Efectele medicamentelor asupra fătului

Problema evaluării posibilului efect negativ al medicamentelor asupra fătului este una dintre cele mai dificile atunci când se rezolvă problemele legate de farmacoterapia sigură, atât înainte, cât și în timpul sarcinii. Conform datelor din literatura de specialitate, în prezent, între 10 și 18% dintre copiii născuți prezintă un anumit tip de anomalie de dezvoltare. În 2/3 din cazurile de anomalii congenitale, factorul etiologic care le-a cauzat, de regulă, nu poate fi stabilit. Se crede că acestea sunt efecte combinate (inclusiv medicamentoase) și, în special, tulburări genetice și alte defecte ale aparatului ereditar. Cu toate acestea, pentru cel puțin 5% din anomalii, este stabilită relația lor directă cauză-efect cu utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii.

[ 1 ]

Istoricul studiului efectelor medicamentelor asupra fătului

La începutul anilor 1960, când în Europa s-au născut aproape 10.000 de copii cu focomelie, a fost demonstrată relația dintre această deformare de dezvoltare și utilizarea tranchilizantului talidomidă în timpul sarcinii, adică s-a stabilit faptul teratogenezei medicamentului. Este caracteristic faptul că studiile preclinice ale acestui medicament, efectuate pe mai multe tipuri de rozătoare, nu au relevat niciun efect teratogen. În acest sens, în prezent, majoritatea dezvoltatorilor de noi medicamente, în absența efectelor embriotoxice, embrionare și teratogene ale substanței în experiment, încă preferă să nu recomande utilizarea acesteia în timpul sarcinii până când siguranța completă a unui astfel de medicament nu este confirmată după efectuarea unei analize statistice a utilizării sale de către femeile însărcinate.

La sfârșitul anilor 1960, a fost stabilit faptul teratogenezei induse de medicamente, care avea o natură diferită. S-a stabilit că multe cazuri de cancer vaginal scuamos în pubertate și adolescență au fost înregistrate la fetele ale căror mame au luat dietilstilbestrol în timpul sarcinii - un medicament sintetic cu structură nesteroidiană cu un efect pronunțat asemănător estrogenului. Ulterior s-a constatat că, pe lângă tumori, aceste fete prezentau mai des diverse anomalii în dezvoltarea organelor genitale (uter în formă de șa sau T, hipoplazie uterină, stenoză cervicală), iar la fetușii de sex masculin, medicamentul a provocat dezvoltarea de chisturi ale epididimului, hipoplazia acestora și criptorhidie în perioada postnatală. Cu alte cuvinte, s-a dovedit că efectele secundare ale utilizării medicamentelor în timpul sarcinii pot fi înregistrate nu numai la făt și nou-născut, ci se dezvoltă și după o perioadă destul de lungă de timp.

La sfârșitul anilor '80 - începutul anilor '90, în timpul unui studiu experimental privind efectele unui număr de medicamente hormonale (inițial progestine sintetice, apoi unele glucocorticoizi) prescrise femeilor însărcinate asupra fătului, a fost stabilit faptul așa-numitei teratogeneze comportamentale. Esența acesteia constă în faptul că până în săptămâna 13-14 de sarcină nu există diferențe de structură, indici metabolici și fiziologici ai creierului fetal între sexe. Abia după această perioadă încep să apară trăsăturile caracteristice bărbaților și femeilor, care ulterior determină diferențele dintre ei în comportament, agresivitate, ciclicitate (la femei) sau aciclicitate (la bărbați) a producției de hormoni sexuali, ceea ce este evident asociat cu includerea secvențială a mecanismelor determinate ereditar care determină diferențierea sexuală, inclusiv psihologică, a organismului masculin sau feminin care se formează ulterior.

Astfel, dacă la început teratogeneza indusă de medicamente era înțeleasă literal (teratos - fenomen ciudat, genesis - dezvoltare) și asociată cu capacitatea medicamentelor utilizate în timpul sarcinii de a provoca anomalii macroscopice de dezvoltare anatomică, atunci în ultimii ani, odată cu acumularea de materiale factuale, sensul termenului a fost extins semnificativ, iar în prezent teratogenii sunt substanțe a căror utilizare înainte sau în timpul sarcinii provoacă dezvoltarea de tulburări structurale, disfuncții metabolice sau fiziologice, modificări ale reacțiilor psihologice sau comportamentale la un nou-născut în momentul nașterii sau în perioada postnatală.

În unele cazuri, teratogeneza poate fi cauzată de mutații în celulele germinale ale părinților. Cu alte cuvinte, efectul teratogen în acest caz este indirect (prin mutații) și întârziat (efectul asupra organismului părinților apare cu mult înainte de sarcină). În astfel de cazuri, ovulul fertilizat poate fi defect, ceea ce duce automat fie la imposibilitatea fertilizării sale, fie la dezvoltarea sa anormală după fertilizare, care, la rândul său, poate duce fie la întreruperea spontană a dezvoltării embrionare, fie la formarea anumitor anomalii la făt. Un exemplu este utilizarea metotrexatului la femei pentru tratamentul conservator al sarcinii ectopice. Ca și alte citostatice, medicamentul suprimă mitoza și inhibă creșterea celulelor care proliferează activ, inclusiv a celulelor germinale. Sarcina la astfel de femei are loc cu un risc ridicat de anomalii de dezvoltare fetală. Datorită farmacodinamicii agenților antitumorali, după utilizarea lor la femeile de vârstă reproductivă, va exista riscul de a naște un copil cu anomalii de dezvoltare, ceea ce trebuie luat în considerare la planificarea sarcinii la astfel de paciente. După terapia antineoplazică, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie clasificate ca grup de risc pentru dezvoltarea anomaliilor de dezvoltare fetală, ceea ce necesită ulterior diagnostic prenatal, începând din primele etape ale sarcinii.

Un anumit pericol îl prezintă și medicamentele cu acțiune prelungită, care, atunci când sunt administrate unei femei care nu este însărcinată, rămân în sânge pentru o perioadă lungă de timp și pot avea un efect negativ asupra fătului dacă sarcina apare în această perioadă. De exemplu, etretinatul - unul dintre metaboliții acitretinei, un analog sintetic al acidului retinoic, utilizat pe scară largă în ultimii ani pentru tratarea psoriazisului și a ihtiozei congenitale - are un timp de înjumătățire de 120 de zile și are un efect teratogen experimental. Ca și alți retinoizi sintetici, aparține clasei de substanțe a căror utilizare în timpul sarcinii este absolut contraindicată, deoarece provoacă anomalii de dezvoltare ale membrelor, oaselor faciale și craniene, inimii, sistemelor nervos central, urinar și reproductiv, precum și subdezvoltarea auriculelor.

Medroxiprogesteronul, progesteronul sintetic sub formă de depot, este utilizat pentru contracepție. O singură injecție oferă un efect contraceptiv timp de 3 luni, dar ulterior, când medicamentul nu mai are un astfel de efect, urmele sale se găsesc în sânge timp de 9-12 luni. Progestinele sintetice aparțin, de asemenea, unui grup de medicamente absolut contraindicate în timpul sarcinii. În cazul refuzului utilizării medicamentului înainte de debutul unei sarcini sigure, pacientele trebuie să utilizeze alte metode contraceptive timp de 2 ani.

Cum afectează medicamentele fătul?

Cel mai adesea, anomaliile dezvoltării fetale sunt rezultatul dezvoltării anormale a ovulului fertilizat din cauza efectului unor factori nefavorabili, în special a medicamentelor. Perioada de influență a acestui factor este de mare importanță. Trei astfel de perioade se disting în raport cu oamenii:

1. până la 3 săptămâni de sarcină (perioada de blastogeneză). Caracterizată prin segmentarea rapidă a zigotului, formarea de blastomeri și blastocist. Datorită faptului că în această perioadă nu există diferențierea organelor și sistemelor individuale ale embrionului, s-a crezut mult timp că în această etapă embrionul este insensibil la medicamente. Ulterior s-a dovedit că efectul medicamentelor în primele etape ale sarcinii, deși nu este însoțit de dezvoltarea unor anomalii macroscopice în dezvoltarea embrionului, dar, de regulă, duce la moartea acestuia (efect embrioletar) și avort spontan. Deoarece efectul medicamentului în astfel de cazuri apare chiar înainte de stabilirea faptului sarcinii, faptul întreruperii sarcinii rămâne adesea neobservat de femeie sau este considerat o întârziere a debutului următoarei menstruații. Analiza histologică și embriologică detaliată a materialului avortat a arătat că efectul medicamentelor în această perioadă este caracterizat în principal de un efect toxic general. De asemenea, s-a dovedit că o serie de substanțe sunt teratogene active în această perioadă (ciclofosfamidă, estrogeni);
2. Săptămânile 4-9 de sarcină (perioada organogenezei) sunt considerate perioada cea mai critică pentru inducerea malformațiilor congenitale la om. În această perioadă, are loc o diviziune intensivă a celulelor germinale, migrarea și diferențierea acestora în diverse organe. Până în ziua 56 (10 săptămâni) de sarcină, se formează principalele organe și sisteme, cu excepția organelor nervoase, genitale și senzoriale, a căror histogeneză continuă până la 150 de zile. În această perioadă, aproape toate medicamentele sunt transferate din sângele mamei în embrion, iar concentrația lor în sângele mamei și al fătului este aproape aceeași. În același timp, structurile celulare ale fătului sunt mai sensibile la acțiunea medicamentelor decât celulele corpului mamei, drept urmare morfogeneza normală poate fi perturbată și se pot forma malformații congenitale;
3. Perioada fetală, la începutul căreia diferențierea organelor principale a avut deja loc, este caracterizată de histogeneză și creșterea fătului. În această perioadă, are deja loc biotransformarea medicamentelor în sistemul mamă-placentă-făt. Placenta formată începe să îndeplinească o funcție de barieră, datorită căreia concentrația medicamentului în făt este de obicei mai mică decât în organismul mamei. Efectul negativ al medicamentelor în această perioadă nu provoacă de obicei anomalii structurale sau specifice de dezvoltare majore și se caracterizează printr-o încetinire a creșterii fetale. În același timp, persistă posibilul lor impact asupra dezvoltării sistemului nervos, organelor auzului, vederii, sistemului reproducător, în special al celui feminin, precum și a sistemelor metabolice și funcționale care se formează la făt. Astfel, la nou-născuții ale căror mame au utilizat warfarină, un derivat de cumarină, în al doilea și chiar al treilea trimestru de sarcină se observă atrofie a nervilor optici, surditate, hidrocefalie și retard mintal. În aceeași perioadă se formează fenomenul de teratogeneză „comportamentală” descris mai sus, care este evident asociat cu perturbarea proceselor de diferențiere fină a proceselor metabolice din țesuturile creierului și a conexiunilor funcționale ale neuronilor sub influența hormonilor steroizi sexuali.

Pe lângă durata de acțiune, doza medicamentului, sensibilitatea specifică speciei a organismului la acțiunea medicamentului și sensibilitatea ereditară a unui individ la acțiunea unui anumit medicament sunt de mare importanță pentru teratogeneza medicamentului. Astfel, tragedia talidomidei s-a produs în mare măsură deoarece efectul acestui medicament a fost studiat experimental la șobolani, hamsteri și câini, care, după cum s-a dovedit ulterior, spre deosebire de oameni, nu sunt sensibili la acțiunea talidomidei. În același timp, fetușii de șoarece s-au dovedit a fi sensibili la acțiunea acidului acetilsalicilic și foarte sensibili la glucocorticosteroizi. Aceștia din urmă, atunci când sunt utilizați la începutul sarcinii la oameni, duc la apariția palatoschizisului în cel mult 1% din cazuri. Este important să se evalueze gradul de risc al utilizării anumitor clase de medicamente în timpul sarcinii. Conform recomandărilor Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA), toate medicamentele sunt împărțite în cinci grupe, în funcție de gradul de risc și de nivelul efectelor adverse, în principal teratogene, asupra fătului.

1. Categoria X - medicamente al căror efect teratogen a fost dovedit experimental și clinic. Riscul utilizării lor în timpul sarcinii depășește beneficiul posibil și, prin urmare, sunt strict contraindicate femeilor însărcinate.
2. Categoria D - medicamente ale căror efecte teratogene sau de altă natură asupra fătului au fost stabilite. Utilizarea lor în timpul sarcinii este asociată cu risc, dar este mai mică decât beneficiul scontat.
3. Categoria C - medicamente ale căror efecte teratogene sau embriotoxice au fost stabilite experimental, dar nu au fost efectuate studii clinice. Beneficiile utilizării depășesc riscurile.
4. Categoria B - medicamente al căror efect teratogen nu a fost detectat în experimente și al căror efect embriotoxic nu a fost detectat la copiii ale căror mame au utilizat acest medicament.
5. Categoria A: Studiile clinice experimentale și controlate nu au relevat niciun efect negativ al medicamentului asupra fătului.

Medicamente absolut contraindicate în timpul sarcinii (categoria X)

Medicamente	Consecințe pentru făt
Aminopterină	Anomalii multiple, retard de creștere postnatală, anomalii faciale, moarte fetală
Androgeni	Masculinizarea fătului feminin, scurtarea membrelor, anomalii ale traheei, esofagului, defecte ale sistemului cardiovascular
Dietilstilbestrol	Adenocarcinom vaginal, patologie cervicală, patologie peniană și testiculară
Streptomicină	Surditate
Dieulfiram	Avorturi spontane, membre despicate, picior strâmb
Ergotamină	Avorturi spontane, simptome de iritație a SNC
Estrogeni	Defecte cardiace congenitale, feminizarea fătului masculin, anomalii vasculare
Anestezice inhalatorii	Avorturi spontane, malformații
Ioduri, iod 131	Gușă, hipotiroidism, cretinism
Chinină	Retardare mintală, ototoxicitate, glaucom congenital, anomalii ale sistemului urinar și reproducător, moarte fetală
Talidomidă	Defecte ale membrelor, anomalii cardiace, renale și ale tractului gastrointestinal
Trimetadionă	Față caracteristică (sprâncene în formă de Y, epicant, urechi subdezvoltate și implantate jos, dinți rari, palatoschizis, ochi implantați jos), anomalii ale inimii, esofagului, traheei, retard mintal
Retinoizi sintetici (izotretinoină, etretinat)	Anomalii ale membrelor, ale părții faciale a craniului, defecte cardiace, ale sistemului nervos central (hidrocefalie, surditate), ale sistemelor urinar și reproducător, subdezvoltarea auriculelor. Retard mintal (>50%)
Raloxifen	Tulburări ale dezvoltării sistemului reproducător
Progestine (19-norsteroizi)	Masculinizarea fătului feminin, mărirea clitorisului, fuziunea lombosacrală

Medicamente asociate cu risc ridicat în timpul sarcinii (categoria B)

Medicamente	Consecințe pentru făt și nou-născut
Antibiotice Tetracicline (doxiciclină, demeclopiclină, minociclină) Aminoglicozide (amikacină, kanamicină, neomicină, netilmicină, tobramicină) Fluorochinolone Cloramfenicol (cloramfenicol)	Sigur în primele 18 săptămâni de sarcină. În stadii ulterioare, acestea provoacă decolorarea dinților (colorare maronie), hipoplazie a smalțului dentar și afectarea creșterii osoase. Surditate congenitală, efect nefrotoxic. Afectează țesutul cartilajului (condrotoxicitate). Agranulocitoză, anemie aplastică și sindrom gri în perioada neonatală.
Nitrofurintoină	Hemoliză, îngălbenirea dinților, hiperbilirubinemie în perioada neonatală
Agenți antivirali Ganciclovir Ribavirină Zalcitabină	În experimente, are efect teratogen și embriotoxic. Are efect teratogen și/sau embrioletal la aproape toate speciile de animale. Un efect teratogen a fost descris la două specii de animale.
Agenți antifungici Griseofulvină Fluconazol	Artropatii O singură doză de 150 mg nu are un efect negativ asupra evoluției sarcinii. Administrarea regulată de 400-800 mg/zi provoacă malformații intrauterine.
Medicamente antiparazitare Albendazol	În experimentele efectuate pe unele specii de animale s-a înregistrat un efect teratogen.
Antidepresive Carbonat de litiu Inhibitori triciclici de monoaminoxidază (IMAO)	Defecte cardiace congenitale (1:150), în special anomalia Ebstein, aritmii cardiace, gușă, depresia SNC, hipotensiune arterială, cianoză neonatală Tulburări respiratorii, tahicardie, retenție urinară, sindrom de suferință neonatală Dezvoltare fetală și neonatală întârziată, tulburări de comportament
Derivați de cumarină	Embriopatie indusă de warfarină (cumarină) sub formă de hipoplazie nazală, atrezie coanală, condrodisplazie, orbire, surditate, hidrocefalie, macrocefalie, retard mintal
Indometacin	Închiderea prematură a canalului arterial, hipertensiune pulmonară, cu utilizare prelungită - retard de creștere, afectare a adaptării cardiopulmonare (mai periculoasă în al treilea trimestru de sarcină)
Anticonvulsivante Fenitoină (difenină) Acid valproic Fenobarbital	Sindromul fetal hidantoinic (nazală plată și lărgită, nas scurt, ptoză, hipertelorism, hipoplazie maxilar, gură mare, buze proeminente, despicătură a buzei superioare etc.) Spina bifidă, palatul, adesea anomalii minore suplimentare - hemangioame, hernie inghinală, divergență a mușchilor rectus abdominis, telangiectazii, hipertelorism, deformarea auriculelor, dezvoltare întârziată. Depresia SNC, pierderea auzului, anemie, tremor, sindrom de sevraj, hipertensiune arterială
Inhibitori ai ECA	Oligohidramnios, hipotrofie, contracturi ale membrelor, deformarea părții faciale a craniului, hipoplazie pulmonară, uneori moarte prenatală (mai periculoasă în a doua jumătate a sarcinii)
Rezerpină	Hiperemia mucoasei nazale, hipotermie, bradicardie, depresie a SNC, letargie
Clorochină	Tulburări nervoase, tulburări de auz, echilibru, tulburări de vedere
Agenți antitumorali	Deformități multiple, sarcină congelată, retard de creștere intrauterină a fătului
Medicamente antitiroidiene (tiamazol)	Gușă, ulcerație a părții medii a scalpului
Inhibitori ai hormonului hipofizar Danazol Gesterinonă	Administrat după 8 săptămâni, de la momentul concepției, poate provoca virilizarea fătului feminin. Poate provoca masculinizarea fătului feminin.
Derivați de benzodiazepină (diazepam, clozepid)	Depresie, somnolență în perioada neonatală (datorită eliminării foarte lente), rar - malformații asemănătoare sindromului alcoolic fetal, defecte cardiace și vasculare congenitale (nedovedite)
Vitamina D în doze mari	Calcificarea organelor
Penicilamină	Sunt posibile defecte de dezvoltare a țesutului conjunctiv - întârzieri de dezvoltare, patologii ale pielii, varice, fragilitate venoasă, hernii

În concluzie, trebuie menționat că, în ciuda celor 40 de ani care au trecut de la prima descriere a cazurilor de teratogeneză indusă de medicamente, studiul acestei probleme se află încă în mare parte în stadiul de acumulare și înțelegere primară a materialului, ceea ce se datorează mai multor motive. Doar o listă relativ mică de medicamente este utilizată sistematic și nu poate fi întotdeauna întreruptă la un pacient din cauza sarcinii (antiepileptice, antituberculoze, tranchilizante pentru boli mintale, medicamente hipoglicemiante orale pentru diabet, anticoagulante după înlocuirea valvei cardiace etc.). Efectele secundare ale acestor medicamente asupra fătului au fost studiate cel mai pe deplin. În fiecare an, o serie de medicamente noi sunt introduse în practica medicală, adesea cu o structură chimică fundamental nouă și, deși posibilul lor efect teratogen este studiat în conformitate cu normele internaționale, există diferențe între specii care nu permit o evaluare completă a siguranței medicamentului în ceea ce privește efectul său teratogen în stadiul studiilor preclinice sau al studiilor clinice. Aceste date pot fi obținute doar prin efectuarea unor studii farmaco-epidemiologice multicentrice costisitoare, cu o analiză a utilizării unui anumit medicament de către un număr mare de pacienți. Dificultăți semnificative sunt asociate cu evaluarea efectelor la distanță ale consumului de droguri în timpul sarcinii, în special când vine vorba de posibilul lor impact asupra stării mentale sau a reacțiilor comportamentale ale unei persoane, deoarece caracteristicile acestora pot fi nu numai o consecință a consumului de droguri, ci și determinate de factori ereditari, condițiile sociale de viață și de creștere a unei persoane, precum și de efectul altor factori nefavorabili (inclusiv chimici). Atunci când se înregistrează anumite abateri în dezvoltarea fătului sau a copilului după utilizarea unui medicament de către o femeie însărcinată, este dificil de diferențiat dacă acesta este un rezultat al medicamentului sau o consecință a efectului asupra fătului al unui factor patogen care a necesitat utilizarea acestui medicament.

Luarea în considerare a faptelor acumulate până acum de medicii de diverse specialități în activitățile lor zilnice va permite optimizarea terapiei medicamentoase a bolilor atât înainte, cât și în timpul sarcinii și evitarea riscului de efecte secundare ale medicamentelor asupra fătului.