Radicali liberi și antioxidanți

Descoperirea radicalilor liberi și antioxidanți a fost pentru stiinta medicala la fel de semnificativ ca și în străinătate la momentul descoperirii de microorganisme și antibiotice, deoarece medicii primesc nu numai o explicație a multor procese patologice, inclusiv de imbatranire, dar, de asemenea, metode eficiente de a face cu ei.

Ultimul deceniu a fost marcat de succese în studiul radicalilor liberi în obiecte biologice. Aceste procese s-au dovedit a fi o legătură metabolică necesară în activitatea vitală normală a corpului. Ei participă la reacțiile de fosforilare oxidativă, în biosinteza prostaglandinelor și acizilor nucleici, în reglarea activității lipotice, în procesele de diviziune celulară. În organism, radicalii liberi se formează cel mai adesea în timpul oxidării acizilor grași nesaturați și acest proces este strâns legat de oxidarea lipidică a radicalilor liberi peroxidanți (LPO).

Ce sunt radicalii liberi?

Free radical - o moleculă sau atom având electroni nepereche într-o orbită exterioară, care reprezintă agresivitatea și capacitatea sa nu numai de a reacționa cu moleculele membranei celulare, dar, de asemenea, pentru a le face în radicali liberi (reacție avalanșă autoîntreținută).

Carbonul care conține radicalul reacționează cu oxigenul molecular, formând un radical liber de peroxid de COO.

Radicalul de peroxid extrage hidrogen din catena laterala a acizilor grasi nesaturati, formand un hidroperoxid de lipide si un alt carbon care contine un radical.

Hidroperoxidurile hidrice cresc concentrația de aldehide citotoxice, iar carbonul care conține radicalul susține formarea radicalilor peroxidici etc. (de-a lungul lanțului).

Sunt cunoscute diferite mecanisme de formare a radicalilor liberi. Unul dintre ele este efectul radiațiilor ionizante. În unele situații, în procesul de reducere a oxigenului molecular, se adaugă un electron în locul a doi și se formează un anion superoxid (O) foarte reactiv. Formarea superoxidului este unul dintre mecanismele de protecție împotriva infecțiilor bacteriene: fără radicalii liberi de oxigen, neutrofilele și macrofagele nu pot ucide bacteriile.

Prezența antioxidanților în celulă și în spațiul extracelular indică faptul că formarea de radicali liberi nu este un fenomen incidental cauzate de expunerea la radiații sau toxine ionizante și constantă care însoțește reacția de oxidare în condiții uzuale. Principalii antioxidanți sunt enzimele grupului superoxid dismutază (SODs), a cărui funcție este de a cataliza anionul peroxidic în peroxid de hidrogen și oxigen molecular. Deoarece dismutazele superoxid sunt omniprezente, este legitim să se presupună că anionul superoxid este unul dintre principalele produse secundare ale tuturor proceselor de oxidare. Catalizele și peroxidazele transformă peroxidul de hidrogen format în timpul procesului de dismutare în apă.

Principala caracteristică a radicalilor liberi este activitatea lor chimică neobișnuită. Ca și cum ar simți defecțiunea lor, ei încearcă să-și recapete electronul pierdut, îndepărtându-l agresiv de alte molecule. La randul sau, moleculele "jignite" devin radicali si deja incep sa se fure, eliminand electronii de la vecinii lor. Orice schimbări în moleculă - fie pierderea sau adăugarea unui electron, apariția unor atomi noi sau a unor grupuri de atomi - îi afectează proprietățile. Prin urmare, reacțiile cu radicali liberi care au loc într-o substanță schimbă proprietățile fizico-chimice ale acestei substanțe.

Cel mai cunoscut exemplu al unui proces cu radicali liberi este distrugerea uleiului (randiditate). Uleiul rancid are un gust și un miros specific, care se explică prin apariția în el a noilor substanțe formate în timpul reacțiilor cu radicali liberi. Cel mai important, participanții la reacțiile cu radicali liberi pot deveni proteine, grăsimi și ADN ale țesuturilor vii. Aceasta duce la dezvoltarea unei varietăți de procese patologice care afectează țesuturile, îmbătrânirea și dezvoltarea tumorilor maligne.

Cel mai agresiv dintre toți radicalii liberi sunt radicalii liberi de oxigen. Ei pot provoca o avalanșă de reacții cu radicali liberi în țesutul viu, consecințele cărora pot fi catastrofale. Radicalii liberi de oxigen și formele sale active (de exemplu, peroxizii de lipide) se pot forma în piele și în orice alt țesut sub influența radiației UV, a unor substanțe toxice conținute de apă și aer. Dar cel mai important, care sunt formate din speciile reactive de oxigen, atunci când orice inflamație, orice procese infecțioase care apar la nivelul pielii, sau orice alt organ, deoarece acestea sunt principala arma a sistemului imunitar, care distruge agenții patogeni.

Pentru a se ascunde de radicalii liberi este imposibil (de asemenea, fiind imposibil de dispărut de la bacterii, dar de la ei este posibil să fie protejați). Există substanțe care diferă prin faptul că radicalii lor liberi sunt mai puțin agresivi decât radicalii altor substanțe. Odată ce a dat electronul agresorului, antioxidantul nu încearcă să compenseze pierderile datorate altor molecule sau, mai degrabă, face acest lucru numai în cazuri rare. Prin urmare, atunci când un radical liber reacționează cu un antioxidant, acesta se transformă într-o moleculă cu drepturi depline, iar antioxidantul devine un radical slab și inactiv. Astfel de radicali sunt deja inofensivi și nu creează haos chimic.

Ce sunt antioxidanții?

"Antioxidanții" reprezintă un concept colectiv și, ca și concepte precum "antiloblastice" și "imunomodulatoare", nu implică apartenența la niciun grup chimic special de substanțe. Specificitatea lor este cea mai apropiată relație cu oxidarea lipidică a radicalilor liberi în general, în general patologia radicalilor liberi. Această proprietate combină diferite antioxidanți, fiecare dintre ele având propriile particularități de acțiune.

Procesele de oxidare a radicalilor liberi a lipidelor sunt un caracter biologic general și sunt la activarea lor bruscă, în funcție de mai mulți autori, mecanismul universal al deteriorării celulare la nivelul membranei. In peroxidarea lipidelor proceselor de fază membranelor biologice determina creșterea viscozității și comandarea bistratului membranei, proprietățile de membrană de schimbare de fază și de a reduce rezistența electrică, și va facilita schimbul de fosfolipide între două monostraturi (numite fosfolipid flip-flop). Sub influența proceselor de peroxid, există, de asemenea, o inhibare a mobilității proteinelor membranare. La nivel celular al peroxidării lipidice însoțită de umflarea mitocondriile, decuplării fosforilării oxidative (și în proces avansat - solubilizarea structuri de membrane), care se află la nivelul întregului organism se manifestă în dezvoltarea așa-numita patologie radical liber.

Radicalii liberi și deteriorarea celulelor

Astăzi a devenit evident că formarea radicalilor liberi este unul dintre mecanismele patogenetice universale pentru diferite tipuri de leziuni celulare, incluzând următoarele:

• reperfuzia celulelor după o perioadă de ischemie;
• unele forme induse medicamentos de anemie hemolitică;
• otrăvire cu unele erbicide;
• gestionarea tetraclorurii de carbon;
• radiații ionizante;
• unele mecanisme de îmbătrânire a celulelor (de exemplu, acumularea de produse lipidice în celulă - de ceroizi și lipofuscin);
• Oxigen toxic;
• aterogeneza datorată oxidării lipoproteinelor cu densitate scăzută în celulele peretelui arterial.

Radicalii liberi participă la procese:

• îmbătrânire;
• carcinogeneza;
• afectarea chimică și a drogurilor a celulelor;
• inflamație;
• daune radioactive;
• aterogeneză;
• oxigen și ozon.

Efectele radicalilor liberi

Oxidarea acizilor grași nesaturați în compoziția membranelor celulare este unul dintre principalele efecte ale radicalilor liberi. Radicalii liberi le distrug proteinele (în special proteinele care conțin tiol) și ADN-ul. Rezultatul morfologic al oxidării lipidice a peretelui celular este formarea canalelor de permeabilitate polară, care mărește permeabilitatea pasivă a membranei pentru ionii de Ca2 +, excesul acestora fiind depus în mitocondrii. Reacțiile de oxidare sunt de obicei suprimate de antioxidanții hidrofobi, cum ar fi vitamina E și peroxidaza de glutation. Antioxidanții antioxidanți din vitaminele E care rup lanțurile de oxidare se găsesc în legume și fructe proaspete.

Radicalii liberi reacționează de asemenea cu moleculele în mediile ionice și apoase ale compartimentelor celulare. În mediul ionic, potențialul antioxidant este reținut de molecule de substanțe cum ar fi glutationul redus, acidul ascorbic și cisteina. Proprietățile protectoare ale antioxidanților devin evidente atunci când, atunci când se epuizează stocurile lor într-o celulă izolată, se observă modificări morfologice și funcționale caracteristice datorită oxidării lipidelor membranei celulare.

Tipurile de daune provocate de radicalii liberi sunt determinate nu numai de agresivitate produsă de radicali, dar, de asemenea, caracteristici structurale și biochimice ale persoanei expuse. De exemplu, în spațiul extracelular radicalii liberi distrug substanta la sol glicozaminoglican de țesut conjunctiv, care poate fi unul dintre mecanismele de distrugere a articulațiilor (de exemplu, artrita reumatoidă). Modificarea permeabilității radicalilor liberi (și deci funcția de barieră a) membranelor citoplasmatice în legătură cu formarea de canale de permeabilitate a crescut, ceea ce duce la perturbarea celulelor apă și homeostaza de ioni. Se crede că furnizarea necesară de vitamine și oligoelemente la pacienți cu poliartrită reumatoidă, în special, corectarea deficiențelor de vitamine și deficiențe de micronutrienți oligogalom E. Acest lucru se datorează faptului că a dovedit apreciabil de inhibare a activării peroxidării și activității antioxidante, de aceea este terapia de incluziune importantă complex cu bioantioxidants ridicat activitatea antiradical, la care antioxidanți sunt vitamine (E, C și a) și oligoelemente seleniu (se). Este, de asemenea, arătat că utilizarea unei doze sintetice de vitamina E, care este absorbită mai rău decât naturale. De exemplu, dozele de vitamina E și 400 până la 800 UI / zi duce la o scădere a bolilor cardiovasculare (53%). Cu toate acestea, răspunsul eficienței antioxidanții vor fi obținute în studii controlate mari (de la 8000 la 40 000 de pacienți), care au fost efectuate în 1997

Ca forțe protectoare care mențin rata LPO la un anumit nivel, sunt izolate sistemele enzimatice pentru inhibarea peroxidării oxidării și a antioxidanților naturali. Există 3 nivele de reglare a vitezei de oxidare a radicalilor liberi. Prima etapă este anoxică, menținând o presiune parțială redusă a oxigenului în celulă. Aceasta include în principal enzimele respiratorii care concurează pentru oxigen. În ciuda variabilității largi a absorbției de O3 în organism și a eliberării de CO2, pO2 și pCO2 din sângele arterial, norma este destul de constantă. A doua etapă a apărării este anti-radicală. Se compune din diferite substanțe din organism (vitamina E, acid ascorbic, anumite hormoni steroizi etc.), care întrerup procesele de LPO, interacționând cu radicalii liberi. A treia etapă este antiperoxidul, care distruge peroxizii deja formați cu ajutorul enzimelor adecvate sau non-enzimatic. Cu toate acestea, nu există încă o clasificare unică și o viziune unificată asupra mecanismelor de reglare a vitezei reacțiilor cu radicali liberi și a acțiunii forțelor de protecție care asigură eliminarea produselor finale ale LPO.

Se crede că, în funcție de intensitatea și durata modificărilor în reglarea reacțiilor de peroxidare lipidică sunt: în primul rând, purtarea reversibilă cu revenire ulterioară la normal, în al doilea rând, provoca o tranziție la un alt nivel de autoreglare și în al treilea rând, unele dintre efectele acest mecanism de autoreglementare este dezbinat și, în consecință, duce la imposibilitatea exercitării funcțiilor de reglementare. Acesta este motivul pentru înțelegerea rolului de reglementare al reacțiilor de peroxidare a lipidelor în cadrul acțiunii privind un organism de factori extreme, cum ar fi rece, o etapă necesară a cercetării care vizează dezvoltarea unor metode de control al proceselor bazate pe știință de adaptare și terapie combinată, prevenirea și reabilitarea bolilor comune.

Unul dintre cele mai frecvent utilizate și eficiente este un complex de antioxidanți, care include tocoferol, ascorbat și metionină. Analizând mecanismul de acțiune al fiecăruia dintre antioxidanții utilizați, se observă următoarele. Microzomii - unul dintre locurile principale de acumulare în celulele ficatului a tocoferolului introdus exogen. Ca posibil donator de protoni, poate acționa acidul ascorbic, care este oxidat în acid dehidroascorbic. În plus, este arătată capacitatea acidului ascorbic de a interacționa direct cu oxigenul singlet, un radical hidroxil și un anion radical al superoxidului și, de asemenea, să distrugă peroxidul de hidrogen. Există, de asemenea, dovezi că tocoferolul din microzomi poate fi regenerat prin tioli și, în special, prin reducerea glutationului.

Astfel, organismul are un număr de sisteme antioxidante interdependente, al căror rol principal este menținerea reacțiilor oxidative enzimatice și non-enzimatice la un nivel staționar. La fiecare etapă de dezvoltare a reacțiilor peroxidului există un sistem specializat care implementează aceste funcții. Unele dintre aceste sisteme sunt strict specifice, altele, cum ar fi glutationul peroxidază, tocoferolul, au o gamă mai mare de acțiune și o mai mică specificitate a substratului. Aditivitatea interacțiune enzimatică și sistemele antioxidante neenzimatice asigură împreună rezistența la factorii extreme, care au proprietăți pro-oxidant, adică. E. Capacitatea de a crea condiții în organism, predispun la dezvoltarea speciilor de oxigen activate și peroxidarii lipidelor din reacțiile activa. Nu există nicio îndoială că activarea reacțiilor LPO este observată sub influența unui număr de factori de mediu asupra corpului și a proceselor patologice de altă natură. Potrivit lui V. Yu Kulikov și colab. (1988), în funcție de mecanismele de activare a reacțiilor LPO, toți factorii care acționează asupra corpului pot fi împărțiți în următoarele grupuri cu o anumită probabilitate.

Factori de natură fizico-chimică care promovează creșterea țesuturilor precursorilor și activatori direcți ai reacțiilor LPO:

• oxigen sub presiune;
• ozon;
• oxidul nitric;
• radiații ionizante etc.

Factori de natură biologică:

• procesele de fagocitoză;
• distrugerea celulelor și a membranelor celulare;
• generatoare de specii de oxigen activat.

Factorii care determină activitatea sistemelor antioxidante ale organismului sunt de natură enzimatică și non-enzimatică:

• activitatea proceselor asociate cu inducerea sistemelor antioxidante de natură enzimatică;
• factori genetici asociate cu depresia unei enzime particulare care reglează reacțiile LPO (deficit de peroxidază de glutation, catalază etc.);
• factorii alimentari (lipsa alimentelor în tocoferol, seleniu, alte oligoelemente etc.);
• structura membranelor celulare;
• natura relației dintre antioxidanții de natură enzimatică și non-enzimatică.

Factorii de risc care potențează activarea reacțiilor LPO:

• activarea regimului de oxigen al corpului;
• starea de stres (frig, febră mare, hipoxie, efecte emoționale și dureroase);
• giperlipidemiya.

Astfel, activarea reacțiilor LPO în organism este strâns legată de funcționarea sistemelor de transport și de utilizare a oxigenului. O atenție deosebită ar trebui acordată adaptogenilor, printre care Eleutherococus, utilizat pe scară largă. Prepararea rădăcinii acestei plante are un tonic, adaptogen, anti-stres, anti-aterosclerotice, anti-diabetice si a altor, reduce incidența generală, inclusiv gripa. Când studierea mecanismelor biochimice de actiune ale antioxidanților la oameni, animale și plante extins semnificativ gama de stări patologice pentru care tratamentul antioxidanții utilizat. Antioxidantii au fost folosite cu succes ca un adaptogen de protecție de la un prejudiciu de radiații, tratamentul rănilor și arsurilor, tuberculoza, boli cardiovasculare, tulburări neuropsihice, tumori, diabet, și altele. În mod firesc, interesul sporit în mecanismele care stau la baza acestei universalitate acțiunii de antioxidanți.

In prezent, experimental a constatat că eficiența antioxidanților este determinată de activitatea lor în inhibarea peroxidării lipidelor prin interacțiunea cu radicali peroxil și alte care inițiază LPO, și datorită efectelor antioxidantilor asupra structurii membranei pentru a facilita accesul oxigenului la lipidelor. LPO se poate schimba și cu sistemul mediat de acțiune antioxidantă prin mecanisme neurohormonale. Se arată că antioxidanții afectează eliberarea neurotransmițătorului și eliberarea hormonilor, sensibilitatea receptorilor și legarea lor. La rândul său, variația concentrației de hormoni și neurotransmițători modifică intensitatea peroxidării lipidelor în celulele țintă, ceea ce conduce la modificarea ratei catabolismul lipidelor și, în consecință, o schimbare în compoziția lor. Relația dintre rata de LPO și schimbarea spectrului fosfolipidic al membranelor joacă un rol de reglementare. Un sistem similar de reglare se regăsește în membranele celulare ale animalelor, plantelor și organismelor microbiene. După cum se știe, compoziția și fluiditatea lipidelor membranare afectează activitatea proteinelor membranare, a enzimelor și a receptorilor. Prin acest sistem reglementarea antioxidanti actioneaza pentru a repara membranele, alterarea stării patologice a organismului, normalizează componența, structura și activitatea funcțională. Schimbarea activității macromoleculare enzimei de sinteză și compoziția matricei nucleare ca compoziția lipidelor membranare induse prin acțiunea antioxidanților se poate explica prin impactul lor asupra sintezei ADN, ARN, proteine. În același timp, în literatură au apărut date despre interacțiunea directă a antioxidanților cu macromoleculele.

Acestea, precum și dovezile recent descoperite pentru eficacitatea antioxidanților în concentrațiile picomolare, evidențiați rolul căilor receptorilor în efectele lor asupra metabolismului celular. In VE Kagan (1981) cu privire la mecanismele de modificări structurale și funcționale ale membranelor biologice se arată că dependența reacțiilor de peroxidare a lipidelor din membranele biologice este dependentă nu numai asupra compoziției de acizi grași (gradul de nesaturare), dar și organizarea structurală a fazei lipidice a membranelor (lipid mobilitate moleculară , rezistența interacțiunilor proteine-lipide și lipid-lipide). S-a constatat că, ca urmare a acumulării de lipide produse peroxidării redistribuirea are loc în membrana: cantitatea de lichid descrește în biosloe liptsdov cantitatea proteinelor și lipidelor membranare lipidelor imobilizați redus creșterea numărului de comandat în biosloe (clustere). V.

Atunci când studiază natura, compoziția și mecanismul homeostaza sistemului antioxidant a arătat că manifestarea efectelor dăunătoare ale radicalilor liberi și compuși peroxil împiedică complex sistem antioxidant multicomponent (AOS), care prevede legarea și modificarea radicalilor prevenind formarea sau distrugerea peroxizi. Acesta include: substanțe organice hidrofile și hidrofobe cu proprietăți de reducere; Enzime care susțin homeostazia acestor substanțe; antiperoxid de enzime. Printre antioxidanții sunt lipide naturale (hormoni steroidieni, vitaminele E, A, K, flavonoide si polifenoli, vitamina E, ubichinona) și solubil în apă (tiolii cu greutate moleculară mică, acid ascorbic) substanță. Aceste substanțe sunt fie capcane de radicali liberi, fie distrug compușii de peroxid.

O parte a antioxidanților țesuturilor este hidrofilă, cealaltă are o natură hidrofobă, ceea ce face posibilă protejarea simultană împotriva agenților de oxidare a moleculelor funcțional importante atât în faza apoasă, cât și în faza lipidică.

Cantitatea totală de bioantiokisliteley creează în țesut un „tampon sistem antioxidant“ are o anumită capacitate și raportul dintre prooxidantă și sistemele antioxidante determină așa-numitul „statut antioxidant“ al organismului. Există toate motivele să credem că printre antioxidanții de țesut un loc special este ocupat de tioli. Confirmarea următoarele fapte sunt: reactivitate mare grupări sulfhidril, prin care unii tiolii oxidate la o dependență foarte mare rată de rata modificării oxidative a SH-grupe radical în molecula mediul lor. Această circumstanță permite selectarea dintr-o varietate de grup specific tiol a compușilor cu substanțe ușor oxidabile, antioxidanți care îndeplinesc funcții specifice: reversibilitatea oxidarea grupărilor sulfhidril în disulfura, ceea ce face posibil, în principiu, întreținere energetic favorabil al homeostaziei de antioxidanți tiol în celulă fără activarea biosinteză a acestora; Abilitatea tiolilor de a prezenta efecte anti-radicale și antiperoxid. Tioli hidrofile datorită conținutului lor ridicat în celulele din faza apoasă și capacitatea de a proteja împotriva degradării oxidative a moleculelor biologice importante, enzime, acizi nucleici, hemoglobină și altele. Cu toate acestea, prezența compușilor tiol grupări nepolare permite manifestarea activității lor antioxidante în faza celulară a lipidelor. Astfel, împreună cu substanțele de natură lipidică, compuși tiol cu implicare semnificativă în protecția structurilor celulare din efectele factorilor de oxidare.

Oxidarea în țesuturile organismului este, de asemenea, afectată de acidul ascorbic. Ea, ca tioli, face parte din AOC, participând la legarea radicalilor liberi și distrugerea peroxizilor. Acid ascorbic, o moleculă care conține ambele grupe polare și nepolare prezintă o interacțiune funcțională strânsă cu glutation-SH și lipidelor antioxidanți, consolidând acțiunea peroxidare din urmă și prevenirea. Aparent, antioxidanții tiolului joacă un rol dominant în protejarea componentelor structurale de bază ale membranelor biologice, cum ar fi fosfolipidele sau scufundate în stratul lipidic al proteinelor.

La rândul lor, antioxidanții solubili în apă - compuși ai tiolului și acidul ascorbic - își manifestă acțiunea protectoare în principal în mediul acvatic - citoplasma celulei sau a plasmei sanguine. Trebuie avut în vedere faptul că sistemul sanguin este un mediu intern care joacă un rol decisiv în reacțiile de apărare nespecifice și specifice, afectând rezistența și reactivitatea acestuia.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Radicalii liberi în patologie

Până în prezent, literatura de specialitate discută problema relațiilor cauză-efect în schimbarea intensității lipoperoxidării în dinamica dezvoltării bolilor. Potrivit unor autori, este o încălcare a staționaritatea procesului este principala cauză a acestor boli, în timp ce alții cred că schimbarea în intensitatea peroxidarea lipidelor este o consecință a acestor procese patologice inițiate mecanisme destul de diferite.

Studiile efectuate în ultimii ani au arătat că schimbările în intensitatea oxidării radicalilor liberi însoțesc bolile de geneză diferite, ceea ce confirmă teza despre natura biologică generală a afectării celulelor cu radicali liberi. S-au acumulat suficiente dovezi ale implicării patogenetice a afectării radicalilor liberi asupra moleculelor, celulelor, organelor și organismului în ansamblul său și tratamentul cu succes al preparatelor lor farmacologice care au proprietăți antioxidante.