașterea acestor căi diferite este necesară pentru a identifica ținte moleculare pentru a preveni sau a atenua declinul cognitiv legat de vârstă.

Toți participanții la studiu au fost caucazieni, ceea ce limitează generalizarea rezultatelor. Mai mult, studiul actual nu a evaluat toate domeniile cognitive.

Sunt necesare studii viitoare pentru a realiza cartografierea funcțională a genelor asociate cu G4. Cu toate acestea, aceasta este o sarcină extrem de dificilă, deoarece cunoașterea animală nu reflectă schimbările în cunoașterea umană normală odată cu vârsta.

În prezent, repetăm profilarea cognitivă a tuturor participanților pentru a identifica traiectorii cognitive de-a lungul timpului, extinzându-l pentru a include mai multe grupuri etnice diverse și efectuând secvențierea genomului cu citire lungă pentru a îmbogăți potențiala provocare atât pentru academicieni, cât și pentru cercetătorii industriali.