Identificată proteina responsabilă de boala inflamatorie genetică
Ultima examinare: 14.06.2024
Tot conținutul iLive este revizuit din punct de vedere medical sau verificat pentru a vă asigura cât mai multă precizie de fapt.
Avem linii directoare de aprovizionare stricte și legătura numai cu site-uri cu reputație media, instituții de cercetare academică și, ori de câte ori este posibil, studii medicale revizuite de experți. Rețineți că numerele din paranteze ([1], [2], etc.) sunt link-uri clickabile la aceste studii.
Dacă considerați că oricare dintre conținuturile noastre este inexactă, depășită sau îndoielnică, selectați-o și apăsați pe Ctrl + Enter.
O echipă de cercetători condusă de dr. Hirotsugu Oda de la CECAD Cluster of Excellence for Aging Research de la Universitatea din Köln a descoperit rolul pe care un complex proteic specific îl joacă în unele forme de dereglare imună. Acest rezultat poate duce la dezvoltarea de noi abordări terapeutice care vizează reducerea autoinflației și „restaurarea” sistemului imunitar al pacienților care suferă de disfuncție genetică a acestui complex proteic.
Studiul „Pierderea funcției SHARPIN uman bialelic induce autoinflamație și imunodeficiență” a fost publicat în Nature Immunology.
Complexul linear de asamblare a ubiquitinei (LUBAC), compus din proteinele HOIP, HOIL-1 și SHARPIN, a fost de mult recunoscut pentru rolul său critic în menținerea homeostaziei imune. Studiile anterioare la șoareci au arătat consecințe severe ale pierderii SHARPIN, care duc la dermatită severă din cauza morții excesive a celulelor pielii. Cu toate acestea, consecințele specifice ale deficienței SHARPIN asupra sănătății umane au rămas până acum neclare.
Echipa de cercetare raportează pentru prima dată doi oameni cu deficit de SHARPIN care prezintă simptome de autoinflație și imunodeficiență, dar în mod neașteptat nu prezintă probleme dermatologice, așa cum se observă la șoareci.
În urma investigațiilor ulterioare, s-a descoperit că acești indivizi au un răspuns canonic NF-κB afectat, o cale importantă pentru răspunsul imun. Ei au avut, de asemenea, o sensibilitate crescută la moartea celulară cauzată de membrii superfamiliei factorului de necroză tumorală (TNF). Tratamentul unuia dintre pacienții cu deficit de SHARPIN cu terapie anti-TNF, care inhibă în mod specific moartea celulară indusă de TNF, a dus la rezolvarea completă a autoinflației la nivel celular și în prezentarea clinică.
Cercetările arată că moartea celulară excesivă și necontrolată joacă un rol critic în bolile inflamatorii genetice umane. Echipa lui Oda a adăugat deficiența SHARPIN ca un nou membru al unui grup de boli inflamatorii genetice umane pe care își propun să le numească „erori înnăscute ale morții celulare”.
Protecția împotriva dereglării imune Studiul a fost inițiat în laboratorul Dr. Dan Kastner de la National Institutes of Health (NIH) din Statele Unite. Oamenii de știință de acolo au putut observa un pacient cu episoade inexplicabile de febră, artrită, colită și imunodeficiență în copilărie.
După obținerea consimțământului informat, au efectuat secvențierea exomului pacientului și familiei sale și au descoperit că pacientul avea o variantă genetică perturbatoare a genei SHARPIN care duce la niveluri nedetectabile de proteină SHARPIN. De asemenea, au descoperit că celulele pacientului au prezentat o tendință crescută de a muri atât în celulele cultivate, cât și în biopsiile pacientului.
Deficitul de SHARPIN la oameni cauzează autoinflamație și glicogenoză hepatică. Sursa: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w
Echipa a descoperit, de asemenea, că dezvoltarea centrilor germinali limfoizi - microstructuri specializate în adenoizi care sunt esențiale pentru maturarea celulelor B ale sistemului nostru imunitar și, prin urmare, producția de anticorpi - a fost redusă semnificativ datorită creșterii morții celulelor B. Aceste rezultate explică imunodeficiența la pacienți și evidențiază rolul important al LUBAC în menținerea homeostaziei imune la om.
„Studiul nostru evidențiază importanța critică a LUBAC în protejarea împotriva dereglării imune. Elucidând mecanismele moleculare care stau la baza deficienței LUBAC, deschidem calea pentru noi strategii terapeutice care vizează restabilirea homeostaziei imune”, a spus Oda, autorul principal al studiului.
El a adăugat: „Unul dintre pacienții cu deficit de SHARPIN a fost dependent de scaun cu rotile de mulți ani înainte de a-l vedea prima dată. Îi durea gleznele și era prea dureros să meargă. Diagnosticul genetic ne-a permis să țintăm calea moleculară corectă care stă la baza stărilor sale.”
De când pacientul a început să primească terapie anti-TNF, a fost lipsit de simptome de aproape șapte ani. „Ca clinician și om de știință, sunt încântat să am ocazia de a avea un impact pozitiv asupra vieții unui pacient prin cercetarea noastră”, a concluzionat Oda.