Cauzele bacteriene ale avortului spontan

Pe lângă infecția virală, infecția bacteriană și asocierile bacterio-virale joacă un rol semnificativ în întreruperea sarcinii.

În ultimii ani, au fost publicate studii care demonstrează rolul tulburărilor microflorei normale a tractului genital în întreruperea prematură a sarcinii. În cazul întreruperii sporadice, infecția este principala cauză de pierdere a sarcinii, în special în al doilea și al treilea trimestru de sarcină. Corioamniotita este de obicei rezultatul unei infecții ascendente, care este mai tipică pentru al doilea trimestru de sarcină. Infecția poate afecta direct fătul și, posibil, datorită activării citokinelor proinflamatorii care au un efect citotoxic. Pierderea sarcinii poate fi asociată cu hipertermie, niveluri crescute de prostaglandine și ruptură prematură a vezicii fetale din cauza proteazelor microbiene.

În ceea ce privește avortul spontan obișnuit, rolul infecției ridică multe probleme controversate și mulți cred că infecția în avortul spontan obișnuit nu joacă un rol la fel de important ca în avortul spontan sporadic. Cu toate acestea, în ultimii ani, numeroase studii au arătat rolul important al infecției în avortul spontan obișnuit.

Vaginoza bacteriană se găsește la aproape jumătate dintre femeile cu avort spontan obișnuit de origine infecțioasă.

Infecția cu chlamidie, conform multor cercetători, este întâlnită la 57,1% și, respectiv, 51,6% dintre femeile care au suferit avort spontan. Se propune un screening al femeilor care planifică o sarcină pentru a depista prezența chlamidiei. Potrivit unor autori, acțiunea chlamidiei se realizează prin intermediul citokinelor inflamatorii. Cu toate acestea, majoritatea cercetătorilor consideră că infecția cu chlamidie este mai frecventă la pacientele cu infertilitate decât la cele cu avort spontan.

Conform multor autori, streptococul de grup B este adesea asociat cu retard de creștere fetală și este detectat periodic în culturi cervicale la 15-40% dintre femeile însărcinate. Infecția poate duce la ruptura prematură a membranelor, naștere prematură, corioamnionită și endometrită postpartum bacteriană. Bolile nou-născuților apar la 1-2% dintre mamele infectate. Nou-născuții, în special bebelușii prematuri, dezvoltă boli cauzate de streptococul de grup B - pneumonie, meningită, sepsis, care sunt foarte severe.

Conform majorității cercetătorilor, avortul spontan nu este caracterizat de o monoinfecție, ci de o infecție urogenitală combinată, care apare adesea într-o formă subclinică, ceea ce face dificilă detectarea.

Pentru a clarifica rolul microorganismelor oportuniste în geneza avortului spontan, împreună cu laboratorul de microbiologie, am efectuat o identificare a unei game largi de specii de microorganisme (reprezentanți ai speciilor oportuniste de saprofite, agenți patogeni) din microcenoza vaginală, colul uterin și endometru în afara sarcinii la trei grupe de femei: cu avort spontan obișnuit de geneză clar infecțioasă (corioamnionită, endometrită, făt infectat), cu sarcină nedezvoltată fără semne evidente de infecție și la femei sănătoase și fertile.

Studiile microbiologice efectuate asupra prelevărilor de bandă endometrială la femeile din trei grupuri au arătat că persistența asimptomatică a microorganismelor în endometru a fost detectată la 67,7% dintre femeile cu geneză infecțioasă a avortului spontan, la 20% dintre femeile cu antecedente de sarcină nedezvoltată și nu a fost detectată în grupul de control. Peste 20 de tipuri de microorganisme oportuniste au fost detectate în endometru. Au fost izolate în total 129 de tulpini, inclusiv anaerobe obligate, care au reprezentat 61,4% (bacterioide, eubacterii, peptostreptococi etc.), microaerofile - 31,8% (au predominat micoplasmele genitale și difteroizii) și anaerobe facultative - 6,8% (grupa D, streptococi B, stafilococ epidermic). Doar 7 femei au avut monoculturi, în timp ce restul au avut asociații de 2-6 tipuri de microorganisme. Evaluarea cantitativă a creșterii microorganismelor a arătat că însămânțarea masivă (10³ ^- 10⁵ ^UFC /ml) a endometrului a avut loc doar la 6 din 50 de femei cu rezultate pozitive ale culturilor endometriale. Toate aceste femei au prezentat asociații aerobe-anaerobe și micoplasme cu predominanță de bacterii coliforme sau streptococi de grup D. Aceste paciente au avut cea mai încărcată anamneză în ceea ce privește numărul de avorturi spontane. La restul femeilor, cantitatea de microfloră din endometru s-a situat în intervalul 10² ^- 5x10⁵ ^UFC /ml de omogenat endometrial.

A fost determinată o legătură clară între prezența microorganismelor în endometru și modificările morfologice ale structurii endometrului. Verificarea histologică a diagnosticului de „endometrită cronică” a fost efectuată prin detectarea în stroma endometrială obținută în faza I a ciclului menstrual a unor infiltrate constând în principal din limfocite, plasmocite, precum și histocite și neutrofile, ceea ce este în concordanță cu datele din literatura de specialitate. Semnele histologice ale unui proces inflamator cronic au fost găsite la 73,1% dintre femeile examinate din grupul principal și la 30,8% dintre femeile din grupul comparativ și nu au fost detectate la femeile din grupul de control.

Comparând rezultatele examinării histologice și microbiologice paralele a endometrului obținute în prima fază a ciclului menstrual, s-a constatat că, în cazurile de izolare a microorganismelor din endometru, semne histologice de inflamație au fost detectate în 86,7% din cazuri. În același timp, la un diagnostic histologic de endometrită cronică, culturi endometriale sterile au fost găsite la 31,6% dintre femei. Aceste rezultate indică, pe de o parte, rolul principal al microorganismelor oportuniste în persistența procesului inflamator în endometru, iar pe de altă parte, detectarea incompletă a agenților cauzali ai endometritei cronice, în principal, aparent, din cauza etiologiei virale și chlamidiene, deoarece aproximativ 1/3 din diagnosticele histologice verificate de endometrită cronică nu au fost confirmate prin izolarea agentului patogen.

În plus, s-a constatat că, odată cu persistența microorganismelor în endometru, 70% dintre femei au prezentat manifestări de disbioză în microcenoza vaginală. În același timp, în grupul de femei cu culturi endometriale sterile, compoziția microcenozei vaginale a îndeplinit criteriile normei la marea majoritate a pacientelor (73,3%).

Manifestările disbiotice în microcenoza vaginală constau într-o scădere bruscă a cantității de lactofloră, predominanța microorganismelor precum gardnerella, bacteroides, fusobacteria, vibrioni, adică, la acest grup de femei, componenta anaerobă obligatorie a predominat în microflora vaginală, în timp ce la grupul de femei cu culturi endometriale sterile, componenta principală în microcenoza vaginală au fost lactobacilii.

În ceea ce privește microflora canalului cervical, culturile sterile ale secrețiilor au fost relativ rare în ambele grupuri (la 8% și 37,8% dintre femeile din grupurile principal și comparativ, dar semnificativ mai puțin frecvent din punct de vedere statistic în grupul principal de femei). În cazurile în care creșterea microorganismelor este detectată în mucusul cervical la femeile din grupul principal, asocierile mai multor specii bacteriene sunt semnificativ mai frecvente. Agenți patogeni principali ai proceselor inflamatorii purulente, cum ar fi Escherichia, Enterococci, micoplasme genitale și anaerobi obligați (bacterioizi, peptostreptococi), se găsesc de 4 ori mai des în canalul cervical al femeilor cu persistența microorganismelor în endometru. Gardnerella, Mobiluncus, Clostridia au fost găsite în canalul cervical doar la pacientele cu persistența microorganismelor în endometru.

Dezvoltarea proceselor disbiotice în microcenoza tractului genital inferior este principala verigă patogenetică în mecanismul infecției ascendente a endometrului, în special la pacientele cu insuficiență istmico-cervicală. Având în vedere că structura microcenozei vaginale este o condiție hormonodependentă, o scădere a nivelului de rezistență la colonizarea vaginală poate fi asociată cu insuficiența hormonală, care a apărut la majoritatea pacientelor noastre.

Studii recente au arătat că imunitatea locală se modifică pe fondul endometritei cronice. Dacă în endometrul femeilor sănătoase, în afara sarcinii, celulele B, T, NK și macrofagele sunt prezente în cantități nesemnificative, atunci în endometrita cronică există o activare bruscă a reacțiilor inflamatorii celulare și umorale la nivel local. Aceasta se exprimă printr-o creștere a infiltrării leucocitare a endometrului, a numărului de limfocite T, celule NK și macrofage, precum și o creștere bruscă a titrurilor de IgM, IgA și IgG. Activarea reacțiilor imune locale poate duce la perturbarea placentației, invazia și dezvoltarea corionului și, în cele din urmă, la întreruperea sarcinii, dacă aceasta apare pe fondul endometritei cronice.

Persistând o perioadă lungă de timp, infecția virală-bacteriană poate duce la o modificare a structurii antigenice a celulelor infectate, datorită antigenelor infectate efectiv incluse în structura membranelor de suprafață, și la formarea de noi antigene celulare determinate de genomul celular. În acest caz, se dezvoltă un răspuns imun la autoantigenele heterogenizate, ducând la apariția autoanticorpilor, care, pe de o parte, are un efect distructiv asupra celulelor organismului în sine, dar, pe de altă parte, este o reacție protectoare care vizează menținerea homeostaziei. Reacțiile autoimune, colonizarea virală-bacteriană a endometrului sunt printre cei mai frecvenți factori etiologici care determină dezvoltarea formei cronice a sindromului CID.

În cazul sarcinii, reacțiile autoimune și activarea infecției pot duce la dezvoltarea coagulării intravasculare diseminate, apariția microtrombozei locale în zona placentației cu formarea de infarcte urmate de dezlipirea placentei.

Astfel, infecția cronică mixtă virală-bacteriană la pacientele cu avort spontan obișnuit, care persistă mult timp în organism și rămâne asimptomatică, duce la activarea hemostazei și a sistemului imunitar la nivel local, care sunt direct implicate în procesele de moarte și respingere a ovulului.

În condițiile endometritei cronice din timpul procesului gestațional, sistemul imunitar, determinat evolutiv să recunoască și să elimine antigenele străine, poate provoca un răspuns inadecvat al organismului mamei la dezvoltarea sarcinii.

Studii recente au arătat că la peste 60% dintre femeile cu avort spontan obișnuit, celulele sanguine (limfokine și monocite), după incubarea cu celule trofoblastice in vitro, produc factori solubili care au un efect toxic asupra proceselor de dezvoltare a embrionului și trofoblastului. La femeile cu funcție reproductivă intactă și la care avorturile spontane au fost cauzate de motive genetice sau anatomice, acest fenomen nu este detectat. Cercetările biochimice au relevat că proprietățile embriotoxice aparțin citokinelor produse de celulele CD4+ de tip 1 și, în special, interferonului.

Sistemul interferonic s-a format în filogeneză simultan cu sistemul imunitar, dar diferă de acesta din urmă. Dacă sistemul imunitar are ca scop menținerea constanței mediului proteic al organismului, funcția sa este de a recunoaște și distruge substraturile străine care au pătruns în organism, inclusiv virusurile și bacteriile, atunci interferonul protejează organismul de răspândirea informațiilor genetice străine și propriul material genetic de efectele distructive. Spre deosebire de sistemul imunitar, sistemul interferonic nu are organe și celule specializate. Acesta există în fiecare celulă, deoarece fiecare celulă poate fi infectată și trebuie să aibă un sistem de recunoaștere și eliminare a informațiilor genetice străine, inclusiv acizii nucleici virali.

În funcție de sursa de producție, interferonii se împart în

• Tipul I - neimun (acesta include a-IFN și beta-IFN). Acest tip de interferon este produs de toate celulele nucleare, inclusiv cele neimunocompetente;
• Tipul II - imun - y-IFN - producerea sa este o funcție a celulelor imunocompetente și se realizează în procesul de răspuns imun.

Fiecare tip de interferon are propria genă. Genele interferonului sunt localizate pe cromozomii 21 și 5. În mod normal, acestea se află într-o stare reprimată, iar inducerea este necesară pentru activarea lor. IFN-ul secretat ca urmare a inducției este eliberat de celule în sânge sau în fluidul intercelular înconjurător. Inițial, se credea că principalul rol biologic al interferonului este capacitatea sa de a crea o stare de imunitate la infecția virală. Până în prezent, s-a stabilit că efectul interferonilor este mult mai larg. Aceștia activează imunitatea celulară prin creșterea citotoxicității killer-ilor naturali, fagocitoza, prezentarea antigenului și exprimarea antigenelor de histocompatibilitate, activarea monocitelor și macrofagelor etc. Efectul antiviral al interferonului este asociat cu inducerea sintezei a două enzime în interiorul celulei - protein kinaza și 2-5' oligoadenilat sintetaza. Aceste două enzime sunt responsabile pentru inducerea și menținerea unei stări de imunitate la infecția virală.

Deși sistemul interferonic nu împiedică pătrunderea unei particule virale în organism, acesta limitează drastic răspândirea acesteia. În același timp, efectele antiproliferative și imunomodulatoare ale interferonului pot contribui semnificativ la implementarea efectului antiviral al interferonului. Sistemul interferonic poate bloca proliferarea celulelor infectate cu virus și poate configura simultan aproape toate verigile sistemului imunitar pentru a elimina agentul patogen. Acesta este modul în care interacționează sistemul imunitar cu sistemul interferonic. În acest caz, interferonul este prima linie de apărare împotriva virusului, iar sistemul imunitar intră în joc puțin mai târziu. În funcție de doza de interferon, acesta afectează producerea de anticorpi de către celulele B. Procesul de formare a anticorpilor este reglat de limfocitele T helper. limfocitele T helper, în funcție de antigenele complexului principal de histocompatibilitate exprimate pe ele, sunt împărțite în două subtipuri: Th1 și Th2. Citokinele, care includ y-IFN, suprimă formarea anticorpilor. Toate tipurile de interferoni stimulează practic toate funcțiile macrofagelor și promovează activitatea funcțională a celulelor NK, care efectuează liza nespecifică și dependentă de antigen a celulelor infectate cu virus.

În timpul sarcinii fiziologice, are loc o restructurare complexă a sistemului interferonic, în funcție de vârsta gestațională. În primul trimestru, o serie de autori notează activarea genezei interferonului cu scăderea ulterioară a acesteia în trimestrele al doilea și al treilea. În timpul sarcinii, interferonul este produs nu numai de celulele sanguine ale mamei, ci și de celulele și țesuturile de origine fetală. Conform proprietăților sale fizice și biologice, interferonul trofoblastic aparține IFN-α și este determinat în sângele mamei și al fătului. În primul trimestru, trofoblastul produce de 5-6 ori mai mult interferon decât în al treilea trimestru. Sub influența virusurilor, trofoblastul secretă un amestec de interferoni.

Una dintre funcțiile interferonului în timpul sarcinii este de a preveni răspândirea transplacentară a infecției virale. În timpul unei infecții virale, nivelul de interferon crește atât în sângele mamei, cât și al fătului.

Un alt mecanism patogenetic al activității antivirale a interferonului trofoblastic este asociat cu capacitatea sa de a induce exprimarea antigenelor de clasa I ale complexului major de histocompatibilitate pe trofoblast. Aceasta duce la o activitate crescută a celulelor implicate în interacțiunea cu virusurile: celule T citotoxice, macrofage, celule NK și, astfel, la activarea modificărilor inflamatorii locale, prin intermediul cărora este prevenită răspândirea infecției virale de la mamă la făt. Cu toate acestea, activarea excesivă a citokinelor inflamatorii, inclusiv a interferonilor, de către o doză mare de infecție poate duce la dezvoltarea unor reacții imune care vizează eliminarea agentului patogen, cu perturbarea simultană a dezvoltării și funcției normale a trofoblastului și placentei.

Recent, interferonul-γ a fost considerat un factor citotoxic la femeile cu avort spontan obișnuit. Se știe că statusul normal al interferonului este caracterizat printr-un conținut scăzut în ser (>4 U/ml) și o capacitate pronunțată a leucocitelor și limfocitelor de a produce aceste proteine ca răspuns la inductori. În condiții normale, toate tipurile de interferon sunt sintetizate într-o anumită relație proporțională. Disproporția în producerea diferitelor tipuri de interferon poate duce la dezvoltarea unui proces patologic. Infecțiile virale acute duc la o creștere bruscă a nivelului de interferon seric, în timp ce mecanismele antivirale intracelulare dependente de interferon sunt activate simultan. În episodul primar de herpes genital, rata de activare a sistemului interferonic în apărarea antivirală nu este suficient de mare pentru a încetini răspândirea virusului. Acesta, se pare, poate fi unul dintre motivele cronicizării acestei boli.

În infecțiile virale recurente se observă suprimarea proceselor de interferonogeneză, care se exprimă în indicatorii de fond ai interferonului seric în combinație cu o capacitate puternic suprimată a limfocitelor și leucocitelor de a produce interferon α, β și γ. Această stare a sistemului interferonic se numește deficit de interferon.

În infecția virală cronică mixtă, statusul IFN este caracterizat printr-o absență practic completă a capacității leucocitelor de a produce y-IFN.

În tulburările autoimune, starea sistemului imunitar și a interferonului este cel mai adesea caracterizată prin prezența unor corelații inverse: cu un nivel normal sau chiar crescut de funcționare a sistemului imunitar, se observă inhibarea genezei interferonului.

Astfel, atât patologiile autoimune, cât și bolile virale cronice se caracterizează prin suprimarea profundă a genezei interferonului – stare de deficit de interferon. Diferența dintre ele constă doar în dinamica opusă a interferonului seric: în afecțiunile autoimune, acesta din urmă este crescut, în infecțiile virale mixte cronice rămâne în limitele valorilor de bază.

Gradul de supresie a producției de interferon indică severitatea procesului cronic și necesitatea unei terapii adecvate, ținând cont de modificările identificate ale parametrilor stării IFN.

Așa cum am menționat mai sus, celulele T-helpere sunt împărțite în două tipuri, în funcție de antigenele exprimate ale complexului major de histocompatibilitate, precum și de tipul de citokine secretate: Th1 și Th2. Celulele TM secretă IL-2, TNF-beta, IFN-y, care stimulează procesele imunității celulare. Celulele Th2 secretă IL-4, IL-5, IL-10, care inhibă reacțiile imunității celulare și promovează inducerea sintezei de anticorpi. În timpul unei sarcini cu dezvoltare normală, încă din primele etape, citokinele Th2 - cele reglatoare - predomină în sânge. Acestea sunt secretate de complexul fetoplacentar pe parcursul tuturor celor trei trimestre și sunt determinate simultan atât în țesutul decidual, cât și în celulele placentare. Citokinele Th1 (IFN-y și IL-2) sunt sintetizate în cantități nesemnificative în comparație cu cantitatea de citokine din primul trimestru și sunt abia determinate în al doilea și al treilea trimestru. Citokinele Th1 și Th2 se află în relații antagonice. Aceasta explică prezența unor niveluri ridicate de Th2 în timpul sarcinii normale. Se crede că citokinele Th2 blochează răspunsurile imune celulare, promovează dezvoltarea și invazia trofoblastelor și stimulează steoidogeneza (progesteron, hCG). Prezența simultană a unor cantități mici de γ-IFN este necesară pentru a limita invazia trofoblastelor.

În caz de amenințare clinică de avort spontan, profilul citokinelor se modifică spre predominanța γ-IFN și il-2, cu un conținut minim de H-4 și il-10. Majoritatea receptorilor T din endometrul femeilor cu avort spontan obișnuit aparțin tipului Th1. Această variantă a răspunsului citokinic este însoțită de producerea de il-2, γ-IFN, iar acest răspuns nu depinde de vârstă sau de numărul de sarcini anterioare.

Citokinele proinflamatorii activează proprietățile citotoxice ale celulelor NK și activitatea fagocitară a macrofagelor, care se găsesc în cantități crescute în endometrul și țesutul decidual al pacientelor cu endometrită cronică și pot avea un efect direct dăunător asupra trofoblastului. Se știe că citokinele Th1 inhibă sinteza gonadotropinei corionice umane. În concluzie, procesele care induc citokinele proinflamatorii inhibă și, în cele din urmă, pot opri dezvoltarea sarcinii în stadiile sale incipiente, participând astfel la patogeneza avortului spontan obișnuit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]