Efectul medicamentelor asupra fătului

Problema evaluării posibilelor efecte negative ale medicamentelor asupra fătului este una dintre cele mai dificile atunci când se face o farmacoterapie sigură, atât înainte cât și în timpul sarcinii. Conform literaturii de specialitate, în prezent 10 la 18% dintre copiii născuți au o anumită abatere în dezvoltare. În 2/3 cazuri de anomalii congenitale, factorul etiologic care stau la baza, de regulă, nu poate fi stabilit. Se crede că acestea sunt efecte combinate (inclusiv medicamente) și, în special, tulburări genetice și alte defecte ale aparatului ereditar. Cu toate acestea, nu mai puțin de 5% din anomalii sunt stabilite prin relația lor directă de cauzalitate cu utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii.

[1]

Istoria studierii efectelor medicamentelor asupra fătului

La începutul anilor 60-e ale secolului XX, când Europa sa născut aproape 10 000 de copii cu focomelia sa dovedit că relația deformările recepției în timpul sarcinii tranchilizant talidomida, adică sa stabilit că teratogeneza de droguri. Este caracteristic faptul că studiile preclinice ale acestui medicament, efectuate pe mai multe specii de rozătoare, nu au evidențiat un efect teratogen. Prin urmare, în prezent, majoritatea dezvoltatorilor de noi medicamente în absența materialului embriotoxic, teratogen și embrionare în experimentul încă preferă să nu se recomanda utilizarea in timpul sarcinii pentru a confirma siguranța completă a medicamentului după o analiză statistică a utilizării sale de către gravide,

La sfârșitul anilor '60, a fost stabilit faptul că sa produs teratogeneza drogurilor, care avea o natură diferită. S-a constatat că multe cazuri de cancer vaginal cu celule scuamoase in adolescenta si varsta frageda sunt înregistrate la fete ale caror mame in timpul sarcinii a luat dietilstilbestrol - o structură de droguri sintetice non-steroidiene, cu un efect estrogen pronunțat. În continuare a arătat că, pe lângă tumorile astfel de fete de multe ori detecta diferite anomalii ale organelor genitale (sau în formă de T uterului, în formă de șa hipoplazie uterin, stenoza de col uterin), in timp ce de sex masculin droguri fat a cauzat dezvoltarea de chisturi epididimului, hipoplazie și criptorhidie lor în postnatală. Cu alte cuvinte, s-a dovedit că efectele secundare ale consumului de droguri în timpul sarcinii pot fi înregistrate, nu numai la făt și nou-născutului, dar, de asemenea, să dezvolte, după o perioadă suficient de lungă de timp.

La sfârșitul anilor '80 - începutul anilor '90 în studiul experimental al caracteristicilor efectelor asupra fătului unui număr de hormoni (primul - progestinele sintetice, și apoi unele glucocorticoizi), numiți de către femeile gravide, a fost stabilit că așa-numitul teratogeneza comportamentale. Esența ei constă în faptul că până la 13-14 săptămâni de gestație nu sunt diferente de sex in structura, metabolice si indicatori fiziologici ai creierului fetale. Numai după viața etoyu încep să apară specifice persoanelor fizice, caracteristici de sex masculin sau feminin, care determină alte diferențe între comportament, agresivitate, mersul cu bicicleta (pentru femei) sau aciclicitate (pentru bărbați), producerea de hormoni sexuali, care este în mod evident legată de conexiunea serie de ereditare mecanismele care stau la baza deterministe sexuale, inclusiv diferențierea psihologică în curs de dezvoltare de sex masculin în continuare sau organism de sex feminin.

Deci, în cazul în care la prima teratogeneza de droguri înțeles literal (teratos - ciudat, geneza - dezvoltare) și legate de capacitatea de medicamente folosite în timpul sarcinii, provoca anomalii anatomice brute ale dezvoltării, în ultimii ani, cu acumularea de material de fapt, sensul termenului este în mod semnificativ extins și, în prezent, teratogeni sunt acele substanțe a căror utilizare înainte sau în timpul sarcinii cauzează dezvoltarea tulburărilor structurale, disfuncții metabolice sau fiziologice, reacții psihologice sau comportamentale la nou-născut la momentul nașterii sau în perioada postnatală.

Cauza teratogeneza, în unele cazuri, pot fi mutații ale celulelor embrionare ale părinților. Cu alte cuvinte, efectul teratogen, în acest caz, în mod indirect (prin mutație) și întârziate (efecte asupra părinților efectuate cu mult timp înainte de debutul sarcinii). In astfel de cazuri, ovulul este fertilizat poate fi inadecvate, ceea ce conduce în mod automat, fie la imposibilitatea conceperii sale sau dezvoltarea anormală după fertilizare, care, la rândul său, poate duce la încetarea spontană sau dezvoltarea embrionului sau formarea unor anomalii la fat. Un exemplu este utilizarea de metotrexat la femei în scopul tratamentului conservator al sarcinii ectopice. Ca și în cazul altor medicamente citotoxice, medicamentul suprimă mitoza și inhibă creșterea celulelor care proliferează activ, inclusiv sexul. Sarcina la aceste femei se execută un risc crescut de malformații fetale. Din cauza farmacodinamica agenți anticancer, după aplicarea lor la femeile de vârstă reproductivă va rămâne riscul de a avea un copil cu malformații, care ar trebui să fie luate în considerare atunci când se planifică o sarcină la acești pacienți. După terapia antineoplazică, femeile de vârstă fertilă trebuie să fie menționate la un grup de risc de malformații fetale, care necesită în continuare un diagnostic prenatal, incepand de la începutul sarcinii.

Ele reprezintă un anumit pericol și preparate cu acțiune prelungită, care, atunci când este introdus într-o femeie nu este insarcinata, o lungă perioadă de timp în sânge și poate avea un efect negativ asupra fătului, în cazul unei sarcini în timpul acestei perioade. De exemplu, etretinat - un acitretin metabolit, un analog sintetic al acidului retinoic, care este utilizat pe scară largă în ultimii ani, pentru tratamentul psoriazisului si ihtioza congenital; - are un timp de înjumătățire de 120 de zile în experiment are un efect teratogen. Ca și alte retinoizi sintetice, el aparține unei clase de substanțe, este absolut contraindicat pentru utilizarea în timpul sarcinii, deoarece provoacă anomalii ale membrelor, oase ale feței și craniului, inima, sistemul nervos, ale căilor urinare și reproductive centrale, hipoplazie de urechi.

Progestinul sintetic medroxiprogesteron sub formă de depozit este utilizat pentru contracepție. O singură injecție asigură un efect contraceptiv timp de 3 luni, dar mai târziu, când medicamentul nu mai are acest efect, urmele sale se găsesc în sânge timp de 9-12 luni. Progestinele sintetice fac, de asemenea, parte dintr-un grup de medicamente care sunt absolut contraindicate în timpul sarcinii. În cazul refuzului de a utiliza medicamentul înainte de momentul sarcinii în condiții de siguranță, pacienții timp de 2 ani trebuie să utilizeze alte metode de contracepție.

Cum afectează drogul fătul?

Cel mai adesea, anomaliile dezvoltării fetale sunt rezultatul dezvoltării necorespunzătoare a unui ovul fertilizat datorat unor factori nefavorabili, în special al medicamentelor. În acest caz, perioada de influență a acestui factor este de mare importanță. Aplicabil pentru o persoană distinge trei astfel de perioade:

1. până la 3 săptămâni. Sarcina (perioada de blastogeneză). Se caracterizează prin segmentarea rapidă a zigotului, formarea blastomerilor și a blastocistului. Datorită faptului că, în această perioadă nu sunt de diferențiere a organelor și sistemelor de embrionului, o lungă perioadă de timp sa crezut că în această perioadă, embrionul este insensibil la medicamente individuale. Mai târziu sa dovedit că acțiunea medicamentelor în primele etape ale sarcinii, deși nu este însoțită de dezvoltarea unor grave anomalii în dezvoltarea embrionului, ci ca o regulă, duce la moartea sa (efect embrioletalny) și avort spontan. Deoarece expunerea de droguri, în astfel de cazuri, se efectuează înainte de stabilirea faptului sarcinii, de multe ori un fapt de încetare a sarcinii unei femei trece neobservată sau este considerată ca fiind întârzie debutul următoarei menstruații. O analiză detaliată histologică și embriologică a avortului a arătat că efectul medicamentelor în această perioadă este caracterizat în principal de toxicitatea generală. De asemenea, se demonstrează că în această perioadă o serie de substanțe sunt teratogeni activi (ciclofosfamidă, estrogeni);
2. 4-9 săptămâni de sarcină (perioada de organogeneză) sunt considerate momentul cel mai critic pentru inducerea defectelor la naștere la om. În această perioadă există o zdrobire intensă a celulelor germinale, migrarea și diferențierea lor în diferite organe. La cea de-a 56-a zi (10 săptămâni) de sarcină, se formează organele și sistemele principale, pe lângă organele nervoase, organele genitale și organele senzoriale, histogeneza cărora durează până la 150 de zile. În această perioadă, aproape toate medicamentele sunt transferate de la sângele mamei la embrion și concentrația lor în sângele mamei și a fătului este aproape aceeași. În același timp, structurile celulare fetale sunt mai sensibile la acțiunea medicamentelor decât la celulele organismului mamei, ca rezultat al morfogenezei normale și pot să apară malformații congenitale;
3. perioada fetală, la începutul căreia sa produs deja diferențierea organelor de bază, se caracterizează prin histogeneză și creșterea fătului. În această perioadă, biotransformarea preparatelor medicamentoase în sistemul mamă-placentă-făt este deja în curs de desfășurare. Placenta formată începe să îndeplinească funcția de barieră și, prin urmare, concentrația medicamentului în făt este de obicei mai mică decât în corpul mamei. Efectul negativ al medicamentelor în această perioadă nu produce, de obicei, anomalii de dezvoltare structurală sau specifică și se caracterizează printr-o încetinire a creșterii fetale. În același timp, păstrat posibil impactul lor asupra dezvoltării sistemului nervos, organele de auz, vedere, sistemul de reproducere, în special a femeilor, precum și în curs de dezvoltare din metabolice fetale și sisteme funcționale. Deci, atrofie optică, surditate, hidrocefalie și retard mental au fost raportate la nou-născuții ale căror mame au folosit cumarină warfarinei derivat II și III chiar trimestru de sarcină. În același timp, au format fenomenul descris mai sus teratogeneza „comportamentale“ asociat, în mod evident, este în încălcarea proceselor de diferențiere fină a proceselor metabolice in tesuturi ale creierului si conexiunile functionale ale neuronilor sub influenta hormonilor steroizi sex.

Mai mult decât atât expunerea pe termen esențial pentru a avea teratogeneza doza de medicament, sensibilitatea speciilor la acțiunea medicamentelor și de sensibilitatea individuală determinist genetic la acțiunea unui anumit medicament. Deci, talidomidovaya tragedie a avut loc în mare parte din cauza acțiunii medicamentului a fost studiată într-un experiment la șobolani, hamsteri și câini, care au fost găsite în viitor, spre deosebire de omul nu este sensibil la acțiunea talidomida. În același timp, fructele mouse-ului s-au dovedit a fi sensibile la acțiunea acidului acetilsalicilic și foarte sensibile la glucocorticosteroizi. Acestea din urmă, aplicate în stadiile incipiente ale sarcinii la om, duc la scindarea palatului în cel mult 1% din cazuri. Este important să se evalueze gradul de risc de utilizare în timpul sarcinii anumitor clase de medicamente. Conform calității recomandărilor pentru controlul Biroului de Food and Drug Administration, fondurile din SUA (FDA), toate medicamentele, în funcție de gradul de risc și nivelul de efecte adverse, în special teratogene asupra fătului, împărțite în cinci grupe.

1. Categoria X - preparate, a căror efect teratogen este demonstrat în cadrul experimentului și al clinicii. Riscul utilizării lor în timpul sarcinii depășește beneficiile posibile, în legătură cu care acestea sunt categoric contraindicate femeilor însărcinate.
2. Categoria D - preparatele, efectul teratogen sau alt efect advers asupra fătului este stabilită. Utilizarea lor în timpul sarcinii este riscantă, dar este mai mică decât beneficiul așteptat.
3. Categoria C - preparate ale căror efecte teratogene sau embriotoxice sunt stabilite în cadrul experimentului, dar nu au fost efectuate studii clinice. Utilizarea aplicației depășește riscul.
4. Categoria B - preparate, ale căror efect teratogen nu a fost detectat în cadrul experimentului, și efectul embriotoxic nu a fost găsit la copiii ale căror mame au utilizat acest medicament.
5. Categoria A: nu au fost detectate efecte adverse ale medicamentului asupra fătului în cadrul experimentului și în studiile clinice controlate.

Medicamente care sunt absolut contraindicate în timpul sarcinii (categoria X)

Medicină	Efecte asupra fătului
Aminoptyerin	Anomalii multiple, retardarea postnatală a dezvoltării fetale, anomalii ale părții faciale a craniului, moartea fătului
Androgeny	Masculinizarea fătului feminin, scurtarea membrelor, anomaliile traheale, esofagul, defectele sistemului cardiovascular
Dietilstilbestrol	Adenocarcinomul vaginului, patologia colului uterin, patologia penisului și a testiculelor
Streptomicină	Surditate
Dieulafiram	Avorturi spontane, scindarea membrelor, piciorul clubului
Ergotamina	Avorturi spontane, simptome de iritare a sistemului nervos central
Estrogeni	Defecte cardiace congenitale, feminizarea fătului masculin, anomalii vasculare
Anestezice prin inhalare	Avorturi spontane, malformații
Ioduri, iod 131	Goiter, hipotiroidism, cretinism
Chinone	Retardare mentală, ototoxicitate, glaucom congenital, anomalii ale sistemului urinar și reproductiv, moartea fătului
Talidomida	Defectele membrelor, anomaliile inimii, rinichilor și tractului digestiv
Trimetadionă	Fața caracteristică (sprancene în formă de Y, epikant, subdezvoltare și poziția joasă a urechilor, dintii rari, palatoschizis, ochi slab set), anomalii cardiace, esofag, trahee, retard mintal
Retinoidele sintetice (izotretinoin, etretinat)	Anomalii ale extremităților, partea facială a craniului, defecte cardiace, sistemul nervos central (hidrocefalie, surditate), sistemele urinare și reproductive, subdezvoltarea auriculelor. Retardarea mintală (> 50%)
Raloxifen	Încălcarea dezvoltării sistemului reproductiv
Progestine (19-nesteroizi)	Masculinizarea fătului feminin, o creștere a clitorisului, fuziunea lombosacrală

Medicamentele a căror utilizare în timpul sarcinii este asociată cu un risc ridicat (categoria B)

Medicină	Consecințele pentru fătul unui nou-născut
Antibiotice Tetratsiklinы (doxiciclina, demeklopiklin, minociclina) Aminoglikozidы (amikacina, kanamicina, neomicina, netilmicină, tobramicină) Ftorhinolonы Cloramfenicol (levomitsetin)	Sigur pentru primele 18 săptămâni de sarcină. La un moment ulterior dinți cauza diskoloratsiyu (culoare maro), hipoplazia smalțului dentar, displazie osoasă congenitală surditate, efect nefrotoxic Acționând asupra cartilajului (hondrotoksichnost) agranulocitoză, anemie aplastică, sindromul gri neonatală
Nitrofurintoin	Hemoliza, culoarea galbenă a dinților, hiperbilirubinemia în perioada neonatală
Medicamente antivirale Ganciclovir Ribavirină Zalcitabină	În cadrul experimentului, are un efect teratogen și embriotoxic, are efect teratogen și / sau embrion-letal în aproape toate speciile de animale. Un efect teratogen este descris în două specii de animale
Antifungic înseamnă Griseofulvin Fluconazol	Artropatie O doză unică de 150 mg nu duce la un efect negativ asupra sarcinii. Administrarea regulată de 400-800 mg / zi cauzează malformații intrauterine
Produse antiparazitare Albendazol	Într-un experiment cu privire la anumite specii de animale, efectul teratogen a fost înregistrat
Antidepresive Carbonat de litiu Inhibitori ai MAO triciclici	Defecte congenitale ale inimii (1: 150), cel mai adesea anomalie Ebstein, aritmie cardiacă, gușă, depresia SNC, hipotensiune, cianoza neonatale Tulburări ale sistemului respirator, tahicardie, retenție urinară, sindromul de detresă de nou - născut dezvoltare mai lentă a fătului și nou - născutului, tulburări de comportament reacții
Derivați de cumarină	Warfarina (cumaric) embriopatiei ca hipoplazie nazal, atrezie coanal, condrodisplazie, orbire, surditate, hidrocefalie, macrocefalie, retard mintal
Indometacin	Închiderea prematură a ductus arteriosus, hipertensiunea pulmonară, cu utilizare prelungită - întârzierea creșterii, adaptarea cardiopulmonară afectată (mai periculoasă în trimestrul III al sarcinii)
Medicamente anticonvulsivante Fenitoină (difenină) Acid valproic Fenobarbital	Sindromul hidantoina fetale (extins plat și alezajul situat scăzut, nas scurt, ptoză, hipertelorism, hipoplazie a maxilarului superior, o gura mare, buze proeminente, buza cleft și așa mai departe.) Spina bifida, palatoschizis, de multe ori anomalii mai minore - hemangiom, hernie inghinală, discrepanță recti, telangiectazii, hipertelorism, deformarea urechilor, dezvoltarea lentă. CNS depresie, pierdere, anemie, tremor, sindromul de retragere de auz, hipertensiune
Inhibitorii ACE	Tulburări maligne, hipotrofie, membrelor, deformarea părții faciale a craniului, hipoplazia pulmonară, moartea uneori prenatală (mai periculoasă în a doua jumătate a sarcinii)
Multiplu	Hiperemia mucoasei nazale, hipotermie, bradicardie, depresie SNC, letargie
Chloroquine	Tulburări nervoase, auz, echilibru, viziune
Agenți antineoplazici	Deformări multiple, sarcină înghețată, întârzierea creșterii intrauterine a fătului
Medicamente antithyroidiene (tiamazol)	Goiter, ulcerații ale părții mediane a scalpului
Inhibitori ai hormonilor hipofizari Danazol Gesterinon	La recepție după 8 zile, din momentul conceperii poate provoca virilizarea unui făt al unei femei. Poate provoca masculinizarea unui făt feminin
Derivații benzodiazepinici (diazepam, hlozepid)	Depresia, somnolență în timpul perioadei neonatale (datorită eliminării foarte lent), rar - malformații asemănătoare sindromului alcoolismului fetal, boli cardiace congenitale și vasele de sânge (nu apare pe site)
Vitamina D într-o doză mare	Calcificarea organelor
Penicilamină	Defecțiuni posibile în dezvoltarea țesutului conjunctiv - întârzierea dezvoltării, patologia pielii, vene varicoase, fragilitatea vaselor venoase, hernia

În concluzie, aș dori să se constate că, în ciuda celor 40 de ani de la prima descriere a cazurilor de teratogeneza de droguri, studiul acestei probleme este încă în mare parte rămâne în etapa de acumulare primară și înțelegerea a materialului, care se datorează mai multe motive. Doar o listă relativ mică de medicamente sunt folosite în mod sistematic, și nu pot fi întotdeauna anulate la pacient din cauza sarcinii (protivoepileticheskie, TBC, tranchilizante pentru boli mintale, antidiabetice orale în diabetul zaharat, anticoagulante după proteze valvulare cardiace, etc.). Acesta este un efect secundar asupra fătului de droguri studiate mai pe deplin. Anual, în practica medicală a implementat o serie de noi medicamente, de multe ori cu fundamental noua structură chimică, și cu toate că, în conformitate cu normele internaționale investigate posibilele efecte teratogene, există diferențe dintre specii, care nu permit în etapa studiilor preclinice sau studii clinice pentru a evalua pe deplin siguranța medicamentului în planul de a avea un efect teratogen. Aceste date pot fi obținute numai cu scump multicentric farmaco-analiza a studiilor epidemiologice, cu utilizarea de o gama larga de pacienti medicamente. Dificultăți considerabile sunt reprezentate estima efectele pe termen lung utilizarea de medicamente în timpul sarcinii, mai ales atunci când vine vorba de posibilul impact al acestora asupra stării mentale sau reacțiile comportamentale ale persoanei, deoarece caracteristicile lor nu poate fi decât o consecință a consumului de droguri, dar, de asemenea, factori determinați genetic determinate, condițiile sociale și educația persoanei, precum și alte acțiuni negative (inclusiv substanțe chimice) factori, înregistrarea anumitor anomalii fetale Are copilul după utilizarea de droguri gravidă, este dificil să se diferențieze dacă acest lucru este rezultatul unui medicament sau o consecință a efectelor asupra fătului patogen care a cauzat nevoia de droguri.

Luarea în considerare de către medicii de diferite specialități în activitățile lor zilnice deja acumulate până în prezent, va permite optimizarea farmacoterapiei bolilor atât înainte, cât și în timpul sarcinii și pentru a evita riscul efectelor secundare ale medicamentelor asupra fătului.